FR2901172A1 - Procede de chargement a froid d'un actif dans une matrice. polymere - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne un procédé de préparation d'un granulé polymère chargé en principe actif, conduit en l'absence de solvants et d'additifs technologiques et à basse température, consistant essentiellement à incorporer dans un polymère, à une température voisine de sa température de transition vitreuse, une composition liquide lipophile comprenant un ou plusieurs composés actifs. Le granulé polymère peut être par exemple un copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle ou un polyéther block amide.Le procédé revendiqué permet d'obtenir une matière première stable sous forme de granulés chargés, pouvant être mise en oeuvre dans les procédés de formage utilisés en plasturgie pour la fabrication de dispositifs aptes à délivrer progressivement les principes actifs dans un milieu à traiter.Les granulés chargés obtenus par le procédé et les dispositifs qui en sont issus sont également un objet de la présente invention.

Description

PROCÉDÉ DE CHARGEMENT À FROID D'UN ACTIF DANS UNE MATRICE POLYMÈRE La

présente invention se rapporte au domaine des matrices polymères chargées de substances d'intérêt et des procédés employés pour leur chargement.

Elle a pour objet un procédé de préparation d'un granulé polymère chargé en principe actif, conduit en l'absence de solvants et d'additifs technologiques et à basse température. Le procédé permet d'obtenir une matière première stable sous forme de granulés chargés, utile pour la fabrication de dispositifs aptes à délivrer progressivement les principes actifs dans un milieu à traiter. Les granulés chargés obtenus par le procédé et les dispositifs qui en sont issus sont également un objet de la présente invention.

On connaît différents polymères plastiques susceptibles d'emmagasiner des principes actifs et de les relarguer ultérieurement de façon continue. Il s'agit de polymères réticulés, appelés aussi matrices, présentant une porosité plus ou moins importante permettant d'emmagasiner des substances d'intérêt puis de les libérer progressivement. L'incorporation des composés actifs dans ces polymères est réalisé selon deux modes, en phase solvant, ou par voie fondue (dite "hot melt"), un mode mixte associant les deux précédents pouvant aussi être utilisé.

Le schéma général du procéd é en phase solvant consiste à dissoudre à chaud la matrice avec un solvant organique, puis à y ajouter les principes actifs et d'autres ingrédients tel qu'un polymère adhésif préalablement solubilisé dans un solvant organique ou un agent plastifiant.

La masse obtenue est étalée en film mince sur un support en papier siliconé puis passée dans un four pour évaporer les solvants. Le film est finalement transféré sur un support polyéthylène et découpé en rnorceaux de dimension voulue. Le mode en phase solvant est très utilisé pour la fabrication de dispositifs matriciels autoadhésifs à base d'EVA destinés à l'administration d'un principe actif par voie percutanée.

Dans la technique par voie fondue, le polymère est d'abord chauffé jusqu'à fusion complète. On y ajoute les ingrédients solides de la formulation, puis le principe actif et les autres ingrédients liquides. La masse polymérique ainsi obtenue est introduite dans un appareil d'enduction de type "voie fondue" et réchauffée pour être coulée sur un support provisoire anti-adhérent, puis immédiatement transférée le support final choisi. Elle peut aussi être formée par extrusion ou pair moulage.

Dans tous les cas, l'incorporation des composants actifs est réalisée dans la masse du polymère à une température élevée. Or, si l'on veut éviter de dénaturer les actifs qui sont généralement des composés thermiquement fragiles, il est nécessaire de limiter la montée en température durant la procédure d'incorporation. Le choix d'une matrice est donc tributaire de la nature du composé à charger ce qui élimine de nombreux couples polymère-actif. D'autre part, l'évaporation des solvants requiert l'application de températures élevées sur le film polymère dont les composants actifs peuvent être alors détruits.

Dans le même temps, la consistance de la masse doit rester assez fluide pour être coulée sur un support. Des formulations particulières sont mises en oeuvre dans ce but, comme par exemple des copolymères EVA ayant une proportion d'acétate de vinyle élevée, généralement de l'ordre de 40 % et toujours supérieure à 33%. Or, la vitesse de refroidissement de ces compositions est lente, ce qui nuit aussi à la stabilité des actifs incorporés. En outre, la matrice chargée ne peut pas être modelée ou formée, elle est utilisable uniquement sous forme de film, directement en tant que dispositif d'administration d'actif. Ceci limite grandement les applications possibles.

