WO2022175470A1 - Composition pour renforcer le systeme immunitaire - Google Patents

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WO2022175470A1
WO2022175470A1 PCT/EP2022/054115 EP2022054115W WO2022175470A1 WO 2022175470 A1 WO2022175470 A1 WO 2022175470A1 EP 2022054115 W EP2022054115 W EP 2022054115W WO 2022175470 A1 WO2022175470 A1 WO 2022175470A1
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acid
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elenolic
elenolic acid
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PCT/EP2022/054115
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Marie LAPIOS
Jean-Luc Pougnas
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Nmc Lab
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Definitions

  • the invention relates to a particular composition comprising elenolic acid, exhibiting absorption at the level of the intestinal barrier and optimized oral bioavailability.
  • a subject of the invention is also said composition for its use as a medicament or food supplement, in particular for boosting the immune system and thus preventing and/or treating diseases.
  • the olive tree and other members of the Oleaceae family have been documented as a source of medicinal substances since antiquity. Many researchers have studied the cocktail of phytogenic substances produced by the olive and other members of this family.
  • oleuropein a glucoside called oleuropein is known in particular.
  • Extracts containing significant amounts of OIeuropein can be prepared from olive leaves or olive water (as in applications WO2016083525 and US6165475 for example) which is obtained by separation during the manufacture of the oil from olives.
  • Oleuropein is the phenolic compound mainly present in the olive tree. It is particularly abundant in young olives with concentrations up to 140mg/g and around 60 to 90mg/g in dry leaves.
  • oleuropein is an ester of elenolic acid and hydroxytyrosol and has an oleoside skeleton common to the secoiridoid glucosides of the family Oleaceae.
  • hydrolysis of products derived from olive tree extracts such as oleuropein which contain an ester group leads to phenolic derivatives of lower molecular weight such as elenolic acid and hydroxytyrosol. These phenols have higher antioxidant activity than their high molecular weight precursors, and for some compounds, particular properties.
  • Hydroxytyrosol has for example been described to have interesting properties for the treatment of certain inflammatory conditions as in US10653742 or for the treatment of Parkinson's disease as in US20173667995.
  • Elenolic acid for its part, has for example been described to exhibit an interesting antiviral activity for the treatment of conditions of viral origin, as in WO9614064.
  • compositions based on elenolic acid intended for the oral route in particular compositions allowing improved intestinal membrane absorption and oral bioavailability of elenolic acid.
  • the invention provides a composition comprising at least elenolic acid and at least one acidifying agent.
  • the acidifying agent is present so that the composition has an acid pH, in particular a pH of less than 4.5.
  • an acidifying agent with elenolic acid makes it possible to obtain a significant improvement in the intestinal membrane permeability of this molecule and therefore its absorption when the composition is administered orally.
  • the invention therefore also relates to a composition comprising at least acid elenolic and at least one acidifying agent for its use as a medicament or dietary supplement in humans or animals.
  • Figure 1 represents a diagram of the principle of the parallel artificial membrane permeability test (PAMPA) used as an in vitro model of passive transcellular permeation (A: donor well: the compound to be tested in a buffer; B: receiver well: the compound to test in the donor well flows through the membrane into the receiver well; C: membrane: mimics a cell membrane)
  • PAMPA parallel artificial membrane permeability test
  • FIG. 2 represents the results of a study of the permeability of elenolic acid alone carried out with a PAMPA test.
  • FIG. 3 represents the results of a study of the compared permeability of elenolic acid alone and of a composition A according to the invention combining elenolic acid and an acidifying agent carried out with a PAMPA test.
  • FIG. 4 represents the results of a study of the compared permeability of elenolic acid alone and of a composition B according to the invention combining elenolic acid and an acidifying agent carried out with a PAMPA test.
  • FIG. 5 represents the results of a study of the compared permeability of elenolic acid alone and of a composition A and B according to the invention combining elenolic acid and an acidifying agent carried out with a PAMPA test.
  • Figure 6 represents the results of a study of the compared permeability of elenolic acid alone and of a composition B and C according to the invention combining elenolic acid and an acidifying agent as well as an identical composition D at C but without acidifying agent, carried out with a PAMPA test.
  • composition 7 represents the results of a study of the compared permeability of elenolic acid alone and of compositions A and A′, A′ being identical to composition A but not containing citric acid.
  • acidifying agent within the meaning of the invention, is meant any substance or compound capable of reducing the pH value of the composition in which it is integrated.
  • An acidifying agent can for example be an organic or mineral acid, or any therapeutic molecule or non-therapeutic capable of having a pH lowering action such as an amino acid of acidic character.
  • animal is meant any animal with the exception of human beings.
  • zinc complex within the meaning of the invention is meant a chemical structure in which the zinc is bonded to a molecule generally of organic nature via a coordination bond well known to those skilled in the art.
  • binder or "binder” within the meaning of the invention is meant a chemical substance generally of organic nature and of polymeric structure capable of agglomerating solid particles by a technique of dry or wet granulation, extrusion or melting advantageously in the latter case the binder will have a melting point below 100°C and preferably below 80°C.
  • “poorly soluble” substances in digestive fluids within the meaning of the invention is meant a substance whose aqueous solubility is less than 1 mg/ml, ie 0.1% of the weight of the compound in water.
  • a subject of the present invention is therefore a composition comprising at least elenolic acid and at least one acidifying agent.
  • a subject of the invention is also a composition which has an acid pH, preferably less than 4.5, comprising at least elenolic acid.
  • the pH of the composition when the composition is in solid form, is preferably the pH of the composition placed in water.
  • the subject of the invention is a composition having an acid pH, preferably less than 4.5, comprising elenolic acid and at least one acidifying agent.
  • the pH of the composition is therefore less than 4.5, preferably less than 4.
  • the pH is preferably between 1 and 4.5, even more preferably between 2 and 4 and advantageously between 2 and 3.5, preferably between 2.5 and 3.5 so as not to be too acidic for the mucous membranes.
  • the acidifying agent in the composition may for example be an organic or mineral acid (such as hydrochloric or phosphoric acid), or any substance with an acid character such as an amino acid with an acid character such as glutamic acid. It may also be a therapeutic substance of an acid nature such as ascorbic acid or acetylsalicylic acid.
  • the composition described in the invention may comprise a mixture of several acidifying agents, at least two, such as for example a mixture of citric acid and ascorbic acid.
  • the acidifying agent when it is a mineral acid, it is preferably hydrochloric acid.
  • the acidifying agent is an organic acid, in particular an organic acid of pharmaceutical or food grade.
  • Said organic acid can be used alone or in a mixture and chosen in particular from citric acid, tartaric acid, lactic acid, malic acid, ascorbic acid, sorbic acid, propionic acid, fumaric acid.
  • Elenolic acid can be a natural molecule, i.e. a molecule obtained by an extraction process from a natural living organism such as the olive tree, or a synthetic molecule, i.e. say a molecule obtained by using in whole or in part a chemical or biotechnological process of synthesis or hemisynthesis.
  • elenolic acid is obtained from a natural organism, it may be elenolic acid extracted from olive trees.
  • the elenolic acid is preferentially present in the form of an olive tree extract comprising elenolic acid.
  • the composition according to the invention may comprise an olive extract comprising at least 0.1% by weight of elenolic acid, preferably between 0.1 and 10% by weight, and in particular between 0.1 and 5% by weight (percentages by weight relative to the total weight of the dry extract).
  • the olive tree extract is an extract titrated in elenolic acid.
  • the olive extract can be an extract of all or part of the olive tree, in particular the leaves, the stems and/or the fruits (pressing of the olives).
  • the olive extract is an extract obtained in whole or in part from at least olive leaves, and according to one embodiment it is an extract obtained solely from olive leaves.
  • the elenolic acid is not obtained directly according to an extraction technique, it can potentially be obtained by a technique of synthesis or organic hemisynthesis or via a biological process from precursors such as oleuropein for example.
  • the elenolic acid/acidifying agent ratio is between 10/1 and 1/10, preferably between 5/1 and 1/5 depending on the nature and the acidifying power of the acid. , as well as the final composition of the product, in particular the pH of the composition without the acidifying agent.
  • a dose of composition according to the invention comprises at least 1 mg of elenolic acid, even more preferably between 1 and 100 mg, in particular between 1 and 50 mg and in particular between 1 and 20 mg. It is preferably a daily dose for a human being.
