WO2019180328A1 - Composition contenant un traceur de substance active ingérée et procédé de détection dudit traceur - Google Patents

Composition contenant un traceur de substance active ingérée et procédé de détection dudit traceur Download PDF

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WO2019180328A1
WO2019180328A1 PCT/FR2019/000036 FR2019000036W WO2019180328A1 WO 2019180328 A1 WO2019180328 A1 WO 2019180328A1 FR 2019000036 W FR2019000036 W FR 2019000036W WO 2019180328 A1 WO2019180328 A1 WO 2019180328A1
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    • G01N33/92—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving lipids, e.g. cholesterol, lipoproteins, or their receptors
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    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
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    • G01N33/52—Use of compounds or compositions for colorimetric, spectrophotometric or fluorometric investigation, e.g. use of reagent paper and including single- and multilayer analytical elements

Definitions

  • composition containing an ingested active substance tracer and method for detecting said tracer.
  • the present invention is in the field of human and animal health.
  • the invention relates to an ingestible composition
  • an active substance comprising an active substance and a tracer whose structure is at least partially preserved from the effects of digestion so that it remains chemically identifiable from the excrement of a human or animal subject that has ingested.
  • the invention also relates to the method using said tracer to confirm the oral intake of an active substance, in a human or animal.
  • first digestive passage characterized by alterations and losses related to the stomach environment or to variations in intestinal physiology. .
  • the active substance is then subjected to an effect called “first pass liver” which causes its metabolization and / or its more or less intense degradation, with constitution of many metabolites, mostly inactive or toxic.
  • Analyzes for detecting treatment are typically based on blood tests, invasive for the subject, or excrement analyzes. The detection of the desired substances in these blood or excrement samples is performed by complex conventional analytical methods. These require on the one hand a thorough knowledge of the chemistry and metabolites, specific to each molecule. On the other hand, the analytical tools and analytical methods applied are complex because they are different and specific for each category of substance.
  • the present invention therefore relates in a first object, an ingestible composition comprising an active substance and a tracer.
  • Said composition is characterized in that the tracer is incorporated in coated solid microparticles. Said tracer thus at least partially preserves its molecular integrity, after having been ingested orally by a human or animal subject, so that it remains detectable by conventional analysis methods from the excrement of the subject likely to have ingested beforehand said composition.
  • the second subject of the present invention is a method of detecting the taking of a treatment in a human or animal subject by ingesting an assimilable composition containing the active substance relating to the treatment and a tracer.
  • European patent EP2428205 discloses a pharmaceutical composition to be ingested consisting of ion exchange resins.
  • the active substance is mixed with an insoluble polymer in order to delay its dissolution during its passage in the stomach, but its release is still sought in the intestines.
  • French patent FR2876875 describes a food product comprising live microorganisms, peptides of interest that can be metabolized by said microorganisms. The peptides are thus encapsulated in order to protect them against metabolism by said living microorganisms.
  • European Patent EP0762873 discloses granules containing active compounds such as bacteria, polypeptides or vitamins which are acid labile or protease sensitive.
  • the said active compounds comprise an enteric coating made of acid-fast materials intended to protect them from the effects of gastric juice, but said coating dissolves in a neutral or slightly alkaline medium such as intestinal juice, thus causing their release into the intestine.
  • WO2017 / 064704 discloses wax-based microcapsules for protecting an asset. More particularly, this patent discloses wax-based microcapsules for the treatment of post-harvest crops and their preservation. Microcapsules based on wax are able to slow down and stop the germination of harvested potatoes when placed near the tubers. Said microcapsules use wax to contain and slow down the diffusion of the preservative, the active agent being preferentially chosen between carvone or an essential oil containing carvone which makes it possible to inhibit germination. This patent does not disclose a consumable composition intended to be assimilated by an organism.
  • WO9603041A1 discloses microparticles comprising a core made of active compounds contained in a hydrophobic wax layer forming an interface with an inner polymeric layer. This has the effect of preventing water from entering the heart, thus preserving the hydrolysis asset. The release of the asset can therefore be carried out over a longer period. These microparticles are used in "pest-control" compositions, in dispersible aqueous spray or mixture in the treatment of plants.
  • Application WO2014 / 096622 discloses microparticles made of synthetic polymer matrix whose shells are made of copolymer. These microparticles are resistant to shear forces to best retain the assets, which allows the passive diffusion of the active agent over time, moreover it is indicated that one of the objectives is to increase the persistence when the active agent is an odor molecule.
  • this document does not disclose an ingestible composition in which there is found the odor molecule which remains advantageously intact after ingestion and it attaches more generally to microparticles having an optimized rheology.
  • WO2012 / 052060 is intended to increase the growth rate of premature infants. This in particular by the action of a lipase stimulated by recombinant bile salts.
  • a lipase stimulated by recombinant bile salts.
  • the applicants use a carmine red tracer to determine the fat absorption coefficient (CFA).
  • This tracer can detect the assimilation of milk fat by the individual, it does not disclose any means of preserving odoriferous assets, and it is not indicated any way to preserve the tracer via microparticles.
  • SLNs are used in the food industry and are therefore intended to be digested in order to release the encapsulated oil. These microparticles therefore have a purpose contrary to that of the present invention.
  • the document does not mention the use of SLNs as an ingestion tracer.
  • the encapsulation systems are essentially related to the encapsulation of the active substances, whose objective is to control or modulate the releases of the incorporated compounds.
  • Said active substances incorporated into the microparticles of the state of the art are either released into the atmosphere, or metabolized or assimilated by the human or animal body so that they will no longer be detected in feces.
  • the problem to be solved by the present invention is therefore to provide a composition containing an active substance and microparticles comprising a tracer, which after being ingested orally by a human or animal subject, at least partially preserves its molecular integrity so that it remains detectable through conventional methods of analysis from the excrement of a human or animal subject who has consumed it.
  • the present invention firstly relates to an ingestible composition containing in a physiologically or pharmaceutically acceptable medium, at least one active substance and microparticles incorporating a tracer.
  • unmanageable composition is meant an orally assimilable composition.
  • the ingestible composition may be in various galenical forms, in particular as tablets, lozenges, capsules, gels, syrups, suspensions or solutions.
  • the ingestible composition may be edible in the form of a food of plant and / or animal origin.
  • Physiologically acceptable medium or vehicle means a medium or vehicle that is compatible with oral ingestion, consisting of at least one excipient conventionally used by those skilled in the art in ingestible compositions.
  • medium or pharmaceutically acceptable carrier is meant a medium or vehicle compatible with an orally ingested pharmaceutical composition, consisting of at least one excipient known to be used within a pharmaceutical composition.
  • the physiologically or pharmaceutically acceptable excipients are, for example, starches and their derivatives, cellulose derivatives, polyols, polysaccharides and their derivatives, fatty alcohols and their derivatives, silicas and their derivatives, clays and their derivatives, talc, salts of alkaline earth metals and their derivatives, sugars and their derivatives, or any other formulation additive such as solvents, diluents, surfactants, gelling agents, preservatives, stabilizers, dyes.
  • excipients medium or vehicle, physiologically acceptable so that the properties attached to the composition of the present invention are not impaired by the choice of these ingredients.
  • active substance means a substance involved in the nutritional treatment or supplementation of a human or animal subject.
  • the active substance is nontoxic for the subject who will ingest it.
  • the substance according to the invention is preferably chosen from drugs, hormones, vitamins, essential oils, constituents of essential oils, palatable substances, nutraceuticals or their mixtures.
  • active substance or substance or non-toxic substance will be used interchangeably to designate the substance intended for nutritional treatment or supplementation for the human or animal subject.
  • Tracer means an easily and directly identifiable compound, detectable by conventional analytical methods, said tracer to account for the ingestion of an active substance in a human or animal subject. More particularly, the tracer is a compound which, after having been ingested in a composition also containing the active substance, remains chemically and physically stable, at least partially preserving its molecular integrity so that it remains detectable from the excrement of a human subject or animalsusceptible to have previously ingested said composition.
  • the tracer is a compound selected from the group consisting of drugs, hormones, vitamins, essential oils, constituents of essential oils, palatable substances, odoriferous compounds, perfumes, nutraceuticals or their mixtures.
  • the tracer may be of a different nature from the active substance. This may be the case especially when the active substance is of a complex chemical nature that does not allow it to be traced directly by simple conventional analysis methods. In such a case, only the metabolites of the substance can trace it and often require having to resort to long and difficult analyzes.
  • the invention therefore proposes to use as tracer a compound of a known chemical nature whose identification methods are easier, direct and simpler to implement.
  • the tracer may be of the same nature as the active substance. This may be the case especially when the active substance is of a simpler chemical nature and its known identification methods. In such a case, the tracer may be a fraction of the active substance, which will similarly be detected in the excrement of the subject to have confirmation of ingestion of the substance.
  • the tracer is incorporated into solid microparticles.
  • the Applicant has surprisingly discovered that the incorporation of the tracer into microparticles, said microparticles being preferentially coated, ensured the stability of the tracer with respect to the actions of the gastric and intestinal juices so that said Tracer remains detectable at the end of intestinal transit.
  • the incorporation of the tracer into the microparticle matrix and then the coating of the microparticles at least partially preserve the extraction and degradation of the tracer under the effect of the juices.
  • the incorporation of the tracer into the matrices of the microparticles of the The present invention can be carried out according to the teachings of French patents FR2901172 and FR3019441, incorporated in their entirety by reference.
