FR2470600A2 - Nouvelle forme galenique d'administration de medicaments par voie orale, a liberation programmee - Google Patents

Nouvelle forme galenique d'administration de medicaments par voie orale, a liberation programmee Download PDF

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Abstract

NOUVELLE FORME GALENIQUE D'ADMINISTRATION DE MEDICAMENTS PAR VOIE ORALE. CETTE NOUVELLE FORME GALENIQUE SELON LE BREVET PRINCIPAL EST CARACTERISEE EN CE QUE LA QUANTITE D'ACIDE QUI CONSTITUE L'AGENT DE CONTROLE DU PH, PAR RAPPORT A LA QUANTITE DU PRINCIPE ACTIF, DECROIT DEPUIS LE NOYAU CENTRAL JUSQU'A LA PERIPHERIE DU GRANULE MINIATURISE QUI CONSTITUE AINSI UN GRANULE MINIATURISE A GRADIENT DE PH. APPLICATION A L'ADMINISTRATION DE MEDICAMENTS.

Description

La présente Addition est relative a une nouvelle forme galénique d'administration de médicaments par voie orale, a libération programme et réglable a volonté, conforme au Brevet principal.
Le Brevet principal a notamment pour objet des formes galéniques de médicaments a usage oral, a libération programmée et réglable à volonté et a absorption contrôlée, caractérisées en ce qu'elles comportent une association de
a) granules miniaturisés obtenus par haute a très haute compression, a noyau central entouré de plusieurs couches contenant un mélange d'un ou plusieurs principes actifs, avec un excipient actif contenant un agent de neutralisation physiologiquement actif de contrôle du pH, les couches contenant le principe actif étant séparées les unes des autres par des couches d'excipient qui détermine la pénétration lente des liquides digestifs et alimentaires
b) granules miniaturisés obtenus par haute a très haute compression, contenant un ou plusieurs principes actifs,enrobés d'excipients déterminant la pénétration lente des liquides digestifs et alimentaires
c) granules miniaturisés contenant un ou plusieurs principes actifs, obtenus par haute a très haute compression, enrobés d'une très mince couche de lipides présents à un taux de 5 a 30 % par rapport au(x) principe(s) actif(s).
En poursuivant leurs études et leurs expérimentations sur la biodisponibilité des médicaments ingérés par voie orale, les Demandeurs ont mis en évidence, de façon plus nette encore, l'importance des facteurs chimiques, physiques et physico-chimiques dont l'influence sur la biodisponibilité des médicaments et, par voie de conséquence, sur le traitement même de la maladie, est au moins aussi importante que la nature chimique de la molécule elle-même.Ils ont ainsi pu mettre en évidence l'influence de facteurs tels que la solubilité, le pKa, l'état cristallin ou amorphe, l'eau de cristallisation ou de solvatation, la dimension des particules du constituant actif etleursurface spécifique, la faculté de compressibilité des particules de constituants actifs, l'influence du pH du milieu, l'importance des adjuvants et des excipients associés au constituant actif, etc..
I1 y a lieu également, et ceci afin de disposer d'un effet thérapeutique, ou "ratio thérapeutique", optimum, d'adapter tous ces facteurs non seulement pour chaque molécule chimique, mais également suivant l'effet thérapeutique désiré. En effet, on procédera de manière différente dans le cas d'un hypnotique, par exemple, où la vitesse d'absorption et la concentration maximum (le pic de la courbe I.
d'absorption) sont plus importantes que la quantité totale absorbée. Par contre, le méme composé aura une autre formulation galénique si c'est l'effet sédatif qui est recherché, auquel cas c'est la quantité totale absorbée qui importe surtout. De même, par exemple, dans le cas d'un antibiotique bactéricide, il est parfois préférable d'avoir de façon intermittente des pics d'absorption élevés, tandis que les composés bactériostatiques nécessitent au contraire des niveaux sanguins toujours au-dessus de la concentration minimum inhibitrice vis-a-vis du microorganisme à combattre.
La présente Addition s'est donné pour but de mieux préciser l'influence d'un facteur aussi important que le pH du milieu : en effet, celui-ci n'est pas constant et change tout le long du tractus gastro-intestinal, et le médicament absorbé par la voie buccale doit- par conséquent affronter le milieu environnant dont le pH varie. La possi bilité de contrôler la libération du- principe actif tout le long du cheminement du médicament dans le tractus gastrointestinal suppose que l'on puisse contrôler la solubilité du médicament a chaque instant de cette progression. Si l'on examine la solubilite de la plupart des médicaments disponibles dans le commerce, on s'aperçoit qu'elle varie considérablement en fonction du pH.C'est ainsi que la figure 1 représente la solubilité de deux médicaments du commerce, a savoir du chlorhydrate de vincamine (courbes v1 v2 et V3) et du dipyridamole (courbes dl, d2 et d3) en fonction du pH.
On voit très nettement sur cette figure que la dissolution de la vincamine a pH 1,5 (courbe vl) est pratiquement totale au bout de 30 minutes, alors qu'elle n'intervient qu'au bout d'une heure a pH 3,0 (courbe v2), tandis qu'elle atteint a peine 45 e au bout de 6 heures a pH6 (courbe v3).