  • the acidifying agent is present in an amount which makes it possible to obtain a composition exhibiting an acid pH, in particular a pH of less than 4.5.
  • the composition according to the invention may comprise at least one other active principle, preferably at least one other active principle capable of reinforcing the immunity of a human being or of an animal.
  • Said active principle can be chosen from vitamins such as vitamin A, vitamin D, vitamin C, vitamin B6, folic acid and vitamin B12 or minerals such as iron, copper, magnesium, selenium and zinc which contribute to the normal functioning of the immune system.
  • microbiota or intestinal microbial flora
  • certain mushrooms such as shiitake or plant substances such as echinacea, ginseng, elderberry, etc. , thyme, garlic, turmeric, blackcurrant, cypress, tea tree, acerola which can in particular be used in the form of extracts.
  • these constituents can also be mixed together in order to compose combinations with reinforced properties.
  • immunostimulants of natural origin mention may also be made of immunostimulants of microbial origin which generally consist of compositions rich in nucleic acids and amino acids of microbial origin.
  • immunostimulants of microbial origin which generally consist of compositions rich in nucleic acids and amino acids of microbial origin.
  • medicinal substances making it possible to combat infections of the bacterial, viral or parasitic type.
  • mineral substances mentioned above mention may be made, for example, of zinc, in particular in the form of salts or zinc complexes acceptable for use as a medicament or food supplement.
  • zinc in particular in the form of salts or zinc complexes acceptable for use as a medicament or food supplement.
  • composition according to the invention may be in any form, in particular in any form suitable for oral administration.
  • it is in solid form, in particular in a solid form suitable for oral administration. It may in particular be a unit dose, in particular a unit solid oral form.
  • the composition according to the invention is in the form of microparticles or microgranules.
  • the size of the microgranules or microparticles is between 10 and 2000 miti, even more preferably between 50 and 500 miti, and in particular between 200 and 500 ⁇ m. This size is particularly advantageous so that the microparticles or microgranules can be swallowed easily and without effort for the person or animal who ingests them, while presenting both i) a low risk of inhalation of dust or very small particles and ii) good flow to facilitate packaging of the product.
  • composition according to the invention in solid form can be in the form of a powder, an agglomerated powder, a tablet or a capsule.
  • the composition according to the invention is in form of non-agglomerated microparticles or microgranules and packaged as is or in capsule form. Alternatively these particles can be agglomerated by a mechanical process to form a tablet.
  • the composition according to the invention is in the form of a powder, and in particular in the form of a powder of microparticles or microgranules, it can be packaged in a ready-to-use stick or ready-to-use sachet. employment.
  • a subject of the invention is therefore also a ready-to-use stick or sachet comprising a composition according to the invention in the form of a powder.
  • the composition according to the invention is in a solid form that does not require a prior dilution step in water when the product is taken by the human being or the animal.
  • a particular subject of the invention may thus be a ready-to-use stick or sachet comprising a composition according to the invention in the form of a powder that does not require a prior dilution step in water when taking the product by human or animal.
  • the composition according to the invention when it is in solid form, preferably also comprises excipients. According to a particular embodiment, it comprises at least one ingredient making it possible to ensure the cohesion of the microparticles or microgranules, in particular at least one binder or binding agent, which can be implemented for example according to a granulation technique, d extrusion or atomization.
  • the binder is preferably chosen from natural or synthetic polymers, including any mixtures thereof.
  • it can be chosen from starch and its derivatives, cellulose and its derivatives, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone or povidone, and mixtures thereof.
  • composition according to the invention is intended to release elenolic acid at the level of the intestinal barrier.
  • composition according to the invention preferably also comprises at least one agent allowing the control of the release of the active principle(s) of the composition.
  • Said agent for controlling the release of the active principle(s) of the composition may be chosen in particular from polymers with pH-dependent solubility, polymers with gelling power, substances which are poorly soluble in digestive fluids, and mixtures thereof.
  • said agent for controlling the release of the active principle(s) of the composition is chosen from natural polymers (starch, cellulose), synthetic polymers (PVP), agents making it possible to maintain the cohesion of the microparticles or microgranules preferentially to the site of intestinal absorption in the body, such as polymers with pH-dependent solubility (poly methacrylates), with gelling power (cellulose, alginate), or even substances that are poorly soluble in digestive fluids such as lipids with high melting point (glycerol ester) and mixtures thereof.
  • the agent for controlling the release of the active ingredient(s) of the composition can be chosen in particular from polymethacrylates, cellulose, alginates, glycerol esters and their mixtures.
  • the composition according to the invention is therefore obtained by mixing the constituents dry to obtain a homogeneous mixture.
  • the method may comprise mixing the various constituents in the form of a dry powder (particle size preferably less than 100 ⁇ m) in a mixer until a homogeneous mixture is obtained, the constituents being introduced successively after having been weighed beforehand. and mixed for a time necessary to ensure good homogeneity of the final mixture.
  • the constituents of the mixture can be introduced into a liquid vehicle such as water so as to form a solution or a suspension.
  • composition according to the invention when in solid form based on microgranules or microparticles, it can be obtained by a process which comprises at least the implementation of the following steps:
  • the person skilled in the art can perform a wet granulation using a suitable wetting liquid (usually water) this step being followed by drying.
  • a suitable wetting liquid usually water
  • composition when the composition is in solid form, in particular in the form of microgranules or microparticles, it is possible to use a dry or wet granulation technique well known to those skilled in the art, or alternatively a technique of granulation with using a fusible agent also called melt granulation.
  • melt granulation Obtaining the grain can be done using simple granulator mixers well known to those skilled in the art or mixers using a fluidized air system allowing both to carry out the granulation operation in the wet phase and drying in the same reactor. This equipment can also be used advantageously to carry out melt granulation operations mentioned above.
  • This technique can be implemented in particular when the acidifying agent is an acid in liquid form.
  • one embodiment may consist of mixing in a liquid medium (preferably an aqueous medium) the various compounds, followed by drying by an appropriate technique of the solution containing the elenolic acid and said acid in order to to form solid particles also called solid dispersions comprising at least elenolic acid and said acid.
  • composition according to the invention is suitable for use in humans or in animals in the form of a food supplement or medicine.
  • the elenolic acid composition according to the invention exhibits a significant improvement in membrane permeability.
  • This particular property stems from the acidic environment of elenolic acid at the level of the intestinal barrier.
  • significant improvement in the membrane permeability is preferably meant an improvement of at least 25% in the membrane permeability of elenolic acid according to the test conditions described in the examples and tests part of the present application, preferably more than 50% , and particularly advantageously more than 75% increase in membrane permeability.
  • composition according to the invention for reinforcing immunity and/or stimulating the immune system in humans or animals.
  • the subject of the invention is a composition according to the invention for its use as a medicament or food supplement in humans or animals, in particular in the prevention or treatment of viral and/or inflammatory diseases and/or for antioxidant action.
  • a subject of the invention may be the use of a composition according to the invention as a food supplement.
  • the invention also relates to a composition according to the invention for its use to reinforce the immunity of a human being or an animal.
  • the composition according to the invention can be used in the prevention or treatment of diseases involving viruses sensitive to elenolic acid such as viruses of the influenza type, coronaviruses, rhinoviruses. More broadly, it can be used in the prevention or treatment of viral, fungal or bacterial diseases, in particular bacterial, fungal or viral diseases caused by germs sensitive to elenolic acid. These may be, for example, diseases of bacterial, fungal or viral origin in the oral, oral or respiratory sphere. When these diseases are of viral origin, it can be, for example, a cold, nasopharyngitis, flu or herpes. A subject of the invention is therefore also a composition according to the invention for these uses.
  • the composition according to the invention is used at the rate of one to two daily oral administrations over a period of several days to several weeks.
  • the active dose by oral administration is between 1 and 50 mg of elenolic acid.
  • Example 1 Composition A based on elenolic acid according to the invention This example is a composition A based on elenolic acid as described in Table 1.
  • the composition is a dry mixture obtained as follows: in a suitable mixer, the various constituents of the mixture were weighed and then successively introduced for a necessary time of the order of 5 to 10 minutes to obtain a homogeneous mixture.
  • Example 2 composition A′ based on elenolic acid according to the invention
  • composition A′ based on elenolic acid as described in Table 2. This is composition A without acidifying agent. [Table 2]
  • composition is a dry mixture obtained as follows: in a suitable mixer, the various constituents of the mixture were weighed and then successively introduced for a time necessary to obtain a homogeneous mixture.