  • the tracer can be formulated with formulating agents to help in particular the vectorization of the tracer compound within the matrix of microparticles.
  • formulating agents may be, as non-limiting examples of diluents, solvents such as vegetable oils, surfactants, esters, fatty alcohols.
  • microparticle denotes a monolithic matrix, namely rigid and homogeneous, solid, capable of incorporating assets whose overall shape is similar to a solid microbead.
  • the microparticles according to the present invention consist of a matrix of natural origin, vegetable or mineral, or a polymer matrix of natural or synthetic origin. It will be understood that the monolithic microparticles according to the present invention are structurally different from the hollow microcapsules known in the prior art and consist of a solid envelope and a hollow core containing liquid substances, gelled or semi-solid. In any case, the microparticles according to the invention can not be considered as microcapsules.
  • the microparticles according to the invention can also be designated by those skilled in the art by the term "microspheres", denoting a solid matrix.
  • microparticles consisting of a matrix of natural origin are chosen from mineral or vegetable microparticles.
  • microparticles consisting of a matrix of mineral origin can be chosen from clays and its derivatives, kaolinites, talc, carbonates, porous silicas, zeolites or a mixture thereof.
  • Microparticles consisting of a matrix of plant origin may be selected from materials derived from the recovery of agricultural by-products, crushed raw materials.
  • these materials may be corn cobs, oil cakes derived from the oil extraction of oleaginous, cork. It is also possible to use unprocessed materials that may be under powder, flour or ground form such as starch, animal or vegetable proteins, celluloses and their derivatives, coals and their derivatives.
  • microparticles according to the invention may also consist of a natural or synthetic polymer matrix.
  • natural polymer matrices By natural polymer matrices is meant the agropolymers and their derivatives, such as polysaccharides, starches, celluloses, or proteins.
  • thermoplastic polymers chosen from the group formed by polyolefins and their derivatives chosen from polyethylenes (PE), polypropylenes (PP), copolymers of ethylene and vinyl acetate (EVA), or in the group formed by amide block ethers (EBA), vinyl polychlorides (PVC), polyamides, copolyamides and their derivatives, polyurethanes and their derivatives, styrenics and their derivatives chosen from polystyrene-poly ( ethylene-butylene) -polystyrenes (SEBS), polystyrene-polyisoprene-polystyrene (SIS) copolymers, polystyrene-polybutadiene-polystyrene (SBS) copolymers, vulcanized thermoplastics, polyesters and their derivatives and their admixture.
  • PE polyethylenes
  • PP polypropylenes
  • EVA ethylene and vinyl acetate
  • the microparticles consist of a synthetic polymer matrix and more preferably copolymers of ethylene and vinyl acetate (EVA).
  • EVA ethylene and vinyl acetate
  • the set of solid microparticles defined according to the invention constitutes a powder, said microparticles having a mean particle size distribution of between 50 and 1000 miti.
  • a microparticle powder that can be used according to the invention is the EVA powder sold under the name ICORENE® N1003, the average particle size of which is 500 ⁇ m.
  • the solid microparticles are coated with indigestible fat.
  • fatty substance refers to compounds having hydrophobic properties, containing long carbon chains. These compounds are chosen from the group formed by paraffins, waxes of vegetable, animal or mineral origin, silicone oils or their mixture. Preferably, the fatty substance is a linear or branched hydrocarbon having a carbon number between 18 and 45. More preferably, the fatty substances chosen according to the invention are paraffins.
  • the fatty substances according to the invention have a melting point higher than the temperature of the human body.
  • the purpose of the coating by said fat is to protect the microparticles from degradation during digestion. It is therefore important that the fat body can not reach its melting temperature within the body of the subject during digestion.
  • the assembly is heated. It is therefore imperative that the temperature at which the fat is carried for the coating does not affect the microparticle.
  • the fatty substances according to the invention therefore have a melting point of between 40 and 110 ° C., preferably between 45 and 65 ° C.
  • indigestible should be understood as the faculty of a compound not to be assimilated by the body, especially by the classical way of digestion. Consequently, the term “indigestible fat” refers to fatty substances as defined above which benefit from this faculty. According to a preferred embodiment, the indigestible fatty substance which constitutes the coating of the microparticles may represent 1 to 20% by weight of said microparticles.
  • drug such as nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), antibiotics, antidepressants, sedatives; more generally any substance intended for a therapeutic, curative or even prophylactic treatment.
  • NSAIDs nonsteroidal anti-inflammatory drugs
  • antibiotics antibiotics
  • antidepressants antidepressants
  • sedatives more generally any substance intended for a therapeutic, curative or even prophylactic treatment.
  • Hormones means any biologically active substance on humans or animals that may regulate the activity of organs, such as progesterone and melatonin.
  • "Vitamins” means fat-soluble or water-soluble vitamins and especially vitamins A, D and K, E, B1, B2, PP, B5, B6, B8, B9, B12, C.
  • Essential oils are oils such as clove essential oil, damask rose essential oil, wintergreen essential oil, lemongrass essential oil, palmarosa essential oil, lemon balm rosemary essential oil, eucalyptus essential oil, valerian essential oil, nepeta cataria essential oil or their blends.
  • Essential oils consist of complex substances. As a result, an essential oil is constituted by various molecules used in its composition which are more or less present depending on the oil.
  • the constituents of the essential oils according to the invention may be terpene compounds and their derivatives, sesquiterpenic compounds and their derivatives, linear alkanes and their derivatives.
  • the terpene compounds may be limonene, alcohols such as geraniol, menthol, citronnelol, cineol, nerol, eugenol, eucalyptol, phenylethanol, aldehydes such as cinnamaldehyde, esters such as geranyl, eugenyl acetate.
  • Sesquiterpene compounds may be b-caryophylene.
  • the linear alkanes may be nonadecane.
  • the odoriferous or perfuming compounds according to the present invention are compounds which have an easily detectable and recognizable odor.
  • the odoriferous compounds can be all the compounds conventionally used in perfumery or in the food field.
  • synthetic perfumes such as isoamyl acetate or benzyl acetate.
  • Essential oils and their constituents may also constitute odoriferous substances.
  • the odoriferous or perfuming compounds can be the subject of an olfactory detection and therefore have an easy alternative to detection by means of conventional analytical methods.
  • Palatable substances must be understood within the meaning of the invention as substances which give flavor to the composition containing the microparticles.
  • the palatable substances can be chosen from natural flavors of animal or vegetable origin, cooking salt, extracts of animal or vegetable origin, spices or their mixtures.
  • the aromas and extracts of the palatable substances of the composition can be derived from celery, wheat, as well as beef, chicken, pork, being extended that this list is not cited in a limiting manner.
  • the palatable substances according to the invention may constitute odoriferous substances that can be used for an olfactory detection.
  • the foods according to the invention are foods or substances of plant or animal origin whose nutritional and healing properties are only due to these clean substances.
  • This term should be understood as referring to functional elements producing a beneficial effect by their intrinsic nature, such as plant sterols and omega 3.
  • the nutraceuticals of the invention may consist of substances of origin plant and / or animal producing a beneficial effect such as in particular the shine of the animal's hair, or the well-being of a human or animal subject.
  • the present invention thus relates to a composition that can be consumed orally by a human or animal subject, said composition containing an ingestible material within which is distributed a non-toxic active substance intended to be assimilated by the body of said subject, characterized in that it comprises, in addition, from 0.05 to 50% by weight of a powder consisting of microparticles having a mean particle size distribution of between 50 and 1000 miti, said microparticles being constituted by a matrix of mineral origin or plant, or consisting of a polymer matrix of natural or synthetic origin and incorporating from 0.05 to 50% of a tracer, said microparticles being coated with indigestible fat, whose melting point is between 40 and 110 ° C so that said tracer remains chemically identifiable at the end of intestinal transit of the subject who consumed the composition.
  • the subject of the present invention is also a powder consisting of all the microparticles defined according to the invention. More particularly, the powder according to the invention consists of microparticles having a mean particle size distribution of between 50 and 1000 ⁇ m, said microparticles being constituted by a matrix of mineral or vegetable origin, or consisting of a polymer matrix of natural or synthetic origin, characterized in that the microparticles incorporate from 0.05 to 50% by weight of a tracer and said charged microparticles are coated with indigestible fat whose melting temperature is between 40 and 110 ° C, so that said tracer remains chemically identifiable in the feces of a human or animal subject at the end of the intestinal transit if the powder has been absorbed orally by said subject.
  • the present invention also relates to the use of an ingestible composition
  • an ingestible composition comprising, in a physiologically acceptable medium, a dose of an active substance, a tracer incorporated in solid microparticles, said microparticles being coated with an indigestible fat substance. having a melting point of between 40 and 110 ° C., characterized in that said tracer remains chemically and physically stable and identifiable at the end of the intestinal transit of the subject who has consumed the composition, for the detection of said tracer in the excrements of the subject.
  • the present invention relates more particularly to the use of an ingestible composition
  • an ingestible composition comprising, in a physiologically acceptable medium, a dose of an active substance, a tracer incorporated into solid microparticles, said microparticles being coated with a fatty substance.
  • indigestible having a melting temperature between 40 and 110 ° C, characterized in that said tracer remains chemically and physically stable and identifiable at the end of intestinal transit of the subject who consumed the composition to provide evidence of ingestion of the active substance by the subject.
  • composition according to the invention can be obtained by the process comprising the following steps:
  • step b mixing the resulting powder of microparticles coated with step a) with the constituents of the physiologically acceptable medium for an unmanageable composition vs. Add to the mixture obtained in b) a dose of the active substance to obtain the ingestible composition according to the invention.