Il est ainsi apparu intéressant de disposer d'une matrice polymérique porteuse d'un ou de plusieurs principes actifs n'ayant pas subi les méfaits de la température, laquelle matière première peut être utilisée en tant que matière première par transformation selon les procédés courants d'extrusion ou d'injection moulage pour obtenir un objet ou un dispositif de forme quelconque utilisable pour délivrer une substance à toute sorte d'environnement.

Cet objectif est réalisé grâce au procédé objet de la présente invention, consistant à incorporer dans un polymère sous forme de granulés, à une température voisine de sa température de transition vitreuse, une composition liquide lipophile comprenant un ou plusieurs composés actifs. La température de transition vitreuse étant généralement nettement inférieure à la température de fusion, il est possible de choisir un polymère ayant une température de transition vitreuse modérée compatible avec des composants organiques fragiles, mais supérieure à la température ambiante de sorte qu'il conserve sa forme lors de son utilisation ultérieure.

De manière inattendue, il a été trouvé qu'à la température de transition vitreuse, les actifs lipophiles pénétraient sans difficulté dans le réseau polymérique, qu'ils y étaient emmagasinés en quantité importante et qu'ils étaient ensuite relargués progressivement, comme on l'observe pour des composés chargés dans un polymère fondu ou dissous. Il a en outre été observé que la quasi totalité de l'actif était libéré, ce qui n'est pas le cas avec les matrices chargées connues. On peut vraisemblablement attribuer ce comportement original à un état différent du microréseau capillaire formé par la matrice. En effet, une fusion poussée de la matrice tend à réduire le réseau et à le rendre discontinu, ce qui gène la migration des actifs vers la surface selon la loi de Fick. La présence d'un plastifiant constitue un obstacle supplémentaire à la libération des actifs.

Le granulé chargé obtenu par le procédé revendiqué constitue une matière première stable et plastique, pouvant être mise en oeuvre dans les procédés de formage bien connus en plasturgie. En effet, il a également été mis en évidence que, de manière surprenante au regard de l'élévation de température subie durant le processus de formage par extrusion ou par moulage, les actifs présents dans le réseau matriciel ne sont pas endommagés. Sans chercher une explication définitive, ce résultat peut être attribué à la présence dans le réseau matriciel, de la composition lipophile qui semble jouer un rôle à plusieurs niveaux.

15 Tout d'abord, la composition à incorporer étant lipophile, le système est dépourvu d'eau. Or l'eau facilite l'oxydation des actifs et provoque des réactions indésirables pouvant aller jusqu'à la dénaturation, notamment lors des opérations de formage. Au cours de ces traitements, la production de vapeur d'eau s'accompagne d'un entraînement azéotropique des huiles essentielles ou d'autres substances actives. Par ailleurs, la température d'ébullition 20 de l'huile étant supérieure à la température du traitement thermique du procédé selon l'invention, le milieu reste stable, mettant ainsi les actifs à l'abri des effets thermiques et des effets de la température lors du formage par extrusion ou par injection moulage qui se fait à plus de 100 C. En outre, la composition lipophile assure la protection des principes actifs face à l'oxydation par l'air grâce à leur effet antioxydant et stabilisant lors du stockage. Pour 25 toutes ce raisons, le procédé selon l'invention est particulièrement adapté au chargement d'actifs thermosensibles dans une matrice polymère.

Plus précisément, la présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un granulé polymère chargé en principe actif, destiné à la fabrication d'articles aptes à délivrer ledit 30 principe actif à un milieu cible, ce procédé comprenant essentiellement les étapes consistant à: - introduire dans un mélangeur un granulé de polymère ayant une température de transition vitreuse Tg comprise entre 20 C et 80 C, -chauffer ledit granulé polymère à une température supérieure de 1 C à 5 C à sa température de transition vitreuse Tg, 35 - ajouter dans le mélangeur une composition lipophile liquide à température ambiante, comprenant ledit principe actif et maintenir le mélange à température pendant 2 à 10 minutes, - recueillir le granulé chargé ainsi obtenu dans un récipient fermé et laisser stabiliser pendant 10 heures.

Dans le procédé selon l'invention, des granulés de polymère sont utilisés. Par polymère on entend ici les polymères formés à partir d'un monomère seul ou associé à un copolymère. Le polymère mis en oeuvre dans le procédé selon l'invention peut être n'importe quel polymère dont la température de transition vitreuse est comprise entre 20 C et 80 C. Les granulés neutres (non chargés en actifs) sont les matières premières bien connues des plasturgistes, qui les mettent en oeuvre dans les techniques de formages usuelles pour obtenir des articles en matière plastique.