  • Example 3 composition B based on elenolic acid according to the invention
  • composition B based on elenolic acid as described in Table B.
  • Table 3 The composition is a dry mixture in the form of granules obtained as follows: in a suitable mixer, the various constituents of the mixture were weighed and then successively introduced for a period necessary to have a homogeneous mixture, then wet granulation and drying according to a procedure well known to those skilled in the art. The initial mixing of the different constituents lasts approximately 10 to 15 minutes. The granulation phase takes between 15 to 20 minutes depending on the rate at which the granulation liquid (here water) is introduced into the mixer. It is customary to use a fine spray system for the liquid during this step in order to obtain a better distribution of the liquid within the powder mixture.
  • the granulation liquid here water
  • the drying time for oven drying of the grain formed at a temperature of 40° C. can last several hours (6 to 12 hours) before obtaining the desired residual humidity, generally less than 6%. If a dryer granulator is used, the final drying time will be significantly reduced due to the fluidization technology used, which is well known to those skilled in the art (1 hour maximum).
  • the average size of the microgranules obtained is between 200 ⁇ m and 500 ⁇ m.
  • Example 4 compositions C according to the invention and D outside the invention
  • compositions C and D having composition B as a base.
  • compositions are dry mixtures in the form of granules obtained as in example 3. Study of the membrane permeability of elenolic acid
  • This study consists of specifically analyzing the membrane permeability potential of elenolic acid in order to deduce its absorption and bioavailability by the oral route.
  • PAMPA membrane permeability assay
  • the schematic diagram of the test is shown in Figure 1.
  • the method consists of introducing the compound to be tested into a donor compartment located in the upper part of the device and generally uses a 96-well plate suitable for high-throughput reading.
  • the permeation of the compound through a membrane of an artificial lipid nature is quantified by a suitable chromatographic technique after incubation for several hours at room temperature or at 37°C.
  • Control substances of different levels of permeability (Low, Medium and High) are used to assess the integrity of the membrane, validate the test conditions and evaluate the permeability of the test substance in order to deduce its classification .
  • - Donor compartment A volume of 200 ml of aqueous solution of olive leaf extract dosed at 2 mg/ml of elenolic acid is placed in the donor compartment. Note that the pH of this solution titrated in elenolic acid obtained from the olive leaf extract is 4.66,
  • DAD Diode Array Detector
  • Prontosil C18AQ reverse phase C18 column (4.6 mm x 250 mm, 5 ⁇ m) FLUOSTAR Omega spectrophotometer (BMG Labtech).
  • the membrane permeability value obtained for elenolic acid is comparable to that of the low permeability control and that the corresponding transmembrane passage rate calculated for elenolic acid is evaluated at 6.14% (+/- 0.15%). .
  • the low membrane permeability of elenolic acid is therefore not ideal for suitable in vivo effects.
  • composition A titrated at 2 mg/ml of elenolic acid was prepared.
  • the pH of this solution is 3.43.
  • composition A according to the invention is significantly increased.
  • the corresponding transmembrane passage rate calculated for the elenolic acid is 6.14% (+/- 0.15%) and 11.9% (+/-0.04%) for the elenolic acid contained in composition A, i.e. an increase of membrane passage by approximately +94%.
  • the membrane permeability value obtained for elenolic acid is comparable to that of the low permeability control as observed above.
  • the value of the permeability of the elenolic acid contained in the composition B studied is significantly increased.
  • the corresponding transmembrane passage rate calculated for elenolic acid is 6.18% (+/- 0.32%) and 9.14% (+/-0.44%) for the elenolic acid contained in the composition B is an increase in membrane passage of about +48%.
  • composition A this improvement seems weaker in comparison with the value obtained for composition A. This difference is explained by a probable "buffer” effect linked to the presence of various additives in significant quantities in composition B in comparison with composition A. .
  • composition C aqueous solution based on composition C titrated to 2 mg/ml of elenolic acid and an aqueous solution based on composition D titrated to 2 mg/ml of elenolic acid were prepared and then centrifuged in order to remove insoluble particles.
  • the solution pH for composition C is 3.52 and the solution pH for composition D is 5.05.
  • compositions C and D in solution 200 ml were introduced into the donor compartment of the artificial parallel membrane permeability model described above under the same operating conditions.
  • the membrane permeability value obtained for elenolic acid is comparable to that of the low permeability control as observed previously, whereas the membrane permeability value obtained for elenolic acid in composition C is comparable to that of the permeability control average reflecting a significant improvement in membrane permeability.
  • the value of the permeability of the elenolic acid contained in composition D is significantly reduced.
  • the corresponding transmembrane passage rate calculated for the elenolic acid is 6.18% (+/- 0.32%) and 11.82% (+/-0.66%) for the elenolic acid contained in the composition C is an increase in membrane passage of approximately +91%.
  • the transmembrane passage rate for the elenolic acid contained in composition D is significantly reduced (2.23%) and lower than the reference value for elenolic acid not formula.
  • composition A′ titrated at 2 mg/ml of elenolic acid was prepared.
  • the pH of this solution is 4.62.
  • 200 ⁇ l of this solution A′ were introduced into the donor compartment of the artificial parallel membrane permeability model described above under the same operating conditions.
  • the membrane permeability value obtained for elenolic acid is comparable to that of the low permeability control as observed above. Likewise, the permeability value of the elenolic acid contained in composition A according to the invention is significantly increased.
  • the value of the permeability of the elenolic acid contained in the composition A′ without acidifying agent is similar to that of the low permeability control and to the titrated solution of unformulated elenolic acid.
  • This comparative test shows that a composition not containing citric acid does not lead to a change in pH and does not make it possible to significantly modify the membrane permeability of elenolic acid.
  • Example 5 Study of the membrane permeability of elenolic acid in combination with various acidifying agents.
  • the data from these various tests carried out on a parallel artificial membrane permeability model confirm that the presence of an acidifying agent such as citric acid, ascorbic acid and hydrochloric acid in the composition makes it possible to significantly improve the membrane permeability of elenolic acid, in particular when the composition comprises a pH of less than 4.5, even more preferably less than 4 and in particular a pH of between 2.5 and 3.5.
  • an acidifying agent such as citric acid, ascorbic acid and hydrochloric acid

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Abstract

La présente invention concerne une composition comprenant au moins de l'acide élénolique et au moins un agent acidifiant. L'invention a également pour objet une telle composition pour son utilisation comme médicament ou complément alimentaire, en particulier pour renforcer l'immunité d'un être humain ou d'un animal.

Description

COMPOSITION POUR RENFORCER LE SYSTEME IMMUNITAIRE
Domaine technique
L'invention concerne une composition particulière comprenant de l'acide élénolique, présentant une absorption au niveau de la barrière intestinale et une biodisponibilité buccale optimisée. L'invention a également pour objet ladite composition pour son utilisation comme médicament ou complément alimentaire en particulier pour booster le système immunitaire et ainsi prévenir et/ou traiter des maladies.
Etat de l'art
L'olivier et d'autres membres de la famille Oleaceae ont été documentés comme une source de substances médicinales depuis l'antiquité. De nombreux chercheurs ont étudié le cocktail de substances phytogéniques produit par l'olive et d'autres membres de cette famille.
Parmi ces substances, on connaît en particulier un glucoside appelé oleuropéine.
De nombreuses études scientifiques ont montré que ce composé avait certaines propriétés antifongiques et antibactériennes, ainsi que des propriétés antioxydantes et anti- inflammatoires.
Compte tenu de ses propriétés dans le domaine de la santé, de nombreux produits contenant de l'oleuropéine sont apparus sur le marché et sont aujourd'hui largement commercialisés en particulier sous forme de compléments alimentaires.
La plupart des composés actifs de l'olivier disponibles dans le commerce sont naturellement présents dans les olives et la feuille de l'olivier. Des extraits contenant des quantités significatives d'OIeuropéine peuvent être préparés à partir de feuilles d'olivier ou de l'eau d'olive (comme dans les demandes WO2016083525 et US6165475 par exemple) qui est obtenue par séparation lors de la fabrication de l'huile à partir des olives.
L'oleuropéine est le composé phénolique majoritairement présent dans l'olivier. Il est particulièrement abondant dans les jeunes olives avec des concentrations jusqu'à 140mg/g et de l'ordre de 60 à 90mg/g dans les feuilles sèches.