  • the subject of the present invention is also a non-invasive method for detecting the ingestion of an active substance for treatment in a human or animal subject, after ingestion of an ingestible composition comprising said treatment and a tracer.
  • the present invention thus relates to a non-invasive method for detecting, if a human or animal subject has previously orally ingested a substance for said subject, characterized in that it comprises the steps of:
  • microparticles ii. a tracer incorporated into solid microparticles, said microparticles being coated with an indigestible fat substance having a melting point of between 40 and 110 ° C.,
  • the non-invasive method for detecting, if a human or animal subject has previously orally ingested a substance for said subject is characterized in that it comprises the steps of:
  • an active substance selected from the group consisting of drugs, hormones, vitamins, essential oils, constituents of essential oils, palatable substances, nutraceuticals or mixtures thereof.
  • a tracer selected from the group consisting of drugs, hormones, vitamins, essential oils, constituents of essential oils, odoriferous substances, palatable substances, nutraceuticals or mixtures thereof, said tracer being incorporated into solid microparticles, consisting of a matrix of natural origin, vegetable or mineral, or a polymer matrix of natural or synthetic origin, said microparticles being coated with an indigestible fat substance having a melting temperature between 40 and 110 ° C,
  • the present invention relates to a non-invasive method for detecting, if a human or animal subject has previously orally ingested a substance for said subject, characterized in that it comprises the steps of:
  • an active substance chosen from drugs and essential oils
  • a tracer incorporated in solid microparticles consisting of a polymer matrix of ethylene and vinyl acetate copolymers (EVA), said microparticles being coated with paraffin,
  • the methods of analysis allowing the detection and the identification of the tracer from the excrement, according to the process of the invention, may be the conventional analysis methods known to those skilled in the art in analytics, such as adapted conventional chromatographic methods such as high performance liquid chromatography (HPLC), gas chromatography (GC) coupled or not with other spectrophotometric methods such as infra-red (IR) or ultra -violet (UV) and spectrometric methods such as mass spectrometry (MS). He will be understood that the tracer is previously extracted from the microparticles before proceeding to its chromatographic analysis.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • GC gas chromatography
  • spectrophotometric methods such as infra-red (IR) or ultra -violet (UV)
  • MS mass spectrometry
  • the analysis allowing its detection can be an olfactory analysis.
  • Extraction of the tracer from the microparticles contained in the excrement of the subject may be carried out by techniques known to those skilled in the art.
  • Example 1 Production of copolymer microparticles of ethylene and vinyl acetate (EVA) loaded with a tracer consisting of menthol and eugenyl acetate, and then coated with paraffin.
  • EVA ethylene and vinyl acetate
  • EVA powder marketed under the name ICORENE® N1003 whose average particle size is 500 .mu.m.
  • Liquid solutions of menthol, eugenyl acetate and paraffin sold under the name PARAFFINE 50/52 whose melting temperature is around 50 to 52 ° C. are also available.
  • PARAFFINE 50/52 whose melting temperature is around 50 to 52 ° C.
  • a beaker 85 g of menthol is mixed with 15 g of eugenyl acetate to form the tracer solution.
  • 750 g of EVA powder are introduced and heated, with stirring, at a temperature of 65 ° C.
  • microparticles in powder form, are obtained, loaded with the mixture of menthol and eugenyl acetate as tracers and coated with paraffin.
  • Example 2 Feed containing the tracer-loaded and then coated microparticle powder obtained in Example 1
  • Example 3 Excrement analysis of the dogs having ingested the kibbles as described in Example 2
  • Example 2 The kibbles prepared in Example 2 were given for consumption to a group of 5 adult male dogs, in good health, each dog ingested an average of 50 g. After 24 hours of digestion, dog feces were harvested for GC analysis. Control solutions of menthol and geranyl acetate were prepared. Excrement analyzes clearly show that the corresponding peaks of menthol and eugenyl acetate are well defined, which means that these two molecules have been well protected during intestinal transit.
  • Example 4 powder loaded with methyl salicylate as a non-toxic active substance and tracer.
  • methyl salicylate solution For the incorporation of the methyl salicylate solution, the procedure is as in Example 1. 3.3 mg of methyl salicylate are incorporated in the microparticles as a tracer. The remainder of the methyl salicylate solution is mixed with 95 g of dog pie.
  • Example 5 Pellets Containing a Powder Incorporating a Tracer
  • the subject of the invention is an ingestible composition
  • a physiologically acceptable medium at least one active substance, at least one tracer incorporated in solid microparticles, said microparticles being coated with an indigestible fatty substance having a temperature of melting between 40 and 110 ° C; characterized in that said tracer remains physically and chemically stable and identifiable at the end of the intestinal transit of the subject who consumed the composition, allowing the detection of said tracer in the excrement of the subject, providing proof of ingestion of the active substance by the subject.
  • the active substance is selected from the group consisting of drugs, hormones, vitamins, essential oils, constituents of essential oils, palatable substances, nutraceuticals or mixtures thereof.
  • the active substance is chosen from drugs, essential oils, or constituents of essential oils.
  • the tracer of the invention is selected from the group consisting of drugs, hormones, vitamins, nutraceuticals, odoriferous materials, essential oils, constituents of essential oils, palatable substances or mixtures thereof.
  • the tracer is selected from essential oils, or constituents of essential oils.
  • the latter can be incorporated into solid microparticles, consisting of a polymer matrix of synthetic origin.
  • the solid microparticles of the invention consist of copolymers of ethylene and of vinyl acetate (EVA), and they can be coated with an indigestible fat substance, chosen from the group formed by paraffins, waxes and vegetable, animal or mineral origin, silicone oils or mixtures thereof. [88] Preferably, the microparticles of the composition are coated with paraffin or beeswax.
  • EVA vinyl acetate
  • the ingestible composition according to the invention is in the form of tablets, lozenges, capsules, gels, syrup, suspensions, solutions or in the form of a food of plant and / or animal origin or their mixtures .
  • the active substance of the composition represents from 0.05 to 50% by weight of the composition.
  • the tracer represents from 0.05 to 50% by weight of the microparticles.
  • the microparticles containing the tracer represent from 0.05 to 50% by weight of the composition.
  • microparticles of the invention constitute a powder having a mean particle size distribution of between 50 and 1000 miti, said microparticles being constituted by a matrix of mineral origin or polymer of natural or synthetic origin.
  • the indigestible fat in the composition has a melting point of 45 to 65 ° C.
  • the invention relates to the use of an ingestible composition
  • an ingestible composition comprising, in a physiologically acceptable medium, an active substance, a tracer incorporated into solid microparticles, said microparticles being coated with an indigestible fatty substance having a temperature melting point of between 40 and 110 ° C., characterized in that said tracer remains chemically identifiable at the end of the intestinal transit of the subject who has consumed the composition, for the detection of said tracer in the excrements of the subject. This is to prove the ingestion of the active substance by the subject.
  • the invention also relates to a non-invasive method for detecting, if a human or animal subject has previously orally ingested a substance for said subject, characterized in that it comprises the steps of:
  • an active substance ii. a tracer incorporated in solid microparticles, said microparticles being coated with an indigestible fat substance having a melting point between 40 and 110 ° C, iii. a physiologically acceptable medium,
  • the subject in whom one wants to detect the reality of previous oral ingestion, is a rodent, and in this case the detection of the presence of the tracer is done by olfactory analysis.

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Abstract

Procédé non invasif et composition associée pour détecter, si un sujet humain ou animal a antérieurement ingéré par voie orale une substance pour ledit sujet, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à: a) analyser les excréments du sujet, dont on présume qu'il a consommé une composition ingérable comprenant une substance active, un traceur incorporé dans des microparticules solides, les dites microparticules étant enrobées avec un corps gras indigeste ayant une température de fusion comprise entre 40 et 110°C, un milieu physiologiquement acceptable, b) détecter la présence du traceur permettant de conclure que la substance a effectivement été ingérée par le sujet à un moment antérieur, la dite détection s'effectuant après l'expiration, à compter de l'ingestion présumée, d'un temps légèrement supérieur au temps de transit estimé chez le sujet concerné.

Description

Description
Composition contenant un traceur de substance active ingérée et procédé de détection dudit traceur.
[1 ] |l_a présente invention se situe dans le domaine de la santé humaine et animale.
Précisément, l’invention concerne une composition ingérable comprenant une substance active et un traceur dont la structure est au moins partiellement préservée des effets de la digestion de sorte qu’il demeure chimiquement identifiable à partir des excréments d’un sujet humain ou animal qui l’a ingéré. L’invention concerne également le procédé utilisant ledit traceur pour confirmer la prise par voie orale d’une substance active, chez un humain ou animal.
[2] Il existe de nombreuses situations dans lesquelles ilpeut être nécessaire d’avoir une preuve de l’ingestion d’une substance chez un sujet humain ou animal. On peut notamment mentionner le cas du contrôle de l’observance thérapeutique. Il est dans certains cas important de pouvoir vérifier le respect de la prise d’un traitement ou contrôler qualitativement ou quantitativement les substances réellement ingérées par un sujet. Ce peut être le cas notamment chez le sujet humain âgé ou chez l’animal, auprès de qui il est difficile d’avoir une confirmation orale de la prise d’un traitement. Une preuve de l’ingestion ne pourra être apportée que par le biais d’analyses.