Le présente invention permet ainsi de disposer de granulés incorporant des composants actifs, susceptibles d'être employés de la même manière dans ces techniques de formage, sans que les composants actifs pâtissent ni des conditions d'incorporation dans la matrice polymère, ni des opérations de formage. Ceci n'avait jamais été réalisé jusqu'à présent car il n'avait pas été possible de concilier les contraintes inhérentes à chacun des matériaux à associer (fragilité thermique des composants actifs, température de fusion des polymères et propriétés plastiques). On note que les articles fabriqués à partir du polymère chargé devant être solides à température ambiante, on emploiera des polymères ayant une température de transition vitreuse d'au moins 20 C.

Les granulés sont choisis par exemple parmi les copolymères d'éthylène et d'acétate de vinyle ou les polyéthers block amides. Les polyéthers block amides (commercialisés par ATOFINA sous la marque PEBAX ) ont une température de transition vitreuse de 60 C et un point de fusion compris entre 130 C et 170 C. Ils se décomposent à une température assez élevée comprise entre 300 C et 350 C, ce qui est un avantage du point de vue de leur stabilité.

Les copolymères d'éthylène et d'acétate de vinyle (EVA) ont eux aussi une température de transition vitreuse voisine de 60 C, mais un point de fusion de 84 C, alors que leur température de décomposition est de plus de 200 C. Lorsque le taux d'acétate de vinyle dans le copolymère est faible, on obtient des EVA plus maléables, extrudables et injectables. Au contraire, lorsque le taux d'acétate de vinyle dépasse 33%, on obtient des masses collantes pouvant uniquement former des films par fusion, ce qui est contraire à l'objectif recherché pour les raisons expliquées plus haut. Ainsi, selon une caractéristique avantageuse de l'invention, le granulé de polymère utilisé est un copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle comprenant entre 15% et 33% d'acétate de vinyle, de préférence de 20% à 25% d'acétate de vinyle. 4 L'incorporation de la composition lipophile dans la matrice polymérique se fait par voie thermique. La température d'incorporation doit être légèrement supérieure à la température de transition vitreuse Tg du polymère, c'est-à-dire de 1 C à 5 C plus élevée. De préférence, dans le procédé selon l'invention, le mélange est effectué à une température supérieure de 3 C à la température de transition vitreuse Tg du granulé polymère.

Selon une caractéristique avantageuse du procédé selon l'invention, le mélange du granulé polymère et de la composition lipophile est réalisé en l'absence de solvant du polymère. En outre on évite d'avoir à ajouter des additifs technologiques destinés à faciliter la mise en oeuvre ultérieure du granulé. Pour cela on privilégie l'emploi de polymères ayant des propriétés plastiques intrinsèques satisfaisantes. C'est le cas notamment des deux familles de polymères préférés. Il n'est pas nécessaire de leur adjoindre un plastifiant pour les rendre souples et non cassants. Ils ne soulèvent pas non plus de problème de toxicité comme c'est le cas du PVC en raison de la présence de chlore. 15 En pratique, le mélange est réalisé en un temps court de moins de 5 minutes, de préférence en 3 minutes. La forme du granulé ne change pas globalement, même si le volume augmente naturellement. Son refroidissement termine l'incorporation et assure la stabilité des principes actifs incorporés. Le procédé selon l'invention est une opération simple et rapide pouvant 20 être exécutée industriellement sans exigence particulière d'équipement lourd et d'acquisition de qualification.

Le procédé selon l'invention permet de préparer un granulé polymère chargé en principe actif par l'incorporation d'une composition lipophile liquide à température ambiante, comprenant 25 ledit principe actif dans la matrice polymérique choisie. La composition lipophile liquide peut être constituée d'un composé lipophile présentant par lui-même une activité intéressante et devant être libéré dans le milieu cible en tant que principe actif. Elle peut aussi être constituée d'un mélange de composés lipophiles, dont chacun présente un intérêt distinct ou conjugué. On peut par exemple associer un parfum d'atmosphère et un insecticide, ou bien deux 30 composés à action insecticide cumulant leurs effets.