D'un point de vue structurel, l'oleuropéine est un ester de l'acide élénolique et de l'hydroxytyrosol et possède un squelette oléosidique commun au sécoiridoïdes glucosides de la famille des Oléaceae. Des études relativement récentes ont montré que l'hydrolyse de produits issus d'extraits de l'olivier tels que l'oleuropéine qui contiennent un groupement ester, conduit à des dérivés phénoliques de plus petit poids moléculaire tels que l'acide élénolique et l'hydroxytyrosol. Ces phénols ont une activité antioxydante plus élevée que leurs précurseurs de poids moléculaire élevé, et pour certains composés, des propriétés particulières. L'hydroxytyrosol a par exemple été décrit pour présenter des propriétés intéressantes pour le traitement de certaines affections inflammatoires comme dans US10653742 ou pour le traitement de la maladie de parkinson comme dans US20173667995.
L'acide élénolique quant à lui a par exemple été décrit pour présenter une activité antivirale intéressante pour le traitement d'affections d'origine virale comme dans WO9614064.
Toutefois, ces molécules présentent l'inconvénient d'être peu biodisponibles avec une absorption au niveau de la barrière intestinale qui est très faible.
En ce qui concerne l'oleuropéine, les données disponibles dans la littérature concernant son métabolisme sont peu nombreuses et les résultats peuvent apparaître parfois contradictoires concernant notamment les produits de métabolisation dans le plasma et dans les urines (C. Nediani et al. Oleuropein, a Bioactive Compound from Olea europaea L., as a Potential Préventive and Therapeutic Agent in Non-Communicable Diseases - 2019 (Review)). Cette situation pourrait s'expliquer par le fait que de nombreux facteurs tels que la nature et la composition des extraits évalués, leurs possibles interactions avec la nourriture, les méthodes d'analyse mises en oeuvre pour la quantification des métabolites, de même que les paramètres liés aux sujets (génotype, l'âge, le sexe), peuvent influencer la biodisponibilité orale limitée de l'oleuropéine (environ 50% à 60%) entraînant une importante variabilité des résultats.
Concernant l'acide élénolique, il existe peu d'études décrivant spécifiquement son absorption dans l'organisme après une administration par voie orale. La demanderesse s'y est intéressée et a réalisé des études sur un modèle de perméabilité membranaire montrant que son absorption et sa biodisponibilité par voie orale sont faibles et ne sont pas adaptées à une utilisation efficace comme médicament ou complément alimentaire.
Résumé de l'invention
Il existe donc un besoin pour des compositions optimisées à base d'acide élénolique destinées à la voie orale, en particulier des compositions permettant une absorption membranaire intestinale et une biodisponibilité par voie orale de l'acide élénolique améliorées.
Pour répondre à ce besoin, l'invention propose une composition comprenant au moins de l'acide élénolique et au moins un agent acidifiant. Préférentiellement l'agent acidifiant est présent de façon à ce que la composition présente un pH acide, en particulier un pH inférieur à 4,5.
En effet, de façon surprenante, la présence d'un agent acidifiant avec l'acide élénolique permet d'obtenir une amélioration significative de la perméabilité membranaire intestinale de cette molécule et donc son absorption lorsque la composition est administrée par voie orale.
Les effets de l'acide élénolique ainsi administré sont augmentés et l'invention a par conséquent également pour objet une composition comprenant au moins de l'acide élénolique et au moins un agent acidifiant pour son utilisation comme médicament ou complément alimentaire chez l'Homme ou l'animal.
D'autres caractéristiques et avantages ressortiront de la description détaillée de l'invention, des exemples et des figures qui vont suivre.
Brève description des Figures
Figure 1 : représente un schéma du principe du test de perméabilité de membrane artificielle parallèle (PAMPA) utilisé comme modèle in vitro de perméation transcellulaire passive (A : puits donneur : le composé à tester dans un tampon ; B : puits récepteur : le composé à tester dans le puits donneur s'écoule à travers la membrane dans le puits récepteur ; C : membrane : imite une membrane cellulaire)
Figure 2 : représente les résultats d'une étude de la perméabilité de l'acide élénolique seul réalisé avec un test PAMPA.
Figure 3 : représente les résultats d'une étude de la perméabilité comparée de l'acide élénolique seul et d'une composition A selon l'invention combinant de l'acide élénolique et un agent acidifiant réalisé avec un test PAMPA.
Figure 4 : représente les résultats d'une étude de la perméabilité comparée de l'acide élénolique seul et d'une composition B selon l'invention combinant de l'acide élénolique et un agent acidifiant réalisé avec un test PAMPA.
Figure 5 : représente les résultats d'une étude de la perméabilité comparée de l'acide élénolique seul et d'une composition A et B selon l'invention combinant de l'acide élénolique et un agent acidifiant réalisé avec un test PAMPA.
Figure 6 : représente les résultats d'une étude de la perméabilité comparée de l'acide élénolique seul et d'une composition B et C selon l'invention combinant de l'acide élénolique et un agent acidifiant ainsi que d'une composition D identique à la C mais sans agent acidifiant, réalisé avec un test PAMPA.
Figure 7 : représente les résultats d'une étude de la perméabilité comparée de l'acide élénolique seul et des compositions A et A' , A' étant identique à la composition A mais ne contenant pas d'acide citrique.
Description détaillée de l'invention
Définitions
Par « agent acidifiant » au sens de l'invention, on entend toute substance ou composé capable de diminuer la valeur du pH de la composition dans laquelle il est intégré. Un agent acidifiant peut être par exemple un acide organique ou minéral, ou toute molécule thérapeutique ou non thérapeutique susceptible d'avoir une action de diminution du pH tel qu'un acide aminé à caractère acide.
Par « animal » on entend tout animal à l'exception de l'être humain.
Par « complexe de zinc » au sens de l'invention on entend une structure chimique dans laquelle le zinc est lié à une molécule généralement de nature organique par l'intermédiaire d'une liaison de coordination bien connue de l'homme du métier.
Par « liant » ou « agent liant » au sens de l'invention on entend une substance chimique généralement de nature organique et de structure polymérique capable d'agglomérer des particules solides par une technique de granulation sèche ou humide, d'extrusion ou de fusion avantageusement dans ce dernier cas le liant possédera un point de fusion inférieur à 100°C et préférentiellement inférieur à 80°C.
Par substances « faiblement solubles » dans les fluides digestifs au sens de l'invention on entend une substance dont la solubilité aqueuse est inférieure à lmg/ml soit 0,1% du poids du composé dans l'eau.
Composition
La présente invention a donc pour objet une composition comprenant au moins de l'acide élénolique et au moins un agent acidifiant.
L'invention a également pour objet une composition qui présente un pH acide, préférentiellement inférieur à 4,5, comprenant au moins de l'acide élénolique.
Le pH de la composition, lorsque la composition est sous forme solide, est préférentiellement le pH de la composition mise dans l'eau.
Selon un mode de réalisation préféré, l'invention a pour objet une composition présentant un pH acide, préférentiellement inférieur à 4,5, comprenant de l'acide élénolique et au moins un agent acidifiant.
De façon préférée le pH de la composition est donc inférieur à 4,5, préférentiellement inférieur à 4. Le pH est préférentiellement compris entre 1 et 4,5, encore plus préférentiellement entre 2 et 4 et avantageusement entre 2 et 3,5, préférentiellement entre 2,5 et 3,5 afin de ne pas présenter un caractère trop acide pour les muqueuses.
L'agent acidifiant dans la composition peut être par exemple un acide organique ou minéral (tel que l'acide chlorhydrique ou phosphorique), ou toute substance à caractère acide tel qu'un acide aminé à caractère acide comme l'acide glutamique. Il peut également s'agir d'une substance thérapeutique à caractère acide tel que l'acide ascorbique ou l'acide acétylsalicylique. La composition décrite dans l'invention peut comporter un mélange de plusieurs agents acidifiants, au moins deux, comme par exemple un mélange d'acide citrique et d'acide ascorbique.
Selon un mode de réalisation, lorsque l'agent acidifiant est un acide minéral il s'agit préférentiellement de l'acide chlorhydrique.
Préférentiellement, l'agent acidifiant est un acide organique, en particulier un acide organique de grade pharmaceutique ou alimentaire. Ledit acide organique peut être utilisé seul ou en mélange et choisi notamment parmi l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide lactique, l'acide malique, l'acide ascorbique, l'acide sorbique, l'acide propionique, l'acide fumarique.