[3] Dans le domaine de l’alimentation et compléments alimentaires, il s’avère également utile de pouvoir vérifier que les produits ont bien été ingérés, et par conséquent que les nutriments ou les molécules absorbables qu’ils renferment ont été assimilés et/ou métabolisés par l’organisme.
[4] Il est connu que, lors de l’ingestion d’une substance active, celle-ci subit l’effet dit de « premier passage digestif » caractérisé par les altérations et les déperditions liées au milieu stomacal ou aux variations des physiologies intestinales. La substance active est ensuite soumise à un effet dit de « premier passage hépatique » qui provoque sa métabolisation et/ou sa dégradation plus ou moins intense, avec constitution de nombreux métabolites, pour la plupart inactifs ou toxiques. [5] Les analyses permettant de détecter la prise d’un traitement sont classiquement basées sur des analyses de sang, donc invasives pour le sujet, ou des analyses d’excréments. La détection des substances recherchées dans ces échantillons de sang ou d’excréments, est réalisée par des méthodes analytiques conventionnelles complexes. Ces dernières nécessitent d’une part des connaissances approfondies de la chimie et des métabolites, spécifiques à chaque molécule. D’autres part, les outils d’analyses et les méthodes analytiques appliquées sont complexes car différents et spécifiques pour chaque catégorie de substance.
[6] Il est donc utile d'avoir accès à une détection facilitée, directe, non invasive, pour la caractérisation de la prise d’une substance par voie orale par un sujet humain ou animal.
[7] La présente invention concerne donc dans un premier objet, une composition ingérable comprenant une substance active et un traceur. Ladite composition est caractérisée en ce que le traceur est incorporée dans des microparticules solides enrobées. Ledit traceur préserve ainsi au moins partiellement son intégrité moléculaire, après avoir été ingéré par voie orale par un sujet humain ou animal, de sorte qu’il demeure détectable grâce aux méthodes d’analyses conventionnelles à partir des excréments du sujet susceptible d’avoir ingéré au préalable ladite composition.
[8] La présente invention a pour second objet un procédé de détection de la prise d’un traitement chez un sujet humain ou animal, par ingestion d’une composition assimilable contenant la substance active relative au traitement et un traceur.
[9] On connaît par le brevet européen EP2428205 une composition pharmaceutique à ingérer constituée de résines échangeuses d’ions. La substance active est mélangée avec un polymère insoluble de manière à retarder sa dissolution lors de son passage dans l’estomac, mais sa libération est tout de même recherchée au niveau des intestins.
[10] Le brevet français FR2876875 décrit un produit alimentaire comportant des microorganismes vivants, des peptides d’intérêt susceptibles d’être métabolisés par lesdits microorganismes. Les peptides sont ainsi encapsulés afin de les protéger contre la métabolisation par lesdits microorganismes vivants.
[11 ] En ce qui concerne la préservation de certains nutriments contenus dans des compositions alimentaires, le brevet européen EP0762873 décrit des granules renfermant des composés actifs tels que des bactéries, des polypeptides ou des vitamines qui sont acido-labiles ou sensibles aux protéases. Lesdits composés actifs comportent un enrobage entérique fait de matériaux acido-résistants destinés à les protéger des effets du suc gastrique, mais ledit enrobage se dissout dans un milieu neutre ou faiblement alcalin comme le suc intestinal, entraînant ainsi leur libération dans l’intestin.
[12] Le document WO2017/064704 divulgue des microcapsules à base de cire pour protéger un actif. Plus particulièrement, ce brevet divulgue des microcapsules à base de cire pour le traitement des cultures post récoltes et leur préservation. Les microcapsules à base de cire sont capables de ralentir et de stopper la germination des pommes de terre récoltées lorsqu’elles sont placées à proximité des tubercules. Lesdites microcapsules utilisent de la cire pour contenir et ralentir la diffusion de l’actif de conservation, l’actif étant choisi de manière préférentielle entre la carvone ou une huile essentielle contenant de la carvone qui rend possible l’inhibition de la germination. Ce brevet ne divulgue pas une composition consommable destinée à être assimilée par un organisme.
[13] Le brevet W09603041A1 divulgue des microparticules comprenant un cœur fait de composés actifs contenus dans une couche en cire hydrophobe formant une interface avec une couche polymérique interne. Ceci a pour effet d’empêcher l’eau de pénétrer dans le cœur, préservant ainsi l’actif de l’hydrolyse. La libération de l’actif peut donc être effectuée sur une plus longue période. Ces microparticules sont employées dans des compostions de « pest-control », en spray ou en mélange aqueux dispersibles dans le traitement des plantes.
[14] On connaît de la demande WO2014/096622 des microparticules en matrice polymère synthétique dont les enveloppes sont faites de copolymère. Ces microparticules sont résistantes aux forces de cisaillements pour retenir au mieux les actifs, ce qui permet la diffusion passive de l’agent actif au cours du temps, de plus il est indiqué qu’un des objectifs est d’augmenter la rémanence lorsque l’agent actif est une molécule odorante. Cependant ce document ne divulgue pas une composition ingérable dans laquelle on retrouve la molécule odorante qui demeure avantageusement intacte après l’ingestion et il s’attache plus globalement à des microparticules ayant une rhéologie optimisée.
[15] La demande WO2012/052060 a pour objectif d’augmenter la vitesse de croissance des nourrissons prématurés. Ceci notamment par l’action d’une lipase stimulée par des sels biliaires recombinante. Afin de déterminer le coefficient d’absorption des graisses du lait témoignant de l’action de ladite lipase, les demandeurs utilisent un traceur rouge carmin pour la détermination du coefficient d’absorption de graisse (CFA). Ce traceur permet de détecter l’assimilation des graisses du lait par l’individu, il ne divulgue aucunement un quelconque moyen de préservation d’actifs odoriférants, et il n’est nullement indiqué un quelconque moyen de préservation du traceur via des microparticules.
[16] Le document Soleimanian et al (2017), divulgue une étude sur des supports lipidiques nanostructurés à base de cire d’abeille, de cire de propolis et d’huile de grenade. Cette étude vise à comprendre le comportement et la bio-accessibilité des formulations orales contenant des bioactifs lipophiles. Les cires sont utilisées pour prévenir et limiter l’oxydation de l’huile contenue dans le cœur des nanoparticules. Ce document est une revue sur les SLN (solidlipid nanoparticules), dont l’objectif est de réaliser une particule constituée d’une enveloppe lipidique et d’un cœur huileux. Les microparticules sont donc d’une nature totalement différente de celles selon l’invention, puisque ni solide, ni homogène. De plus, les SLNs sont utilisées dans le domaine alimentaire et sont donc destinés à être digérées afin de libérer l’huile encapsulée. Ces microparticules ont donc un objectif contraire à celui de la présente invention. Le document ne mentionne pas par ailleurs l’utilisation de SLNs comme traceur d’ingestion.
[17] Enfin, la demande de brevet international WO2013/123176 divulgue des nanoparticules d’argile chargées de répulsifs insectes volatiles destinés à être diffusés à l’air libre après une distribution par pulvérisation ; les nanoparticules ainsi que les répulsifs sont encapsulés avec de l’huile d’ail. L’objectif est d’obtenir une libération de l’actif imprégné dans la particules afin d’exercer son effet répulsif.
[18] Ainsi, selon l’enseignement de l’état de la technique, les systèmes d’encapsulation sont essentiellement relatifs à l’encapsulation des substances actives, dont l’objectif est de contrôler ou moduler les libérations des composés incorporés. Lesdites substances actives incorporées dans les microparticules de l’état de la technique sont soit relarguées dans l’atmosphère, soit, métabolisées ou assimilées par l’organisme humain ou animal de sorte qu’on ne les détectera plus dans les matières fécales.
[19] Force est de constater qu’il n’a jamais été proposé par l’art antérieur la fourniture d’une composition comportant des microparticules contenant un traceur qui, après avoir été ingéré par voie orale, demeure intègre.
[20] Le problème que se propose de résoudre la présente invention est donc de fournir une composition renfermant une substance active ainsi que des microparticules comportant un traceur, qui après avoir été ingéré par voie orale par un sujet humain ou animal, préserve au moins partiellement son intégrité moléculaire de sorte qu’il demeure détectable grâce aux méthodes d’analyses conventionnelles à partir des excréments d’un sujet humain ou animal qui l’a consommé.
[21 ] Par conséquent, la présente invention a pour premier objet une composition ingérable contenant dans un milieu physiologiquement ou pharmaceutiquement acceptable, au moins une substance active et des microparticules incorporant un traceur.
[22] Par composition ingérable, on entend une composition assimilable par voie orale. Selon l’invention, la composition ingérable peut se présenter sous diverses formes galéniques, notamment en comprimés, en pastilles, en gélules, en gels, en sirop, en suspensions ou en solutions. Selon un mode alternatif de réalisation, la composition ingérable peut être comestible sous forme d’un aliment d’origine végétale et/ou animale.
[23] Par milieu ou véhicule physiologiquement acceptable, on entend un milieu ou véhicule compatible avec une ingestion par voie orale, constitué d’au moins un excipient classiquement utilisé par l’homme de l’art dans des compositions ingérables.
[24] Par milieu ou véhicule pharmaceutiquement acceptable, on entend un milieu ou véhicule compatible avec une composition pharmaceutique ingéré par voie orale, constitué d’au moins un excipient connu pour être utilisé au sein de composition pharmaceutique.