Le composé lipophile peut aussi avoir pour fonction première de solubiliser un composé d'intérêt afin que celui-ci se trouve dans la composition lipophile incorporée à la matrice et libérée ensuite. Il joue le rôle de milieu dispersant ou solvant de principes actifs qui peuvent 35 être des poudres ou des liquides non aqueux. Le composé d'intérêt peut être ajouté directement à l'état pur au composé lipophile ou si nécessaire dissous dans une petite quantité d'un solvant approprié c'est-à-dire lui-même soluble dans le composé lipophile. 10 Ainsi la composition lipophile comprend l'actif à charger dans le polymère, soit du fait qu'elle constitue un tel actif, soit du fait qu'elle en est le solvant. Le terme "actif" ou "principe actif' utilisé au singulier désigne aussi bien une molécule d'intérêt qu'une combinaison d'actifs destinée à être apportés à un milieu cible.

Selon un mode de réalisation particulier, la composition lipophile peut être constituée d'au moins un composé lipophile liquide choisi parmi les huiles végétales, les huiles essentielles, les essences de parfums, les parfums, les insecticides et insectifuges, les alcools terpéniques, ou un mélange de ceux-ci. La composition lipophile peut aussi comprendre, outre ledit composé liquide, un composé d'intérêt pur ou dissous dans un solvant approprié, soluble dans ledit composé liquide.

Parmi les substances qui peuvent être incorporées par le procédé selon l'invention, on peut notamment citer : 15 - les huiles essentielles de citronnelle, de gaulthérie, de coriandre, de romarin, de mandarine, de lemongrass, de lavandin, de niaouli, de ravintsara, de palmarosa, de lavande, d'aloe vera, de géranium, etc ; - les essences de parfums de citron vert, de rose, de lavande, d'abricot, de pin, d'eucalyptus, de fraise, de pamplemousse, de violette, etc ; 20 - des parfums tels que le jasmin, la violette de Toulouse ou d'autres commercialisés par les parfumeurs ; - des insecticides et insectifuges élaborés comme le Diazinon (Chemo Iberica SA), le Chlorpyrifos (Chemo Iberica SA), l'Insect Killer (Fulltec SA), le GIN (AB7 Industries) ; - les alcools terpéniques comme le géraniol, le citronellol, le tétrahydrogéraniol, le linalol, le 25 nérol ; - des huiles végétales telles que l'huile de neem, de ricin, de coprah, de macadamia, d'onagre, de moringa, etc.

Hormis des parfums qui peuvent être incorporés seuls, les autres composés mentionnés sont 30 d'abord mis en solution ou en dispersion dans une huile végétale, par exemple dans une de celles déjà citées.

Le procédé selon l'invention permet de préparer des granulés chargés en actifs qui constituent une matière première utilisable pour la fabrication d'articles aptes à délivrer ledit 35 principe actif à un milieu cible. Jusqu'à présent le chargement des matrices polymériques était réalisé dans la masse, au moment du formage des articles finaux. On peut désormais disposer d'une matière première pré-chargée compatible avec les conditions de réalisation du 10 formage par les techniques connues. De tels granulés sont également revendiqués.

La présente invention a également pour objet un granulé polymère chargé en principe actif, destiné à la fabrication d'articles aptes à délivrer ledit principe actif à un milieu cible ledit granulé comprenant : a) 95 à 60 parties en poids d'un polymère ayant une température de transition vitreuse Tg comprise entre 20 C et 80 C, b) 5 à 40 parties en poids d'une composition liquide lipophile comprenant ledit principe actif.

Selon un mode de réalisation, dans le granulé polymère chargé en principe actif selon l'invention, le granulé de polymère est choisi parmi les copolymères d'éthylène et d'acétate de vinyle ou les polyéthers block amides. De manière avantageuse, le granulé de polymère est un copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle comprenant entre 15% et 33% d'acétate de vinyle. De préférence, le copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle comprend de 20% à 25% d'acétate de vinyle.

Selon une caractéristique intéressante, le granulé polymère chargé en principe actif selon l'invention est dépourvu d'additifs technologiques et de solvants du polymère. Ceci constitue un avantage notable au plan de la protection de l'environnement et de la réduction des coûts de production liés à la récupération des solvants.

Le granulé polymère chargé en principe actif selon l'invention comprend une composition lipophile qui peut être constituée d'un composé lipophile liquide choisi parmi les huiles végétales, les huiles essentielles, les essences de parfums, les parfums, les insecticides et insectifuges, les alcools terpéniques, ou un mélange de ceux-ci.

Selon un autre mode de réalisation, le granulé polymère chargé en principe actif selon l'invention peut être une composition lipophile comprenant, outre ledit composé liquide, un 30 composé d'intérêt pur ou dissous dans un solvant approprié, soluble dans ledit composé liquide.

Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, le granulé polymère chargé en principe actif selon l'invention comprend : 35 a) 60 à 80 parties en poids d'un copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle comprenant de 15% à 33% d'acétate de vinyle, b) 20 à 40 parties en poids d'une composition liquide lipophile, 25 et il est dépourvu d'additifs technologiques et de solvants du copolymère.

Le polymère chargé se présente sous forme de matière granulée sèche, de couleur variable en fonction des substances incorporées, stockable sous emballage hermétique ou en container fermé, pouvant ainsi voyager comme matière première stable. Les granulés ne relarguent pratiquement pas les actifs incorporés tant qu'ils sont conservés dans les conditions de stockage précitées.

Il peut avantageusement être mis en oeuvre dans un procédé de fabrication d'un article chargé en principe actif par une technique classique de plasturgie. Est en particulier revendiqué ici un procédé de fabrication d'un article chargé en principe actif apte à délivrer ledit principe actif à un milieu cible dans lequel on soumet une quantité de granulé polymère chargé en principe actif tel que décrit précédemment à une opération de formage thermique, par extrusion ou injection moulage.

Est également revendiqué un procédé de fabrication d'un article chargé en principe actif apte à délivrer ledit principe actif à un milieu cible comprenant essentiellement les étapes consistant à : - préparer un granulé polymère chargé en principe actif par le procédé décrit précédemment, -soumettre ledit granulé chargé à une opération de formage, par extrusion ou injection moulage.

Ce procédé de fabrication peut être avantageusement appliqué à la fabrication d'un article apte à délivrer à un milieu cible un parfum, un désodorisant, un déodorant, un médicament, un insecticide ou insectifuge. Les exemples suivants permettront de mieux comprendre les avantages de l'invention.

EXEMPLE 1 30 Préparation d'un granulé de polyéther block amide chargé d'essence de citronnelle

On utilise un mélangeur rapide (compoundeur) d'un volume utile de 8 litres (marque GUNTHER PAPENMEIER KG) dont la cuve est préchauffée à la température de travail de 63 C par de l'eau chaude ou tout autre fluide circulant dans l'enveloppe. On y introduit 35 0,700 kg de polyéther block amides (PEBAX MX1717 commercialisé par ATOFINA), puis on ferme le couvercle et on met le système d'agitation en marche. Après 10 minutes, le polymère a atteint la température d'incorporation. On introduit alors 0,300 kg d'essence de 10 15 20 25 citronnelle progressivement, par exemple en 2 minutes. On laisse sous agitation pendant 3 minutes en maintenant la température à 63 C, avant de refroidir jusqu'à 20 C en 7 minutes environ. Puis on ouvre le sas de vidange et on recueille 1,000 kg de granulé de PEBAX chargé qui est souple, sec et très odorant, qu'on place dans un seau que l'on ferme. Après 24 heures de stabilisation, on obtient des granulés durs et toujours odorants de PEBAX chargé à 30% en essence de citronnelle.

Le granulé chargé obtenu est ensuite injecté dans un moule pour obtenir des lanières de 10 g de 15 cm de long et de 0,2 cm d'épaisseur, figurant un article destiné à délivrer de la citronnelle dans l'atmosphère d'un local. On charge la trémie d'alimentation avec 2,000 kg de granulé chargé en citronnelle. L'injection réalisée dans une presse à injecter (ARBOURG 221M350-75 de 1,35T) selon le diagramme de températures de base suivant : 70 C û 80 C û 1-00 C û 115 C, avec le moule à 40 C.

La diffusion de la citronnelle est représentée par la courbe de perte de poids affectant une lanière, ce qui correspond au relargage de la citronnelle en fonction du temps. Pour cela des échantillons sont prélevés de manière aléatoire et placées en étuve ventilée à 40 C. La perte de poids est relevée quotidiennement. Les résultats obtenus sont présentés sur la Figure 1. Ils montrent un pic entre les deux premiers jours qui indique une forte perte de citronnelle, puis un ralentissement jusqu'à atteindre un palier au quatrième jour. Dans le PEBAX , la perte est de 2, 4 mg de citronnelle le premier jour, tandis que le palier au quatrième jour se situe à une quantité de de citronnelle relarguée de 0,2 mg/jour.

EXEMPLE 2 - Préparation d'un granulé d'EVA chargé d'essence de citronnelle

Une quantité de 0,700 kg de granulé de copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle (EVA ALCUDIA PA-541 de REPSOL YPF) ayant un taux d'acétate de vinyle de 20%, est introduite dans la cuve d'un mélangeur rapide et chargée par 0,300 kg d'essence de citronnelle selon le même protocole que celui utilisé à l'exemple 1. On obtient 1,000 kg de granulé d'EVA sec chargé à 30% en citronnelle.