L'acide élénolique peut être une molécule naturelle c'est-à-dire une molécule obtenue par un procédé d'extraction à partir d'un organisme vivant naturel tel que l'olivier ou bien une molécule de synthèse c'est-à-dire une molécule obtenue en utilisant en tout ou partie un procédé de synthèse ou hémisynthèse chimique ou biotechnologique. Lorsque l'acide élénolique est obtenu à partir d'un organisme naturel, il peut s'agir d'acide élénolique extrait d'olivier.
Selon un mode de réalisation, l'acide élénolique est préférentiellement présent sous forme d'un extrait d'olivier comprenant de l'acide élénolique. Ainsi la composition selon l'invention peut comprendre un extrait d'olivier comprenant au moins 0,1% en poids d'acide élénolique, préférentiellement entre 0,1 et 10% en poids, et en particulier entre 0,1 et 5% en poids (pourcentages en poids par rapport au poids total de l'extrait sec). Selon un mode de réalisation l'extrait d'olivier est un extrait titré en acide élénolique.
L'extrait d'olivier peut être un extrait de tout ou partie de l'olivier, en particulier des feuilles, des tiges et/ou des fruits (pression des olives). Préférentiellement l'extrait d'olivier est un extrait obtenu en tout ou partie à partir au moins des feuilles d'olivier, et selon un mode de réalisation il s'agit d'un extrait obtenu uniquement à partir de feuilles d'olivier.
Si l'acide élénolique n'est pas obtenu directement selon une technique d'extraction, il peut potentiellement être obtenu par une technique de synthèse ou d'hémisynthèse organique ou via un procédé biologique à partir de précurseurs tels que l'oleuropéine par exemple.
Préférentiellement, dans la composition selon l'invention, le ratio acide élénolique / agent acidifiant est compris entre 10/1 et 1/10, préférentiellement entre 5/1 et 1/5 en fonction de la nature et du pouvoir acidifiant de l'acide, ainsi que la composition finale du produit notamment du pH de la composition sans l'agent acidifiant.
Préférentiellement, une dose de composition selon l'invention comprend au moins 1 mg d'acide élénolique, encore plus préférentiellement entre 1 et 100 mg, notamment entre 1 et 50 mg et en particulier entre 1 et 20 mg. Il s'agit préférentiellement d'une dose quotidienne pour un être humain.
Préférentiellement l'agent acidifiant est présent dans une quantité permettant d'obtenir une composition présentant un pH acide, en particulier un pH inférieur à 4,5. En plus de l'acide élénolique, la composition selon l'invention peut comprendre au moins un autre principe actif, préférentiellement au moins un autre principe actif capable de renforcer l'immunité d'un être humain ou d'un animal. Ledit principe actif peut être choisi parmi des vitamines telles que la vitamine A, la vitamine D, la vitamine C, la vitamine B6, l'acide folique et la vitamine B12 ou des minéraux tel que le fer, le cuivre, le Magnésium, le sélénium et le zinc qui contribuent au fonctionnement normal du système immunitaire. Il peut également s'agir de probiotiques ou des substances ayant un impact significatif sur la régulation du microbiote (ou flore microbienne intestinale), de certains champignons comme le shitaké ou encore des substances végétales par exemple comme l'échinacée, le ginseng, le sureau, le thym, l'ail, le curcuma, le cassis, le cyprès, l'arbre à thé, l'acérola qui peuvent notamment être utilisés sous forme d'extraits. A noter que ces constituants peuvent également être mélangés entre eux afin de composer des combinaisons aux propriétés renforcées.
Parmi les immunostimulants d'origine naturelle on peut également citer les immunostimulants d'origine microbienne qui consistent généralement en des compositions riches en acides nucléiques et en acides aminés d'origine microbienne. Enfin on peut également citer des substances médicinales permettant de lutter contre des infections de type bactérienne, virale, parasitaire.
Parmi les substances minérales évoquées précédemment on pourra citer par exemple le zinc notamment sous forme de sels ou de complexes de zinc acceptables pour une utilisation comme médicament ou complément alimentaire. A titre d'exemple on pourra citer le citrate de Zinc, le gluconate de Zinc, le sulfate de Zinc, le bisglycinate de Zinc.
La composition selon l'invention peut se présenter sous toute forme, en particulier sous toute forme adaptée à une administration par voie orale.
Préférentiellement, elle se présente sous forme solide, en particulier sous une forme solide adaptée à une administration par voie orale. Il peut s'agir notamment d'une dose unitaire en particulier d'une forme orale solide unitaire.
Selon un mode de réalisation, la composition selon l'invention se présente sous forme de microparticules ou de microgranules. Préférentiellement la taille des microgranules ou des microparticules est comprise entre 10 et 2000 miti, encore plus préférentiellement entre 50 et 500 miti, et en particulier entre 200 et 500 pm. Cette taille est particulièrement avantageuse pour que les microparticules ou microgranules soient dégluties facilement et sans effort pour la personne ou l'animal qui les ingère, tout en présentant à la fois i) un faible risque d'inhalation de poussières ou de très petites particules et ii) un bon écoulement pour faciliter le conditionnement du produit.
La composition selon l'invention sous forme solide peut se présenter sous forme d'une poudre, d'une poudre agglomérée, d'un comprimé ou d'une gélule.
Selon un mode de réalisation préférée, la composition selon l'invention se présente sous forme de microparticules ou de microgranules non agglomérées et conditionnées en l'état ou sous forme de gélule. Alternativement ces particules peuvent être agglomérées par un processus mécanique pour former un comprimé. Dans le cas où la composition selon l'invention se présente sous forme d'une poudre, et en particulier sous forme d'une poudre de microparticules ou de microgranules, elle peut être conditionnée dans un stick prêt à l'emploi ou sachet prêt à l'emploi. L'invention a donc également pour objet un stick ou sachet prêt à l'emploi comprenant une composition selon l'invention sous la forme d'une poudre.
Avantageusement, selon un mode de réalisation, la composition selon l'invention est sous une forme solide ne nécessitant pas une étape de dilution préalable dans l'eau lors de la prise de produit par l'être humain ou l'animal. L'invention peut ainsi avoir pour objet particulier un stick ou sachet prêt à l'emploi comprenant une composition selon l'invention sous forme d'une poudre ne nécessitant pas une étape de dilution préalable dans l'eau lors de la prise de produit par l'être humain ou l'animal.
En plus du ou des principes actifs et du ou des agents acidifiants, la composition selon l'invention, lorsqu'elle se présente sous forme solide, comprend préférentiellement également des excipients. Selon un mode de réalisation particulier, elle comprend au moins un ingrédient permettant d'assurer la cohésion des microparticules ou des microgranules, en particulier au moins un liant ou agent liant, lequel peut être mis en œuvre par exemple selon une technique de granulation, d'extrusion ou d'atomisation.
Le liant est préférentiellement choisi parmi des polymères naturels ou synthétiques, incluant leurs éventuels mélanges. En particulier, il peut être choisi parmi l'amidon et ses dérivés, la cellulose et ses dérivés, le polyéthylène glycol, la polyvinylpyrrolidone ou povidone, et leurs mélanges.
La composition selon l'invention est destinée à libérer l'acide élénolique au niveau de la barrière intestinale. Aussi, la composition selon l'invention comprend préférentiellement également au moins un agent permettant le contrôle de la libération du ou des principes actifs de la composition. Ledit agent de contrôle de la libération du ou des principes actifs de la composition peut être choisi notamment parmi les polymères à solubilité pH dépendante, les polymères à pouvoir gélifiant, les substances faiblement solubles dans les fluides digestifs, et leurs mélanges. De façon préférée, ledit agent de contrôle de la libération du ou des principes actifs de la composition est choisi parmi les polymères naturels (amidon , cellulose), les polymères synthétiques (PVP), des agents permettant de maintenir la cohésion des microparticules ou des microgranules préférentiellement jusqu'au site d'absorption intestinal dans l'organisme tels que des polymères à solubilité pH dépendante (poly méthacrylates), à pouvoir gélifiant (cellulose, alginate), ou encore des substances faiblement solubles dans les fluides digestifs tels que des lipides à haut point de fusion (ester de glycérol) et leurs mélanges. Ainsi l'agent de contrôle de la libération du ou des principes actifs de la composition peut être notamment choisi parmi les polyméthacrylates, la cellulose, les alginates, les esters de glycérol et leurs mélanges.
Procédé
Il existe plusieurs procédés qui permettent de préparer la composition selon l'invention.