[25] De manière connue, et selon l’invention, les excipients physiologiquement ou pharmaceutiquement acceptables sont par exemple les amidons et leurs dérivés, les dérivés cellulosiques, les polyols, les polyosides et leurs dérivés, les alcools gras et leurs dérivés, les silices et leurs dérivés, les argiles et leurs dérivés, le talc, les sels des métaux alcalino-terreux et leurs dérivés, les sucres et leurs dérivés, ou tout autre additif de formulation tels les solvants, diluants, tensioactifs, gélifiants, conservateurs, stabilisants, colorants. L’homme de l’art veillera à choisir les excipients du milieu, ou véhicule, physiologiquement acceptable de manière à ce que les propriétés attachées à la composition de la présente invention ne soient pas altérées par le choix de ces ingrédients.
[26] Selon la présente invention, par substance active on entend une substance impliquée dans le traitement ou la complémentation nutritionnelle d’un sujet humain ou animal. Préférentiellement la substance active est non toxique pour le sujet qui va l’ingérer. La substance selon l’invention est préférentiellement choisie parmi des médicaments, des hormones, des vitamines, des huiles essentielles, des constituants d’huiles essentielles, des substances palatables, des alicaments ou leurs mélanges. Dans la suite de la présente demande, on utilisera indifféremment le terme substance ou substance active ou substance non toxique pour désigner la substance destinée au traitement ou à la complémentation nutritionnelle pour le sujet humain ou animal.
[27] Par traceur selon la présente invention, on entend un composé facilement et directement identifiable, détectable par des méthodes analytiques conventionnelles, ledit traceur devant rendre compte de l’ingestion d’une substance active chez un sujet humain ou animal. Plus particulièrement, le traceur est un composé qui, après avoir été ingéré au sein d’une composition contenant également la substance active, reste chimiquement et physiquement stable, préservant au moins partiellement son intégrité moléculaire de sorte qu’il demeure détectable à partir des excréments d’un sujet humain ou animalsusceptible d’avoir ingéré au préalable la dite composition.
[28] Selon la présente invention, le traceur est un composé choisi dans le groupe formé par les médicaments, les hormones, les vitamines, les huiles essentielles, les constituants des huiles essentielles, les substances palatables, les composés odoriférants, parfumants, les alicaments ou leurs mélanges.
[29] Dans un mode particulier selon l’invention, le traceur peut être de nature différente de la substance active. Ce peut être le cas notamment lorsque la substance active est d’une nature chimique complexe qui ne permet pas de la tracer directement par des méthodes d’analyses conventionnelles simples. Dans un tel cas, seuls les métabolites de ladite substance permettent de la tracer et imposent souvent d’avoir à recourir à des analyses longues et difficultueuses. Pour pallier à ces problèmes techniques, l’invention propose donc d’utiliser en guise de traceur, un composé d’une nature chimique connue dont les méthodes d’identification sont plus aisées, directes et plus simples à mettre en œuvre.
[30] Dans un mode alternatif, le traceur peut être dé même nature que la substance active. Ce peut être le cas notamment lorsque la substance active est d’une nature chimique plus simple et ses méthodes d’identification connues. Dans un tel cas, le traceur peut être une fraction de la substance active, qui de façon similaire sera détectée dans les excréments du sujet afin d’avoir confirmation de l’ingestion de la substance.
[31] Dans la présente invention, le traceur est incorporé au sein de microparticules solides. En effet, la demanderesse a découvert de manière surprenante, que l’incorporation du traceur au sein de microparticules, les dites microparticules étant préférentiellement enrobées, assurait la stabilité du traceur vis-à-vis des actions des sucs gastriques et intestinaux de sorte que ledit traceur demeure détectable à la fin du transit intestinal. En effet l’incorporation du traceur au sein de la matrice des microparticules puis l’enrobage des microparticules préservent au moins partiellement l’extraction puis la dégradation du traceur sous l’effet des sucs. L’incorporation du traceur dans les matrices des microparticules de la présente invention peut s’effectuer selon les enseignements des brevets français FR2901172 et FR3019441 , incorporés en totalité par référence.
[32] Selon l’invention, le traceur peut être formulé avec des agents de formulation afin d’aider notamment à la vectorisation du composé traceur au sein de la matrice des microparticules. Bien connus de l’homme de l’art, les agents de formulation peuvent être, à titre d’exemples non limitatifs des diluants, des solvants tels que des huiles végétales, des tensioactifs, des esters, des alcools gras.
[33] Selon la présente invention, le terme « microparticule » désigne une matrice monolithique, à savoir rigide et homogène, solide, apte à incorporer des actifs dont la forme globale s’apparente à une microbille pleine. Les microparticules selon la présente invention sont constituées d’une matrice d’origine naturelle, végétale ou minérale, ou d’une matrice polymère d’origine naturelle ou synthétique. Il sera entendu que les microparticules monolithiques conformes à la présente invention sont structurellement différentes des microcapsules creuses connues dans l’art antérieur et constituées d’une enveloppe solide et d’un cœur creux contenant des substances liquides, gélifiées ou semi-solide. En aucun cas, les microparticules selon l’invention, ne peuvent être considérées comme des microcapsules. Les microparticules selon l’invention peuvent également être désignées par l’homme de l’art par le terme « microsphères », désignant une matrice solide.
[34] Les microparticules constituées d’une matrice d’origine naturelle sont choisies parmi les microparticules minérales ou végétales.
[35] Les microparticules constituées d’une matrice d’origine minérale peuvent être choisies parmi les argiles et ses dérivés, les kaolinites, le talc, les carbonates, les silices poreuses, les zéolithes ou un mélange de celles-ci.
[36] Les microparticules constituées d’une matrice d’origine végétale peuvent être choisies parmi des matières issues de la récupération de sous-produits agricoles, de matières brutes broyées. Avantageusement, ces matières peuvent être la rafle de maïs, les tourteaux issus de l’extraction d’huile des oléagineux, le liège. Il est aussi possible d’utiliser des matières non transformées qui peuvent être sous forme de poudre, de farine ou de broyais tels que l’amidon, les protéines animales ou végétales, les celluloses et leurs dérivés, les charbons et leurs dérivés.
[37] Les microparticules selon l’invention peuvent également être constituées d’une matrice polymère naturelle ou synthétique.
Par matrices polymères naturelles, on entend les agropolymères et leurs dérivés, tels les polysaccharides, les amidons, celluloses, ou protéines.
Par matrices polymères synthétiques, on entend des polymères thermoplastiques choisis dans le groupe formé par les polyoléfines et leurs dérivés choisis parmi les polyéthylènes (PE), les polypropylènes (PP), les copolymères d’éthylène et d’acétate de vinyle (EVA), ou dans le groupe formé par les éthers bloc amides (EBA), les polychlorures de vinyles (PVC), les polyamides, les copolyamides et leurs dérivés, les polyuréthanes et leurs dérivés, les styréniques et leurs dérivés choisis parmi les copolymères polystyrène- poly(éthylène-butylène)-polystyrènes (SEBS), les copolymères polystyrène- polyisoprène-polystyrène (SIS), les copolymères polystyrène- polybutadiène- polystyrènes (SBS), les thermoplastiques vulcanisés, les polyesters et leurs dérivés ainsi que leur mélange.
De manière préférentielle selon l’invention, les microparticules sont constituées d’une matrice polymère synthétique et plus préférentiellement en copolymères d’éthylène et d’acétate de vinyle (EVA).
L’ensemble des microparticules solides définies selon l’invention constitue une poudre, les dites microparticules ayant une distribution granulométrique moyenne comprise entre 50 et 1000 miti. A titre d’exemple non limitatif, une poudre de microparticules utilisable selon l’invention est la poudre d’EVA commercialisée sous la dénomination ICORENE® N1003 dont la granulométrie moyenne est de 500 pm.
[38] Dans un mode préféré selon l’invention, les microparticules solides sont enrobées par un corps gras indigeste.
[39] Le terme « corps gras » se réfère à des composés ayant des propriétés hydrophobes, contenant de longues chaînes carbonées. Ces composés sont choisis parmi le groupe formé pas les paraffines, les cires d’origine végétale, animale ou minérale, les huiles de silicones ou leur mélange. Préférentiellement, le corps gras est un hydrocarbure linéaire ou ramifié ayant un nombre de carbone compris entre 18 et 45. De manière plus préférentielle, les corps gras choisis au titre de l’invention sont des paraffines.
[40] Avantageusement les corps gras selon l’invention ont une température de fusion supérieure à la température du corps humain. En effet, l’objet de l’enrobage par ledit corps gras est de protéger les microparticules de la dégradation lors de la digestion. Il est donc important que le corps gras ne puisse atteindre sa température de fusion au sein de l’organisme du sujet lors de la digestion. Par ailleurs, lors de la phase de l’enrobage des microparticules, l’ensemble est chauffé. Il est donc impératif que la température à laquelle est porté le corps gras pour l’enrobage n’affecte pas la microparticule. C’est pourquoi de manière plus avantageuse, les corps gras selon l’invention ont donc une température de fusion comprise entre 40 et 110°C, préférentiellement entre 45 et 65°C.
[41] Le terme « indigeste » doit se comprendre comme la faculté d’un composé à ne pas être assimilable par l’organisme, notamment par la voie classique de la digestion. Par conséquent le terme « corps gras indigeste » se rapporte aux corps gras tels que définis précédemment et qui bénéficient de cette faculté. Selon un mode de réalisation préférée, le corps gras indigeste qui constitue l’enrobage des microparticules, peut représenter 1 à 20% en poids desdites microparticules.