Des articles en EVA chargé sous forme de lanières de 10 g sont ensuite préparés comme précédemment et la courbe de perte de poids est établie (Figure 1). Le pic observé le premier jour est de 1,5 mg de citronnelle relarguée, alors que la descente vers le palier de relargage s'établit à partir du quatrième jour à 0,3 mg/jour de citronnelle relarguée. On remarque en outre que durant les premiers jours le PEBAX relargue plus la citronnelle que LEVA, avec toutefois une atténuation de cette différence les jours suivants où c'est dEVA qui relargue légèrement plus.

EXEMPLE 3 - Préparation d'un granulé de polyéther block amide chargé de parfum de lavande Une quantité de 0,700 kg de polyéther block amides (PEBAX MX1717 commercialisé par ATOFINA) est introduite dans la cuve d'un mélangeur rapide et chargée par 0,300 kg de parfum de lavande (CTR E3299 4/43267 commercialisé par l'APF) selon le même protocole que celui utilisé à l'exemple 1. On obtient 1,000 kg de granulé de PEBAX sec chargé à 30% en parfum de lavande. Des bandes de 10 g sont ensuite préparées comme précédemment et la courbe de perte de poids est établie dans les mêmes conditions. Le pic observé le premier jour est de 2 345,40 mg de parfum de lavande relargué, alors que la descente vers le palier de relargage s'établit à partir du quatrième jour à 3,20/jour de parfum de lavande relargué.

La perte globale de parfum de lavande est représentée Figure 2. Elle montre que le PEBAX peut perdre en cinq jours., dans des conditions de température de 40 C en étuve ventilée, jusqu'à 30% de son poids. Cette perte est attribuable au relargage du parfum, ce qui représente 100% de la quantité incorporée. On peut donc affirmer que la totalité de l'actif chargé peut être restitué par la matrice et délivré au milieu cible.

EXEMPLE 4 - Préparation d'un granulé d'EVA chargé de parfum de lavande

Une quantité de 0,700 kg de granulé de copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle (EVA ALCUDIA PA-541 de REPSOL YPF) est introduite dans la cuve d'un mélangeur rapide et chargée par 0,300 kg de parfum de lavande (CTR E3299 4/43267 commercialisé par l'APF) selon le même protocole que celui utilisé à l'exemple 1. On obtient 1,000 kg de granulé d'EVA sec chargé à 30% en parfum de lavande.

Des bandes de 10 g sont ensuite préparées comme précédemment et la courbe de perte de 35 poids est établie dans les mêmes conditions. Le pic observé le premier jour est de 1444,20 mg de parfum de lavande relargué, alors que la descente vers le palier de relargage s'établit à partir du quatrième jour à 56,00 mg/jour de parfum de lavande relargué.

La perte globale de parfum de lavande est représentée Figure 2. Elle montre que l'EVA peut perdre en cinq jours, dans des conditions de température de 40 C en étuve ventilée, jusqu'à 27% de son poids. Cette perte est attribuable au relargage du parfum, ce qui représente 90% de la quantité incorporée.. On peut donc affirmer que la matrice restitue la majeure partie de l'actif chargé. Ainsi, le relargage du parfum par l'EVA est plus faible de 5% par rapport à celui du PEBAX , mais il se poursuit plus longtemps, jusqu'à épuisement total.

Ces exemples démontrent que le mode de chargement des deux polymères permet d'épuiser totalement le principe actif incorporé, donc sans perte de substance due à une rétention dans la matrice. Le PEBAX rel argue une plus grande quantité d'actif dans les premiers moments et s'épuise plus rapidement que l'EVA. Ceci peut être pris comme un avantage décisif pour certaines applications demandant de délivrer des volumes importants en un temps relativement court. Il y a toutefois un critère économique à prendre en compte, celui du prix du PEBAX qui est au moins 17 fois plus élevé que celui de l'EVA.

EXEMPLE 5 - Préparation d'un granulé d'EVA chargé d'un actif complexe

On prépare une composition lipophile d'actifs Cl pour un total de 20 parties en poids 20 comprenant : - 2 parties en poids d'huile essentielle de ravintsara (Laboratoire Sanoflore), - 4 parties en poids d'huile essentielle de lavandin super (SICTIA), - 6 parties en poids d'huile essentielle de mandarine Murcot Brésil (SICTIA), - 6 parties en poids d'huile de moringa (SICTIA), 25 - 2 parties en poids de parfum Mauve (Créations et Parfums, BSG 51314).