Il peut s'agir d'un simple mélange sec de constituants solides permettant de former une poudre contenant plusieurs constituants et selon un procédé de mélange bien connu de l'homme du métier. Selon un mode de réalisation, la composition selon l'invention est donc obtenue par mélange des constituants sec pour obtenir un mélange homogène. Dans ce cas le procédé peut comprendre le mélange des différents constituants sous forme d'une poudre sèche (granulométrie préférentiellement inférieure à 100 pm) dans un mélangeur jusqu'à obtention d'un mélange homogène, les constituants étant introduits successivement après avoir été préalablement pesés et mélangés pendant une durée nécessaire pour assurer une bonne homogénéité du mélange final.
Dans d'autres cas, les constituants du mélange peuvent être introduits dans un véhicule liquide tel que l'eau de façon à former une solution ou une suspension.
Lorsque la composition selon l'invention se trouve sous forme solide à base de microgranules ou microparticules, elle peut être obtenue par un procédé qui comprend au moins la mise en œuvre des étapes suivantes :
- dans un mélangeur pesage et introduction des différents constituants du mélange successivement pendant une durée nécessaire (préférentiellement entre 10 et 20 minutes) pour avoir un mélange homogène,
- dans un deuxième temps, l'homme de l'art pourra effectuer une granulation humide à l'aide d'un liquide de mouillage adapté (en général de l'eau) cette étape étant suivie d'un séchage.
Lorsque la composition se présente sous forme solide, en particulier sous forme de microgranules ou de microparticules, on peut utiliser une technique de granulation sèche ou humide bien connue de l'homme du métier, ou à titre de variante une technique de granulation à l'aide d'un agent fusible encore appelée granulation par fusion. L'obtention du grain pourra se faire à l'aide de simples mélangeurs granulateurs bien connus de l'homme du métier ou des mélangeurs utilisant un système d'air fluidisé permettant à la fois d'effectuer l'opération de granulation en phase humide et le séchage dans le même réacteur. Ces équipements peuvent également être utilisés avantageusement pour effectuer des opérations de granulation par fusion évoquée ci-dessus. Suivant le cas il pourra être avantageux d'utiliser un système d'extrusion suivie d'une sphéronisation bien connue de l'homme du métier notamment lorsque des caractéristiques de forme sphérique de granules sont recherchées. Enfin, l'homme du métier pourra également utiliser une technique de nébulisation suivie d'un séchage ou suivant le cas d'un refroidissement pour former des microparticules ou microgranules sous forme solide (encore appelées dispersions solides).
Cette technique peut être mise en œuvre notamment lorsque l'agent acidifiant est un acide se présentant sous forme liquide. Dans pareil cas, un mode de réalisation peut consister à procéder à un mélange en milieu liquide (de préférence un milieu aqueux) des différents composés, suivi d'un séchage par une technique appropriée de la solution contenant l'acide élénolique et ledit acide afin de former des particules solides encore appelées dispersions solides comprenant au moins l'acide élénolique et ledit acide.
Utilisations
La composition selon l'invention est adaptée pour une utilisation chez l'être humain ou chez l'animal sous forme de complément alimentaire ou de médicament.
Elle présente des effets en particulier pour stimuler le système immunitaire et renforcer l'immunité et peut être utilisée notamment pour des applications à visée anti-inflammatoires, antioxydantes et antivirales.
Par rapport au compositions connues d'acide élénolique, , la composition d'acide élénolique selon l'invention présente une amélioration significative de la perméabilité membranaire. Cette propriété particulière découle de l'environnement acide de l'acide élénolique au niveau de la barrière intestinale. Par amélioration significative de la perméabilité membranaire on entend préférentiellement une amélioration d'au moins 25% de la perméabilité membranaire de l'acide élénolique selon les conditions d'essais décrites dans la partie exemples et essais de la présente demande, préférentiellement plus de 50%, et de façon particulièrement avantageuse plus de 75% d'augmentation de la perméabilité membranaire.
Cette augmentation de la perméabilité et de la biodisponibilité permet d'envisager une utilisation efficace de la composition selon l'invention pour renforcer l'immunité et/ou stimuler le système immunitaire chez l'être humain ou l'animal.
Ainsi l'invention a pour objet une composition selon l'invention pour son utilisation comme médicament ou complément alimentaire chez l'être humain ou l'animal, en particulier dans la prévention ou le traitement de maladies virales et/ou inflammatoires et/ou pour une action antioxydante. L'invention peut avoir pour objet l'utilisation d'une composition selon l'invention comme complément alimentaire.
L'invention a également pour objet une composition selon l'invention pour son utilisation pour renforcer l'immunité d'un être humain ou d'un animal.
De façon spécifique, la composition selon l'invention peut être utilisée dans la prévention ou le traitement des maladies impliquant des virus sensibles à l'acide élénolique tels que des virus de type influenza, des coronavirus, rhinovirus. Plus largement, elle peut être utilisée dans la prévention ou le traitement de maladies virales, fongiques ou bactériennes, en particulier de maladies d'origine bactériennes, fongiques ou virales à germes sensibles à l'acide élénolique. Il peut s'agir par exemple des maladies d'origine bactériennes, fongiques ou virales de la sphère orale, buccale ou respiratoire. Quand ces maladies sont d'origine virale il peut s'agir par exemple de rhume, de rhinopharyngites, de grippe ou d'herpès. L'invention a donc également pour objet une composition selon l'invention pour ces utilisations.
Préférentiellement, la composition selon l'invention est utilisée à raison d'une à deux administrations orales quotidiennes sur une durée de plusieurs jours à plusieurs semaines. De façon usuelle, la dose active par administration orale est comprise entre 1 à 50 mg d'acide élénolique L'invention est à présent illustrée par des exemples non limitatifs de compositions selon l'invention et par des résultats.
Exemples
Exemple 1 : composition A à base d'acide élénolique selon l'invention Cet exemple est une composition A à base d'acide élénolique telle que décrite dans le tableau 1.
[Tableau 1]
Figure imgf000012_0001
La composition est un mélange sec obtenu comme suit : dans un mélangeur adapté on a pesé puis introduit successivement les différents constituants du mélange pendant une durée né- cessaire de l'ordre de 5 à 10 minutes pour avoir un mélange homogène.
Exemple 2 : composition A' à base d'acide élénolique selon l'invention
Cet exemple est une composition A' à base d'acide élénolique telle que décrite dans le tableau 2. Il s'agit de la composition A sans agent acidifiant. [Tableau 2]
Figure imgf000013_0001
La composition est un mélange sec obtenu comme suit : dans un mélangeur adapté on a pesé puis introduit successivement les différents constituants du mélange pendant une durée né- cessaire pour avoir un mélange homogène.
Exemple 3 : composition B à base d'acide élénolique selon l'invention
Cet exemple est une composition B à base d'acide élénolique telle que décrite dans le tableau B. [Tableau 3]
Figure imgf000013_0002
La composition est un mélange sec sous forme de granulés obtenu comme suit : dans un mé langeur adapté on a pesé puis introduit successivement les différents constituants du mélange pendant une durée nécessaire pour avoir un mélange homogène puis procédé à une granula tion humide et un séchage selon un mode opératoire bien connu de l'homme du métier. Le mélange initial des différents constituants dure environ 10 à 15 minutes. La phase de granula tion prend entre 15 à 20 minutes suivant le débit d'introduction u liquide de granulation (ici de l'eau) dans le mélangeur. Il est usuel d'utiliser un système de pulvérisation fine du liquide durant cette étape afin d'obtenir une meilleure répartition du liquide au sein du mélange pul vérulent. Lorsque le grain est formé, on procède à une étape de séchage. Le temps de séchage pour un séchage à l'étuve du grain formé à une température de 40°C peut durer plusieurs heures (6heures à 12 heures) avant d'obtenir l'humidité résiduelle souhaitée généralement inférieure à 6%. Si on utilise un granulateur sécheur, le temps de séchage final sera significati vement réduit du fait de la technologie de fluidisation utilisée bien connue de l'homme du métier (lh maximum). La taille moyenne des microgranules obtenues est comprise entre 200pm et 500pm.
Exemple 4 : compositions C selon l'invention et D hors invention
Cet exemple décrit des compositions C et D ayant comme base la composition B.
Ces compositions sont décrites dans le tableau 4.