[42] Par médicament on peut citer les substances médicamenteuses, telles les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les antibiotiques, les antidépresseurs, les calmants ; plus généralement toute substance destinée à un traitement thérapeutique, curatif voire prophylactique.
[43] Par hormones, on entend toute substance biologiquement active sur l’homme ou l’animal et susceptible de réguler l’activité des organes, comme la progestérone, la mélatonine. [44] Par vitamines, on entend les vitamines liposolubles ou hydrosolubles et notamment, les vitamines A, D et K, E, B1 , B2, PP, B5, B6, B8, B9, B12, C.
[45] Par huiles essentielles on entend les huiles telles que l’huile essentielle de girofle, l’huile essentielle de rose de damas, l’huile essentielle de gaulthérie, l’huile essentielle de citronnelle, l’huile essentielle de palmarosa, l’huile essentielle de romarin, l’huile essentielle d’eucalyptus, l’huile essentielle de valériane, l’huile essentielle de nepeta cataria ou leurs mélanges.
[46] Les huiles essentielles sont constituées de substances complexes. De ce fait, une huile essentielle est constituée par diverses molécules entrant dans sa composition et qui sont plus ou moins présentes en fonction de l'huile. Les constituants des huiles essentielles selon l’invention peuvent être des composés terpéniques et leurs dérivés, des composés sesquiterpéniques et leurs dérivés, des alcanes linéaires et leurs dérivés. Les composés terpéniques peuvent être le limonène, des alcools comme le géraniol, le menthol, le citronnelol, le cinéol, le nérol, l’eugénol, l’eucalyptol, le phényléthanol, des aldéhydes comme le cinnamaldéhyde, des esters comme l’acétate de géranyle, l’acétate d’eugényle. Les composés sesquiterpéniques peuvent être le b-caryophylène. Les alcanes linéaires peuvent être le nonadécane.
[47] Les composés odoriférants ou parfumants selon la présente invention sont des composés qui présentent une odeur facilement détectable et reconnaissable. Les composés odoriférants peuvent être tous les composés classiquement utilisés en parfumerie ou dans le domaine alimentaire. A titre d’exemple non limitatif, on peut utiliser les parfums synthétiques tels l’acétate d’isoamyle ou l’acetate de benzyle. Les huiles essentielles et leurs constituants peuvent également constituer les substances odoriférantes. Les composés odoriférants ou parfumants peuvent faire l’objet d’une détection olfactive et présentent donc une alternative facile à la détection aux moyens de méthodes analytiques conventionnelles.
[48] Les substances palatables doivent s’entendre au sens de l’invention comme des substances donnant de la saveur à la composition contenant les microparticules. Les substances palatables peuvent être choisies parmi des arômes naturels d’origine animale ou végétale, du sel de cuisine, des extraits d’origine animale ou végétale, des épices ou leurs mélanges. Les arômes et les extraits des substances palatables de la composition peuvent être issus du céleri, du blé, ainsi que du boeuf, du poulet, du porc, étant étendu que cette liste n’est pas citée de manière limitative. Les substances palatables selon l’invention peuvent constituer des substances odoriférantes utilisables pour une détection olfactive.
[49] Les alicaments selon l’invention sont des aliments ou des substances d’origine végétale ou animale dont les propriétés nutritives et curatives ne sont dues qu’à ces substances propres. Ce terme doit être compris comme se rapportant à des éléments fonctionnels produisant un effet bénéfique de part leur nature intrinsèque, tels que les stérols végétaux et les oméga 3. A ce titre, les alicaments de l’invention peuvent être constitués de substances d’origine végétale et/ou animale produisant un effet bénéfique comme notamment la brillance des poils de l’animal, ou le bien- être d’un sujet humain ou animal.
[50] La présente invention concerne donc une composition consommable par voie orale par un sujet humain ou animal ladite composition contenant une matière ingérable au sein de laquelle est répartie une substance active non toxique destinée à être assimilée par l’organisme dudit sujet, caractérisée en ce qu’elle comporte, en outre, de 0,05 à 50% en poids d’une poudre constituée de microparticules ayant une distribution granulométrique moyenne comprise entre 50 et 1000 miti, lesdites microparticules étant constituées d’une matrice d’origine minérale ou végétale, ou constituées d’une matrice polymère d’origine naturelle ou synthétique et incorporant de 0,05 à 50% d’un traceur, lesdites microparticules étant enrobées de corps gras indigeste, dont la température de fusion est comprise entre 40 et 110°C de sorte que ledit traceur demeure chimiquement identifiable à la fin du transit intestinal du sujet qui a consommé la composition.
[51] La présente invention a également pour objet une poudre constituée par l’ensemble des microparticules définies selon l’invention. Plus particulièrement, la poudre selon l’invention est constituée de microparticules ayant une distribution granulométrique moyenne comprise entre 50 et 1000 pm, lesdites microparticules étant constituées d’une matrice d'origine minérale ou végétale, ou constituées d’une matrice polymère d’origine naturelle ou synthétique, caractérisée en ce que les microparticules incorporent de 0,05 à 50% en poids d’un traceur et que lesdites microparticules chargées sont enrobées de corps gras indigeste dont la température de fusion est comprise entre 40 et 1 10°C, de sorte que ledit traceur demeure chimiquement identifiable dans les excréments d’un sujet humain ou animal à la fin du transit intestinal si la poudre a été absorbée par voie orale par ledit sujet.
[52] La présente invention concerne également l’utilisation d’une composition ingérable comprenant , dans un milieu physiologiquement acceptable, une dose d’une substance active, un traceur incorporé dans des microparticules solides, les dites microparticules étant enrobées avec un corps gras indigeste ayant une température de fusion comprise entre 40 et 1 10°C , caractérisé en ce que ledit traceur demeure stable chimiquement et physiquement et identifiable à la fin du transit intestinal du sujet qui a consommé la composition, pour la détection dudit traceur dans les excréments du sujet.
[53] La présente invention concerne plus particulièrement l’utilisation d’une composition ingérable comprenant , dans un milieu physiologiquement acceptable, une dose d’une substance active, un traceur incorporé dans des microparticules solides, les dites microparticules étant enrobées avec un corps gras indigeste ayant une température de fusion comprise entre 40 et 110°C , caractérisé en ce que ledit traceur demeure stable chimiquement et physiquement et identifiable à la fin du transit intestinal du sujet qui a consommé la composition pour apporter la preuve de l’ingestion de la substance active par le sujet.
[54] La composition selon l’invention peut être obtenue par le procédé comprenant les étapes suivantes :
a. Incorporer un traceur dans des microparticules solides, puis enrober lesdites microparticules avec un corps gras indigeste.
b. mélanger la poudre obtenue de microparticules enrobées de l’étape a) avec les constituants du milieu physiologiquement acceptable pour une composition ingérable c. Ajouter au mélange obtenu en b) une dose de la substance active pour obtenir la composition ingérable selon l’invention.
[55] Une alternative du procédé de préparation de la composition peut être également :
a. mélanger une dose de la substance active avec les constituants du milieu physiologiquement acceptable pour une composition ingérable, b. Incorporer un traceur dans des microparticules solides, puis enrober lesdites microparticules avec un corps gras, indigeste,
c. mélanger la poudre de microparticules enrobées obtenue à l’étape b) avec le mélange obtenu en a).
[56] La présente invention a également pour objet un procédé non invasif de détection de l’ingestion d’une substance active en vue d’un traitement chez un sujet humain ou animal, après ingestion d’une composition ingérable comprenant le dit traitement et un traceur.
[57] La présente invention concerne donc un procédé non invasif pour détecter, si un sujet humain ou animal a antérieurement ingéré par voie orale une substance pour ledit sujet, caractérisé en ce qu’il comprend les étapes consistant à:
a. analyser les excréments du sujet, dont on présume qu’il a consommé une composition ingérable comprenant :
i. une substance active,
ii. un traceur incorporé dans des microparticules solides, les dites microparticules étant enrobées avec un corps gras indigeste ayant une température de fusion comprise entre 40 et 110°C,
iii. un milieu physiologiquement ou pharmaceutiquement acceptable, b. détecter la présence du traceur permettant de conclure que la substance a effectivement été ingérée par le sujet à un moment antérieur, la dite détection s’effectuant après l’expiration, à compter de l’ingestion présumée, d’un temps légèrement supérieur au temps de transit estimé chez le sujet concerné. [58] Dans le procédé selon l’invention, tous les termes utilisés pour sa définition, et notamment les termes « composition ingérable », « substance », « traceur », « microparticules », « corps gras indigeste », « milieu physiologiquement ou pharmaceutiquement acceptable » ont les significations telles que définies précédemment dans la présente demande.