Une quantité de 80 parties en poids de granulé de copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle (EVA ALCUDIA PA-541 de REPSOL YPF) est introduitedans la cuve d'un mélangeur rapide et chargée par 0,200 kg de la composition Cl selon le même protocole que 30 celui utilisé à l'exemple 1. On obtient 1,000 kg de granulé d'EVA sec chargé à 20% en composition Cl .

Le granulé ainsi obtenu est transformé en lanières par extrusion comme précédemment décrit. Des échantillons sont prélevés, étuvés à 24 C avec ventilation et pesés toutes les 24 35 heures pour un suivi de perte de poids.

La courbe de relargage de ce mélange d'actifs, présentée Figure 3, montre la reproductibilité

12 du système avec des charges complexes. On a ainsi une ouverture considérable vers des applications diverses, compte tenu des propriétés mécaniques du polymère porteur des actifs qui peut prendre diverses formes, lanières, fils, films ou plaques, mais aussi des objets plus épais.

EXEMPLE 6 - Test de reproductibilité

Un granulé d'EVA chargé de parfum de lavande est préparé comme décrit à l'exemple 4. Cette opération est répétée quatre fois pour obtenir quatre lots de granulés d'EVA chargé à 30% en parfum de lavande. Des plaques sont réalisées par extrusion des différents lots de granulés. On utilise pour cela une extrudeuse de marque COLLIN TEACH-LINS E 20 T, selon un diagramme de température : 70 C û 80 C û 90 C û 100 C. Ce diagramme de base peut être modulé différemment selon que l'on veut obtenir une lanière, un fil ou une feuille.

Les plaques sont placées à 24 C en étuve ventilée, et la perte de poids est relevée quotidiennement. Les résultats sont présentés sur la Figure 4. Ils montrent que le système est très reproductible et fiable, ce qui est un atout industriel majeur. EXEMPLE 7 - Stabilité au stockage

Une quantité de 0,800 kg de granulé de copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle (EVA ALCUDIA PA-541 de REPSOL YPF) est introduite dans la cuve d'un mélangeur rapide et 25 chargée par 0,200 kg de parfum Pamplemousse (Créations et Parfums, DTG 70372) selon le même protocole que celui utilisé à l'exemple 1. On obtient 1,000 kg de granulé d'EVA sec chargé à 20% en parfum Pamplemousse.

Après 3 heures de refroidissement dans un récipient fermé, on prélève une fraction du 30 granulé chargé qu'on stocke en emballage hermétique. Le reste du granulé est laissé à l'air libre et est soumis immédiatement aux tests de perte de poids. Après 14 jours, la fraction stockée est retirée de son emballage et soumise aux mêmes tests. On procède de la manière suivante : On prélève environ 5g de granulé dans une capsule sèche en aluminium qu'on place dans une étuve ventilée chauffée à 26 C. On prépare ainsi 3 capsules (trois répétitions) 35 de chaque lot. On pèse chaque capsule toutes les 24 heures.

Les résultats sont reportés sur la Figure 5. On retrouve ici le profil typique de relargage avec 10 15 20 un pic les premiers jours et une stabilisation après quelques jours, ce qui indique le bon fonctionnement du granulé avec et sans stockage. Les deux courbes sont superposables montrant que le granulé chargé constitue une matière première stable, dont le stockage ne compromet pas les propriétés. 10 15 20 25 30 35

Claims (18)

REVENDICATIONS

1- Procédé de préparation d'un granulé polymère chargé en principe actif, destiné à la 5 fabrication d'articles aptes à délivrer ledit principe actif à un milieu cible, caractérisé en ce qu'il comprend essentiellement les étapes consistant à : - introduire dans un mélangeur un granulé de polymère ayant une température de transition vitreuse Tg comprise entre 20 C et 80 C, - chauffer ledit granulé polymère à une température supérieure de 1 C à 5 C à sa température 10 de transition vitreuse Tg, -ajouter dans le mélangeur une composition lipophile liquide à température ambiante, comprenant ledit principe actif et maintenir le mélange obtenu à température pendant 2 à 10 minutes, - recueillir le granulé chargé ainsi obtenu dans un récipient fermé et laisser stabiliser pendant 15 24 heures.

2- Procédé de préparation d'un granulé polymère selon la revendication 1 caractérisé en ce que le granulé de polymère est choisi parmi les copolymères d'éthylène et d'acétate de vinyle ou les polyéthers block amides.