[Tableau 4]
Figure imgf000015_0001
Les compositions sont des mélanges secs sous forme de granulés obtenus comme dans l'exemple 3. Etude de la perméabilité membranaire de l'acide élénolique
Cette étude consiste analyser de façon spécifique le potentiel de perméabilité membranaire de l'acide élénolique afin d'en déduire son absorption et sa biodisponibilité par voie orale.
Dans cet essai c'est en particulier la perméabilité membranaire de l'acide élénolique contenu dans un extrait de feuille d'olivier qui a été étudié en utilisant un modèle d'étude membranaire dénommé PAMPA (Parallel Artificial Membrane Permeability Assay - Essai parallèle de perméabilité des membranes artificielles) décrit dans la littérature et connu de l'homme du métier pour être largement utilisé dans l'industrie pharmaceutique en vue de la prédiction de l'absorption orale.
Ce test de perméabilité de membrane artificielle parallèle (PAMPA) est utilisé comme modèle in vitro de perméation transcellulaire passive. Il est simple et évite les complexités du transport actif, ce qui permet d'évaluer et classifier les substances étudiées en se basant uniquement sur une propriété de perméabilité simple.
Le schéma de principe du test est représenté sur la Figure 1. La méthode consiste à introduire le composé à tester dans un compartiment donneur situé en partie supérieure du dispositif et utilise généralement une plaque à 96 puits adaptée à une lecture à haut débit. La perméation du composé à travers une membrane de nature lipidique artificielle est quantifiée par une technique chromatographique adaptée après une incubation de plusieurs heures à température ambiante ou à 37°C. Des substances témoins de différents niveaux de perméabilité (Faible, Moyenne et Elevée) sont utilisées pour évaluer l'intégrité de la membrane, valider les conditions de l'essai et évaluer la perméabilité de la substance d'essai afin d'en déduire son classement.
On a ainsi évalué la perméabilité membranaire de l'acide élénolique contenu dans un extrait de feuille d'olivier du marché en utilisant ce modèle de perméabilité de membrane artificielle parallèle selon les conditions opératoires décrites ci-après:
- Compartiment Donneur : Un volume de 200mI de solution aqueuse d'extrait de feuille d'Olivier dosée à 2mg/ml d'Acide élénolique est déposé dans le compartiment donneur. A noter que le pH de cette solution titrée en acide élénolique obtenue à partir de l'extrait de feuille d'olivier est de 4,66,
- Temps d'incubation : 18h
- Température de l'essai : 37°C
- Méthode d'analyse :
Chromatographie liquide haute performance (Agilent Technologies)
Injecteur automatique 1200 sériés
Détecteur à barette de diodes (DAD) 1200 sériés
Colonne C18 en phase inverse Prontosil C18AQ (4,6 mm x 250 mm, 5 pm) Spectrophotomètre FLUOSTAR Oméga (BMG Labtech).
Toutes les analyses ont été répétées 3 fois.
Les valeurs de perméabilité exprimées en cm/s ont été obtenues après analyse des concentrations dans les compartiments donneur et accepteur en utilisant la formule de calcul suivante connue de l'homme du métier et rappelée ci-après (dans laquelle Pe représente la valeur de la perméabilité) :
Pe = C x -Ln (1 - Concentration Accepteur /Concentration Equilibre) avec C=7 ,72 x 106 pour un temps d'incubation de 18h.
Les valeurs de perméabilité obtenues sont indiquées dans le tableau 5 ci-dessous et sur la Figure 2. [Tableau 5]
Figure imgf000017_0001
On constate que la valeur de perméabilité membranaire obtenue pour l'acide élénolique est comparable à celle du témoin de faible perméabilité et que le taux de passage transmembra naire correspondant calculé pour l'acide élénolique est évalué à 6.14 % (+/- 0.15%). La faible perméabilité membranaire de l'acide élénolique n'est donc pas idéale pour des effets in vivo adaptés.
Etude comparée de la perméabilité membranaire de la composition A
Pour cette étude, une solution aqueuse à base de la composition A titrée à 2 mg/ml d'acide élénolique a été préparée. Le pH de cette solution est de 3,43.
On a introduit 200 pl de cette solution aqueuse dans le compartiment donneur du modèle de perméabilité membranaire parallèle artificielle décrit précédemment selon les mêmes conditions opératoires.
Toutes les analyses ont été répétées 3 fois Les résultats sont présentés dans le tableau ci-dessous et sur la Figure 3.
[Tableau 6]
Figure imgf000017_0002
On constate que la valeur de perméabilité membranaire obtenue pour l'acide élénolique est comparable à celle du témoin de faible perméabilité comme observé précédemment.
En revanche, la valeur de la perméabilité de l'acide élénolique contenue dans la composition A selon l'invention est significativement augmentée.
Le taux de passage de passage transmembranaire correspondant calculé pour l'acide éléno lique est de 6.14 % {+/- 0.15%) et de 11.9 % (+/-0.04%) pour l'acide élénolique contenu dans la composition A soit un accroissement du passage membranaire d'environ + 94%.
Les données issues de ces essais réalisés sur un modèle de perméabilité de membrane artifi cielle parallèle permettent de prédire une absorption améliorée ainsi qu'une biodisponibilité orale améliorée de l'acide élénolique contenue dans la composition A selon l'invention en comparaison avec une solution d'acide élénolique.
Etude comparée de la perméabilité membranaire de la composition B
Pour cette étude, une solution aqueuse à base de la composition B titrée à 2 mg/ml d'acide élénolique a été préparée puis centrifugée afin d'éliminer les particules non solubles. Le pH de cette solution est de 4,02.
On a introduit 200 mI de cette solution aqueuse (après centrifugation) dans le compartiment donneur du modèle de perméabilité membranaire parallèle artificielle décrit précédemment selon les mêmes conditions opératoires.
Toutes les analyses ont été répétées B fois
Les résultats sont présentés dans le tableau ci-dessous et sur la Figure 4.
[Tableau 7]
Figure imgf000018_0001
On constate que la valeur de perméabilité membranaire obtenue pour l'acide élénolique est comparable à celle du témoin de faible perméabilité comme observé précédemment. En revanche, la valeur de la perméabilité de l'acide élénolique contenue dans la composition B étudiée est significativement augmentée.
Le taux de passage de passage transmembranaire correspondant calculé pour l'acide éléno lique est de 6,18 % {+/- 0.32%) et de 9,14 % (+/-0.44%) p0ur l'acide élénolique contenu dans la composition B soit un accroissement du passage membranaire d'environ + 48%.
Les données issues de ces essais réalisés sur un modèle de perméabilité de membrane artifi cielle parallèle permettent de prédire une absorption améliorée ainsi qu'une biodisponibilité orale améliorée de l'acide élénolique contenue dans la composition B en comparaison avec une solution d'acide élénolique.
Cependant cette amélioration parait plus faible en comparaison avec la valeur obtenue pour la composition A. Cette différence s'explique par un probable effet « tampon » lié à la présence de divers additifs en quantité significative dans la composition B en comparaison avec la com position A.
Etude comparée de la perméabilité membranaire des compositions C et D
Cette étude a été réalisée en vue de montrer plus spécifiquement l'influence du pH et de la dose d'acide citrique, sur la perméabilité membranaire de l'acide élénolique en particulier au sein d'une composition complexe.
Pour cette étude, une solution aqueuse à base de la composition C titrée à 2 mg/ml d'acide élénolique et une solution aqueuse à base de la composition D titrée à 2 mg/ml d'acide élénolique ont été préparées puis centrifugées afin d'éliminer les particules non solubles. Le pH de la solution pour la composition C est de 3,52 et le pH de la solution pour la composition D est de 5,05.
Puis pour chacune des compositions C et D en solution, on a introduit 200 mI dans le compartiment donneur du modèle de perméabilité membranaire parallèle artificielle décrit précédemment selon les mêmes conditions opératoires.
Toutes les analyses ont été répétées 3 fois
Les résultats sont présentés dans le tableau 8 ci-dessous et sur la Figure 5. [Tableau 8]
Figure imgf000020_0001
La valeur de perméabilité membranaire obtenue pour l'acide élénolique est comparable à celle du témoin de faible perméabilité comme observé précédemment alors que la valeur de per- méabilité membranaire obtenue pour l'acide élénolique dans la composition C est comparable à celle du témoin de perméabilité moyenne traduisant une amélioration significative de la per méabilité membranaire.
En revanche, la valeur de la perméabilité de l'acide élénolique contenue dans la composition D est significativement diminuée. Le taux de passage de passage transmembranaire correspondant calculé pour l'acide éléno lique est de 6,18 % (+/- 0.32%) et de 11,82 % (+/-0.66%) pour l'acide élénolique contenu dans la composition C soit un accroissement du passage membranaire d'environ + 91%.