[59] Dans un mode préférentiel selon l’invention, le procédé non invasif pour détecter, si un sujet humain ou animal a antérieurement ingéré par voie orale une substance pour ledit sujet, est caractérisé en ce qu’il comprend les étapes consistant à:
a. analyser les excréments du sujet, dont on présume qu’il a consommé une composition ingérable comprenant :
i. une substance active, choisie parmi le groupe constitué des médicaments, des hormones, des vitamines, des huiles essentielles, des constituants d’huiles essentielles, des substances palatables, des alicaments ou leurs mélanges.
ii. un traceur choisi parmi le groupe constitué des médicaments, des hormones, des vitamines, des huiles essentielles, des constituants d’huiles essentielles, des substances odoriférantes, des substances palatables, des alicaments ou leurs mélanges, ledit traceur étant incorporé dans des microparticules solides, constitué d’une matrice d’origine naturelle, végétale ou minérale, ou d’une matrice polymère d’origine naturelle ou synthétique, les dites microparticules étant enrobées avec un corps gras indigeste ayant une température de fusion comprise entre 40 et 110°C ,
iii. un milieu physiologiquement acceptable,
b. détecter la présence du traceur permettant de conclure que la substance a effectivement été ingérée par le sujet à un moment antérieur, la dite détection s’effectuant après l’expiration, à compter de l’ingestion présumée, d’un temps légèrement supérieur au temps de transit estimé chez le sujet concerné. [60] Dans le procédé selon l’invention, tous les termes utilisés pour sa définition, et notamment les termes « composition ingérable », « substance », « traceur », « microparticules », « corps gras indigeste », « milieu physiologiquement ou pharmaceutiquement acceptable » ont les significations telles que définies précédemment dans la présente demande.
[61] Préférentiellement, la présente invention concerne un procédé non invasif pour détecter, si un sujet humain ou animal a antérieurement ingéré par voie orale une substance pour ledit sujet, caractérisé en ce qu’il comprend les étapes consistant à:
a. analyser les excréments du sujet, dont on présume qu’il a consommé une composition ingérable comprenant :
i. une substance active, choisie parmi les médicaments et les huiles essentielles,
ii. un traceur incorporé dans des microparticules solides, constituées d’une matrice polymère en copolymères d’éthylène et d’acétate de vinyle (EVA) les dites microparticules étant enrobées avec de la paraffine,
iii. un milieu physiologiquement ou pharmaceutiquement acceptable, b. détecter la présence du traceur permettant de conclure que la substance a effectivement été ingérée par le sujet à un moment antérieur, la dite détection s’effectuant après l’expiration, à compter de l’ingestion présumée, d’un temps légèrement supérieur au temps de transit estimé chez le sujet concerné.
[62] Les méthodes d’analyse permettant la détection puis l’identification du traceur à partir des excréments, selon le procédé de l’invention, peuvent être les méthodes d’analyse conventionnelle connues de l’homme de l’art en analytique, telles que les méthodes chromatographiques classiques adaptées telles que la chromatographie liquide de haute performance (HPLC), la chromatographie en phase gazeuse (CPG) couplées ou non avec d’autres méthodes spectrophotométriques telles que l’infra-rouge (IR) ou l’ultra-violet (UV) et des méthodes spectrométriques telles que la spectrométrie de masse (SM). Il sera entendu que le traceur est préalablement extrait à partir des microparticules avant de procéder à son analyse chromatographique.
[63] Dans le cas particulier selon l’invention où le traceur est un composé odoriférant, l’analyse permettant sa détection peut être une analyse olfactive.
[64] L’extraction du traceur à partir des microparticules contenues dans les excréments du sujet pourra être réalisée par des techniques connues de l’homme de l’art.
[65] Une des applications non limitative de cette technologie est l’identification par un rongeur d’une source privilégiée de nourriture et la diffusion au sein de sa communauté de cette information par olfaction des excréments. Dans ce cas les congénères feront un choix préférentiel pour cette source de nourriture après l’avoir identifiée dans les excréments du rongeur l’ayant ingérée la première fois. Pour matérialiser cette communication sociale passant par l’identification olfactive des excréments, des molécules olfactives peuvent être protégés suivant le procédé décrit par la demanderesse afin d’être introduits dans un appât. Le premier rongeur ayant ingéré cet appât « tracé » donnera lieu à des excréments eux-mêmes indentifiables olfactivement par la restitution des traceurs dans les excréments. Les rongeurs congénères qui auront senti les excréments du rongeur donneur, feront un choix préférentiel pour l’appât tracé parmi d’autres sources de nourriture.
Les exemples suivants sont donnés à titre d’illustration de la présente invention et sans aucun caractère limitatif.
[66] Exemple 1 : Réalisation de microparticules de copolymère d’éthylène et d’acétate de vinyle (EVA) chargées d’un traceur constitué par le menthol et l’acétate d’eugényle, puis enrobée de paraffine.
[67] Dans cet exemple, on dispose de poudre d’EVA commercialisée sous la dénomination ICORENE® N1003 dont la granulométrie moyenne est de 500 pm. On dispose également des solutions liquides de menthol, d’acétate d’eugényle et de paraffine commercialisée sous le nom PARAFFINE 50/52 dont la température de fusion est aux alentours de 50 à 52°C. [68] Dans un bêcher, on mélange 85 g de menthol avec 15 g d’acétate d’eugényle pour constituer la solution de traceur. Dans un mélangeur pourvu d’un système de chauffage par bain-marie, on introduit 750 g de poudre d’EVA que l’on chauffe, tout en agitant, à une température de 65°C. Ensuite, on verse 20 g de la solution comportant le mélange de menthol et d’acétate d’eugényle obtenue ci-dessus dans la poudre, jusqu’à ce que le liquide soit complètement absorbé pour obtenir une poudre chargée de traceur. Enfin, on introduit la paraffine préalablement rendue liquide dans la poudre chargée de traceur, puis on refroidit le mélange à la température ambiante sous agitation.
[69] A la fin de ces opérations, on obtient des microparticules, sous forme de poudre, chargées du mélange de menthol et d’acétate d’eugényle en tant que traceurs et enrobées avec de la paraffine.
[70] Lors de l’étape de détection, il est nécessaire d’extraire le menthol et l’acétate d’eugényle à partir des microparticules. Pour se faire, on introduit, dans une fiole jaugée, 1 g de la poudre obtenue ci-dessus dans 20 mL detétrahydrofurane (THF) en tant que solvant d’extraction. On complète le tout avec l’éthanol en tant que solvant de dilution pour arriver à un volume total de 100 mL. On analyse ensuite 1 pL du surnageant en chromatographie en phase gazeuse (CPG).
[71 ] L’analyse des chromatogrammes montre la présence des pics correspondants au menthol et à l’acétate d’eugényle.
[72] Exemple 2 : aliment comportant la poudre de microparticules chargées de traceur puis enrobées obtenue à l’exemple 1
[73] On mélange 5 g de la poudre obtenue à l’exemple 1 avec 95 g de croquettes pour chien commercialisé sous la marque ROYAL CANIN®. On rajoute dans le mélange obtenu ci-dessus, 2 mL d’eau dans laquelle a été dissout un comprimé de FLEXADIN® qui est un médicament anti-arthrose pour les chiens. On homogénéise bien le tout pour que la poudre ainsi que le FLEXADIN® soient incorporées dans les croquettes. On obtient ainsi des croquettes renfermant de la poudre chargée de menthol et d’acétate d’eugényle et de FLEXADIN® destinées à servir de repas pour un chien. [74] Exemple 3 : analyse des excréments des chiens ayant ingéré les croquettes telles que décrit à l’exemple 2
[75] Les croquettes préparées à l’exemple 2 ont été données à consommer à un groupe de 5 chiens mâles adultes, en bonne santé, chaque chien en a ingéré en moyenne 50 g. Après 24 heures de digestion, les excréments des chiens ont été récoltés pour être analysées par CPG. Des solutions témoins de menthol et d’acétate de géranyle ont été préparées. Les analyses des excréments démontrent clairement que l’on retrouve bien les pics correspondants au menthol et à l’acétate d’eugényle, ce qui signifie que ces deux molécules ont bien été protégées au cours du transit intestinal.
[76] Exemple 4 : poudre chargée de salicylate de méthyle en tant que substance active non toxique et de traceur.
[77] On dispose de 750 g de microparticules « vides » identiques à celles de l’exemple 1. La paraffine a été remplacée, dans les mêmes proportions, par de la cire d’abeille dont la température de fusion est d’environ 62 à 65°C. On prépare 110 mg d’une solution de salicylate de méthyle qui servira à la fois de substance antidouleur pour un chien et de traceur.
[78] Pour l’incorporation de la solution de salicylate de méthyle, on procède comme dans l’exemple 1. On incorpore 3,3 mg de salicylate de méthyle dans les microparticules, en tant que traceur. Le reste de la solution de salicylate de méthyle est mélangé avec 95 g de pâté pour chien.
[79] Comme dans l’exemple 3, l’analyse chromatographique des excréments des 5 chiens ayant ingéré en moyenne 50 g de ce pâté a montré que le salicylate de méthyle est bien identifié dans les excréments, le reste du salicylate de méthyle ayant été ingéré dans son intégralité signifie que le chien a pris la dose appropriée de cette substance.
[80] Exemple 5 : pastilles renfermant une poudre incorporant un traceur
[81] On incorpore 2 g d’une poudre identique à l’exemple 1 dans 97,5 g d’un mélange d’excipients constitués d’amidon de maïs, de stéarate de magnésium, d’acide citrique, de gomme arabique et de 500 mg de salicylate de méthyle. On met en forme de pastille le mélange obtenu. Après analyse par CPG d’un échantillon des excréments de trois chiens qui ont ingéré chacun une pastille ci- dessus, on s’aperçoit qu’on peut encore retrouver le menthol et l’acétate d’eugényle qui ont été préservés de la digestion ce qui les rend aptes à servir de traceurs au sein d’un comprimé, pastilles ou toute autre formé galénique solide ingérable.