3- Procédé de préparation d'un granulé polymère selon la revendication 1 caractérisé en ce que le granulé de polymère est un copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle comprenant entre 15% et 33% d'acétate de vinyle, de préférence de 20% à 25% d'acétate de vinyle.

4- Procédé de préparation d'un granulé polymère selon la revendication 1 caractérisé en ce que le mélange du granulé polymère et de la composition lipophile se fait à une température supérieure de 3 C à la température de transition vitreuse Tg du granulé polymère.

5- Procédé de préparation d'un granulé polymère selon la revendication 1 caractérisé en ce que le mélange du granulé polymère et de la composition lipophile est réalisé en l'absence d'additifs technologiques et de solvants du polymère. 35

6- Procédé de préparation d'un granulé polymère selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que la composition lipophile est constituée d'un composé lipophile liquide choisi parmi les huiles végétales, les huiles essentielles, les essences de parfums, les 20 25 30parfums, les insecticides et insectifuges, les alcools terpéniques, ou un mélange de ceux-ci.

7- Procédé de préparation d'un granulé polymère selon la revendication précédente caractérisé en ce que la composition lipophile comprend, outre ledit composé liquide, un composé d'intérêt pur ou dissous dans un solvant approprié, soluble dans ledit composé liquide.

8- Granulé polymère chargé en principe actif, destiné à la fabrication d'articles aptes à délivrer ledit principe actif à un milieu cible caractérisé en ce qu'il comprend : a) 60 à 95 parties en poids d'un polymère ayant une température de transition vitreuse Tg comprise entre 20 C et 80 C, b) 5 à 40 parties en poids d'une composition lipophile liquide à température ambiante comprenant ledit principe actif

9- Granulé polymère chargé en principe actif selon la revendication 8 caractérisé en ce que le granulé de polymère est choisi parmi les copolymères d'éthylène et d'acétate de vinyle ou les polyéthers block amides.

10- Granulé polymère chargé en principe actif selon la revendication 8 caractérisé en ce que le granulé de polymère est un copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle comprenant entre 15% et 33% d'acéte de vinyle, de préférence de 20% à 25% d'acétate de vinyle.

11- Granulé polymère chargé en principe actif selon la revendication 8 caractérisé en ce qu'il est dépourvu d'additifs technologiques et de solvants du polymère.

12- Granulé polymère chargé en principe actif selon l'une des revendications 8 à 11 caractérisé en ce que la composition lipophile est constituée d'au moins un composé lipophile liquide choisi parmi les huiles végétales, les huiles essentielles, les essences de parfums, les parfums, les insecticides et insectifuges, les alcools terpéniques, ou un mélange de ceux-ci.

13- Granulé polymère chargé en principe actif selon la revendication précédente caractérisé en ce que la composition lipophile comprend, outre ledit composé liquide, un composé d'intérêt pur ou dissous dans un solvant approprié, soluble dans ledit composé liquide.

14- Granulé polymère chargé en principe actif selon la revendication 8 caractérisé en ce qu'il comprend : a) 60 à 80 parties en poids d 'un copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle comprenant de 15% à 33% d'acétate de vinyle, b) 20 à 40 parties en poids d'une composition liquide lipophile, et qu'il est dépourvu d'additifs technologiques et de solvants du copolymère.

15- Granulé polymère chargé en principe actif selon la revendication 8 caractérisé en ce qu'il comprend : a) 65 à 75 parties en poids d'un copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle comprenant environ 20% d'acétate de vinyle, b) 25 à 35 parties en poids d'une composition liquide lipophile, et qu'il est dépourvu d'additifs technologiques et de solvants du copolymère. 15

16- Procédé de fabrication d'un article chargé en principe actif apte à délivrer ledit principe actif à un milieu cible caractérisé en ce que l'on soumet une quantité de granulé polymère chargé en principe actif selon l'une des revendications 8 à 14 à une opération de formage thermique, par extrusion ou injection-moulage. 20

17- Procédé de fabrication d'un article chargé en principe actif apte à délivrer ledit principe actif à un milieu cible caractérisé en ce qu'il comprend essentiellement les étapes consistant à : - préparer un granulé polymère chargé en principe actif par le procédé selon l'une des revendications 1 à 7, 25 - soumettre ledit granulé chargé à une opération de formage, par extrusion ou injection moulage.

18- Application du procédé selon la revendication 16 à la fabrication d'un article apte à délivrer à un milieu cible un parfum, un désodorisant, un déodorant, un médicament, un 30 insecticide ou insectifuge. 10 35