En revanche le taux de passage de passage transmembranaire pour l'acide élénolique contenu dans la composition D (ne contenant pas d'acide citrique) est significativement réduit (2,23%) et inférieur à la valeur de référence de l'acide élénolique non formulé.
Etude comparée de la perméabilité membranaire de la composition A'
Pour cette étude, une solution aqueuse à base de la composition A' titrée à 2 mg/ml d'acide élénolique a été préparée. Le pH de cette solution est de 4,62. On a introduit 200 pl de cette solution A' dans le compartiment donneur du modèle de perméabilité membranaire parallèle artificielle décrit précédemment selon les mêmes conditions opératoires.
Toutes les analyses ont été répétées B fois. Les résultats sont présentés dans le tableau ci-dessous et sur la Figure 7. [Tableau 9]
Figure imgf000021_0001
On constate que la valeur de perméabilité membranaire obtenue pour l'acide élénolique est comparable à celle du témoin de faible perméabilité comme observé précédemment. De même, la valeur de la perméabilité de l'acide élénolique contenue dans la composition A selon l'invention est significativement augmentée.
En revanche, la valeur de la perméabilité de l'acide élénolique contenue dans la composition A' sans agent acidifiant est similaire à celle du témoin de faible perméabilité et à la solution titrée d'acide élénolique non formulée. Cet essai comparatif montre qu'une composition ne contenant pas d'acide citrique n'entraine pas de modification de pH et ne permet pas de mo difier significativement la perméabilité membranaire de l'acide élénolique.
Les données issues de ces essais réalisés sur un modèle de perméabilité de membrane artifi cielle parallèle permettent de prédire une absorption améliorée ainsi qu'une biodisponibilité orale améliorée de l'acide élénolique contenue dans la composition A selon l'invention en comparaison avec une solution d'acide élénolique ou d'une composition d'acide élénolique sans agent acidifiant (A').
Les données issues de ces différents essais réalisés sur un modèle de perméabilité de mem brane artificielle parallèle confirment que : - la présence d'un agent acidifiant tel que l'acide citrique dans la composition permet d'améliorer significativement la perméabilité membranaire de l'acide élénolique, en particulier lorsque la composition comprend un pH inférieur à 4,5, encore plus préférentiellement inférieur à 4 et notamment un pH compris entre 2,5 et 3,5.
- dans le cas d'une composition complexe associant de nombreux ingrédients à l'origine d'un effet tampon, il est nécessaire d'ajuster la quantité d'agent acidifiant dans la composition pour obtenir une amélioration significative de la perméabilité membranaire de l'acide élénolique.
Exemple 5 : Etude de la perméabilité membranaire de l'acide élénolique en combinaison avec différents agents acidifiants.
Pour cette étude, une solution titrée à 50 mg/ml d'acide élénolique a été préparée. Le pH de cette solution est de 4,65.
On a introduit 200 mI de cette solution aqueuse dans le compartiment donneur du modèle de perméabilité membranaire parallèle artificielle décrit précédemment selon les mêmes condi- tions opératoires.
Toutes les analyses ont été répétées B fois
Les résultats sont présentés dans le tableau ci-dessous.
[Tableau 10]
Figure imgf000022_0001
On constate que la valeur de perméabilité membranaire augmente en présence d'acide et quelle que soit l'acide utilisé.
Ces résultats confirment l'effet d'un microenvironnement de pH acide sur l'amélioration de la perméabilité membranaire. Les données issues de ces essais réalisés sur un modèle de perméabilité de membrane artifi cielle parallèle permettent de prédire une absorption améliorée ainsi qu'une biodisponibilité orale améliorée de l'acide élénolique combiné à au moins un agent acidifiant selon l'invention en comparaison avec une solution d'acide élénolique.
Les données issues de ces différents essais réalisés sur un modèle de perméabilité de mem- brane artificielle parallèle confirment que la présence d'un agent acidifiant tel que l'acide ci trique, l'acide ascorbique et l'acide chlorhydrique dans la composition permet d'améliorer si gnificativement la perméabilité membranaire de l'acide élénolique, en particulier lorsque la composition comprend un pH inférieur à 4,5, encore plus préférentiellement inférieur à 4 et notamment un pH compris entre 2,5 et 3,5.

Claims

Revendications
[Revendication 1] Composition comprenant au moins de l'acide élénolique et au moins un agent acidifiant, caractérisée en ce que le pH de la composition est inférieur à 4,5.
[Revendication 2] Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent acidifiant est un acide minéral ou organique de grade pharmaceutique ou alimentaire.
[Revendication B] Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que l'acide organique de grade pharmaceutique ou alimentaire est choisi parmi l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide lactique, l'acide malique, l'acide ascorbique, l'acide acétylsalicylique, l'acide sorbique, l'acide propionique, l'acide fumarique, l'acide glutamique et l'acide aspartique.
[Revendication 4] Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'il comprend un extrait d'olivier comprenant entre 0,1 et 10% d'acide élénolique.
[Revendication 5] Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'il comprend un mélange de plusieurs agents acidifiants.
[Revendication 6] Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle comprend également au moins un liant de granulation, d'extrusion ou d'atomisation.
[Revendication 7] Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que le liant est choisi parmi des polymères synthétiques, des polymères naturels, et leurs mélanges.
[Revendication 8] Composition selon la revendication 6 ou 7, caractérisée en ce que le liant est choisi parmi l'amidon et ses dérivés, la cellulose et ses dérivés, le polyéthylène glycol, la polyvinylpyrrolidone, et leurs mélanges.
[Revendication 9] Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle comprend également au moins un agent permettant le contrôle de la libération du ou des principes actifs de la composition.
[Revendication 10] Composition selon la précédente revendication, caractérisée en ce que l'agent de contrôle de la libération du ou des principes actifs de la composition est choisi parmi les polymères à solubilité pH dépendante, les polymères à pouvoir gélifiant, les substances faiblement solubles dans les fluides digestifs, et leurs mélanges.
[Revendication 11] Composition selon la revendication 9 ou 10, caractérisée en ce que l'agent de contrôle de la libération du ou des principes actifs de la composition est choisi parmi les polyméthacrylates, la cellulose, les alginates, les esters de glycérol et leurs mélanges.
[Revendication 12] Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle comprend également au moins un autre principe actif.
[Revendication 13] Composition selon la précédente revendication, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un autre principe actif capable de stimuler ou renforcer l'immunité d'un être humain ou d'un animal.
[Revendication 14] Composition selon l'une des revendication 12 ou 13, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un sel de Zinc et/ou un complexe de Zinc.
[Revendication 15] Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme solide adaptée à une administration par voie orale.
[Revendication 16] Composition selon la précédente revendications, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de microparticules ou de microgranules.
[Revendication 17] Composition selon la précédente revendication, caractérisée en ce que la taille des microgranules ou des microparticules est compris entre 10 et 2000 miti, préférentiellement entre 50 et 500 miti, encore plus préférentiellement entre 200 et 500 pm.
[Revendication 18] Composition selon l'une des précédentes revendications, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une poudre, d'une poudre agglomérée, d'un comprimé ou d'une gélule.
[Revendication 19] Stick ou sachet prêt à l'emploi comprenant une composition selon la précédente revendication sous forme d'une poudre.
[Revendication 20] Composition selon l'une revendications 1 à 18 pour son utilisation comme médicament ou complément alimentaire chez l'être humain ou l'animal.
[Revendication 21] Composition pour son utilisation selon la précédente revendication, dans la prévention ou le traitement de maladies virales et/ou inflammatoires et/ou pour une action antioxydante.
[Revendication 22] Composition pour son utilisation selon l'une des revendications 20 ou 21, pour renforcer l'immunité d'un être humain ou d'un animal.
[Revendication 23] Composition pour son utilisation selon l'une des revendications 20 à 22, dans la prévention ou le traitement de maladies d'origine bactérienne, fongique ou virale.
[Revendication 24] Composition pour son utilisation selon l'une des revendications 20 à 23, dans la prévention ou le traitement de maladies d'origine bactérienne, fongique ou virale à germes sensibles à l'acide élénolique.
[Revendication 25] Composition pour son utilisation selon l'une des revendications 20 à 24, dans la prévention ou le traitement de rhumes, de rhinopharyngites, de la grippe ou de l'herpès.
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