[82] L’invention a pour objet une composition ingérable comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable : au moins une substance active, au moins un traceur incorporé dans des microparticules solides, les dites microparticules étant enrobées avec un corps gras indigeste ayant une température de fusion comprise entre 40 et 110°C ; caractérisé en ce que ledit traceur demeure physiquement et chimiquement stable et identifiable à la fin du transit intestinal du sujet qui a consommé la composition, permettant la détection dudit traceur dans les excréments du sujet, apportant la preuve de l’ingestion de la substance active par le sujet.
[83] La substance active est choisie dans le groupe formé par des médicaments, des hormones, des vitamines, des huiles essentielles, des constituants d’huiles essentielles, des substances palatables, des alicaments ou leurs mélanges.
[84] De manière préfentielle, la substance active est choisie parmi les médicaments, les huiles essentielles, ou les constituants d’huiles essentielles.
[85] Le traceur de l’invention est choisi dans le groupe formé par des médicaments, des hormones, des vitamines, des alicaments, des matières odoriférantes, des huiles essentielles, des constituants d’huiles essentielles, des substances palatables ou leurs mélanges.
[86] De manière préférée, le traceur est choisi parmi les huiles essentielles, ou les constituants d’huiles essentielles. Ce dernier peut être incorporé dans des microparticules solides, constituées d’une matrice polymère d’origine synthétique.
[87] Les microparticules solides de l’invention sont constituées en copolymères d’éthylène et d’acétate de vinyle (EVA), et elles peuvent être enrobées par un corps gras indigeste, choisi dans le groupe formé par les paraffines, les cires d’origine végétale, animale ou minérale, les huiles de silicone ou leurs mélanges. [88] De manière préférentielle, les microparticules de la composition sont enrobées par de la paraffine ou la cire d’abeille.
[89] Au niveau galénique, la composition ingérable selon l’invention se présente sous forme de comprimés, pastilles, gélules, gels, sirop, suspensions, solutions ou sous forme d’un aliment d’origine végétale et/ou animale ou leurs mélanges.
[90] Selon l’invention, la substance active de la composition représente de 0.05 à 50% en poids de la composition.
[91] Le traceur représente de 0,05 à 50% en poids des microparticules. Les microparticules renfermant le traceur représentent de 0,05 à 50% en poids de la composition.
[92] Les microparticules de l’invention constituent une poudre ayant une distribution granulométrique moyenne comprise entre 50 et 1000 miti, lesdites microparticules étant constituées d’une matrice d’origine minérale ou polymère d’origine naturelle ou synthétique.
[93] Le corps gras indigeste de la composition a une température de fusion comprise entre 45 et 65°C.
[94] L’invention a trait à l’utilisation d’une composition ingérable comprenant , dans un milieu physiologiquement acceptable, une substance active, un traceur incorporé dans des microparticules solides, les dites microparticules étant enrobées avec un corps gras indigeste ayant une température de fusion comprise entre 40 et 110°C, caractérisé en ce que ledit traceur demeure chimiquement identifiable à la fin du transit intestinal du sujet qui a consommé la composition, pour la détection dudit traceur dans les excréments du sujet. Ceci pour apporter la preuve de l’ingestion de la substance active par le sujet.
[95] L’invention a également trait à un procédé non invasif pour détecter, si un sujet humain ou animal a antérieurement ingéré par voie orale une substance pour ledit sujet, caractérisé en ce qu’il comprend les étapes consistant à:
a. Analyser les excréments du sujet, dont on présume qu’il a consommé une composition ingérable comprenant :
i. une substance active, ii. un traceur incorporé dans des microparticules solides, les dites microparticules étant enrobées avec un corps gras indigeste ayant une température de fusion comprise entre 40 et 110°C, iii. un milieu physiologiquement acceptable,
b. détecter la présence du traceur permettant de conclure que la substance a effectivement été ingérée par le sujet à un moment antérieur, la dite détection s’effectuant après l’expiration, à compter de l’ingestion présumée, d’un temps légèrement supérieur au temps de transit estimé chez le sujet concerné.
[96] De manière préférentielle, le sujet, chez qui on veut détecter la réalité d’une ingestion orale antérieure, est un rongeur, et dans ce cas la détection de la présence du traceur se fait par analyse olfactive.

Claims

Revendications
[1] Composition ingérable comprenant, dans un milieu physiologiquement
acceptable : au moins une substance active, au moins un traceur incorporé dans des microparticules solides, les dites microparticules étant enrobées avec un corps gras indigeste ayant une température de fusion comprise entre 40 et
110°C ; caractérisé en ce que ledit traceur demeure physiquement et
chimiquement stable et identifiable à la fin du transit intestinal du sujet qui a consommé la composition, permettant la détection dudit traceur dans les excréments du sujet, apportant la preuve de l’ingestion de la substance active par le sujet.
[2] Composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce que la substance active est choisie dans le groupe formé par des médicaments, des hormones, des vitamines, des huiles essentielles, des constituants d’huiles essentielles, des substances palatables, des alicaments ou leurs mélanges.
[3] Composition selon les revendications 1 et 2, caractérisée en ce que la substance active est choisie parmi les médicaments, les huiles essentielles, ou les constituants d’huiles essentielles.
[4] Composition selon les revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que le traceur est choisi dans le groupe formé par des médicaments, des hormones, des vitamines, des alicaments, des matières odoriférantes, des huiles essentielles, des constituants d’huiles essentielles, des substances palatables ou leurs mélanges.
[5] Composition selon les revendications 1 et 4 , caractérisée en ce que le traceur est choisi parmi les huiles essentielles, ou les constituants d’huiles essentielles.
[6] Composition selon les revendications 1 , 4 ou 5 caractérisée en que le traceur est incorporé dans des microparticules solides, constituées d’une matrice polymère d’origine synthétique.
[7] Composition selon la revendication 6 caractérisée en ce que les microparticules solides sont constituées en copolymères d’éthylène et d’acétate de vinyle (EVA).
[8] Composition selon les revendications 1 , 6, ou 7, caractérisé en ce que les microparticules sont enrobées par un corps gras indigeste, choisi dans le groupe formé par les paraffines, les cires d’origine végétale, animale ou minérale, les huiles de silicone ou leurs mélanges.
[9] Composition selon la revendication 8, caractérisé en ce que les microparticules sont enrobées par de la paraffine ou la cire d’abeille.
[10] Composition selon l’une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que la composition ingérable se présente sous forme de comprimés, pastilles, gélules, gels, sirop, suspensions, solutions ou sous forme d’un aliment d’origine végétale et/ou animale ou leurs mélanges.
[11 ] Composition selon l’une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la substance représente de 0.05 à 50% en poids de la composition.
[12] Composition selon l’une des revendications 1 , 4 à 8, caractérisée en ce que le traceur représente de 0,05 à 50% en poids des microparticules.
[13] Composition selon l’une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que les microparticules renfermant le traceur représentent de 0,05 à 50% en poids de la composition.
[14] Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que les
microparticules constituent une poudre ayant une distribution granulométrique moyenne comprise entre 50 et 1000 pm, lesdites microparticules étant
constituées d’une matrice d’origine minérale ou polymère d’origine naturelle ou synthétique.
[15] Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce que le corps gras indigeste a une température de fusion comprise entre 45 et 65°C.
[16] Utilisation d’une composition ingérable comprenant , dans un milieu
physiologiquement acceptable, une substance active, un traceur incorporé dans des microparticules solides, les dites microparticules étant enrobées avec un corps gras indigeste ayant une température de fusion comprise entre 40 et
110°C , caractérisé en ce que ledit traceur demeure chimiquement identifiable à la fin du transit intestinal du sujet qui a consommé la composition, pour la détection dudit traceur dans les excréments du sujet.
[17] Utilisation d’une composition ingérable selon la revendication 12 pour apporter la preuve de l’ingestion de la substance active par le sujet.
[18] Procédé non invasif pour détecter, si un sujet humain ou animal a
antérieurement ingéré par voie orale une substance pour ledit sujet, caractérisé en ce qu’il comprend les étapes consistant à:
a. Analyser les excréments du sujet, dont on présume qu’il a consommé une composition ingérable comprenant :
i. une substance active,
ii. un traceur incorporé dans des microparticules solides, les dites microparticules étant enrobées avec un corps gras indigeste ayant une température de fusion comprise entre 40 et 1 10°C, iii. un milieu physiologiquement acceptable,
b. détecter la présence du traceur permettant de conclure que la substance a effectivement été ingérée par le sujet à un moment antérieur, la dite détection s’effectuant après l’expiration, à compter de l’ingestion présumée, d’un temps légèrement supérieur au temps de transit estimé chez le sujet concerné.
[19] Procédé selon la revendication 18 caractérisé en ce qu’il comprend les étapes consistant à:
c. Analyser les excréments du sujet, dont on présume qu’il a consommé une composition ingérable selon l’une des revendications 1 à 15, d. détecter la présence du traceur permettant de conclure que la substance a effectivement été ingérée par le sujet à un moment antérieur, la dite détection s’effectuant après l’expiration, à compter de l’ingestion présumée, d’un temps légèrement supérieur au temps de transit estimé chez le sujet concerné.
[20] Procédé selon l’une des revendications 18 à 19, caractérisé en ce que le sujet, chez qui on veut détecter la réalité d’une ingestion orale antérieure, est un rongeur. [21] Procédé selon la revendication 20 caractérisé en ce que la détection de la présence du traceur se fait par analyse olfactive.
PCT/FR2019/000036 2018-03-20 2019-03-20 Composition contenant un traceur de substance active ingérée et procédé de détection dudit traceur WO2019180328A1 (fr)

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