Le cas est encore plus grave pour le dipyridamole w pli 1,5
(courbe d1), la dissolution est totale au bout d'une demi heure, elle est de 90 % au bout de 2 heures 1/2 a pli 3 (cour- be d2), et elle ne dépasse jamais 15 g a pli 6 (courbe d3).
Remédier à cet état de choses en rendant la dissolution uniforme et indépendante du pli du milieu environnant est précisément l'un des buts de la presente invention.
La présente Addition a pour objet une nouvelle forme galénique d'administration de médicaments par voie orale, a libération programmée, conforme au Brevet principal, carac- térisée en ce que la quantité d'acide qui constitue agent de contrôle du pli, par rapport a la quantité du principe actif, décroSt depuis le noyau central jusqu'à la périphérie du granule miniaturisé qui constitue ainsi un granule miniaturisé a gradient de pli
Suivant un mode de réalisation avantageux de l'objet de l'invention, le rapport principe acide
principe actif varie de 1,5 à 5/1 noyau central) 0,2-0#5/1 (couche périphérique).
Suivant un autre mode de réalisation avantageux de l'objet de l'invention, l'agent de contrôle du pli est cons- titué d'un mélange de plusieurs acides
En opérant de cette façon conformément a la présente invention, on arrive a maîtriser d'une manière quasi-parfaite la cinétique de diffusion d'un médicament dans le tractus gastro intestinal.
La figure 2 représente-a titre d'exemple non limi- tatif - la solubilité des deux mêmes médicaments que ceux mentionnés a la figue 1, mais préparés selon le procédé conforme au Brevet principal et a la présente Addition.La courbe de dissolution est identique quel que soit le pli
(1,5 - 3,0 ou 6) et ceci aussi bien pour la vincamine (courbe v3 que pour le dipyridamole (courbe d) Les Demandeurs ont eu les mêmes résultats avec de très nombreux BissaEasPeEsw médicaments et notamment avec le diazépam, la céphalexine, la cimétidine, la céphalotine, le méthyldopa, la céfazoline, le propanolol, l'indomethacine, l'ibuprofène, la doxycycline, l'amoxycilline, le furosémide, le dipyridamole,la spironolactone, l'6ry- thromycine, la gentamicine, le diclofénac, le glibenclamide, l'althiaside, le naproxène, le propoxyphène, l'allopurinol, le sulfaméthoxazole, l'ampicilline, le prosultiame, la lincomycine, la bétaméthasone, la troléandomycine, la vincamine, la clonidine, la glafénine, la clométacine, le disopyramide, le sulpuride, l'oxyphenbutazone, le clorazépate, la céphalosporine, la rifampycine et le sulindac.
L'invention pourra entre mieux comprise a l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à un exemple de fabrication de granules miniaturisés a gradient de pli.
Il doit être bien entendu toutefois que cet exemple est donné uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont il ne constitue en aucune manière une limitation.
EXEMPLE DE PREPARATION
10- Préparation du noyau central
On mélange 2,5 kg de chlorhydrate de vincamine et 5 kg d'acide fumarique, puis on granule ce mélange avec une solution de polyvinylpyrrolidone à 20 % dans l'isopropanol.
On sèche à 500C. On procède ensuite à une compression sous une pression de 15 tonnes, puis on broie et tamise dans une machine du type "FITZPATRICK" et l'on recueille les particules ayant un diamètre compris entre 0,5 et 0,75 mm, les autres particules étant recyclées en amont de la chaine.
20- Préparation de la couche intérieure
On mélange intimement : - 0,5 kg de chlorhydrate de vincamine - 1 kg d'acide fumarique - 0,ns kg de talc.
On broie le tout pour avoir des particules d'environ 0,14-0,15 mm de diamètre.
30- Préparation de la couche médiane
On mélange intimement - 0,750 kg de chlorhydrate de vincamine - 0,325 kg d'acide fumarique - 0,325 kg d'acide citrique - 0,05 kg de talc
On broie le tout pour avoir des particules d'environ 0,14 - 0,15 mm de diamètre.
4 - Préparation de la couche extérieure
On mélange intimement - 1 kg de chlorhydrate de vincamine - 0,5 kg d'acide citrique - 0,05 kg de talc.
On broie le tout pour avoir des particules d'environ 0,14 - 0,15 mm de diamètre.
5 - Processus d'enrobage - On place dans la cuve d'enrobage 1,5 kg de noyaux - on enrobe avec la couche intérieure en utilisant une solu
tion de polyvinylpyrrolidone a 20 % - on applique deux couches d'excipient hermétisant dont la
composition est la suivante
gomme-laque a 33 % dans l'isopropanol ; polyvinyl
pyrrolidone à 20 8 dans l'isopropanol ; isopropanol
talc dans les proportions 1:3 : 4:4 - on opère ensuite de la même manière avec les couches mé
diane et externe.
I1 résulte de la description qui précède que, quels que soient les modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application adoptés, l'on obtient de nouvelles formes galéniques a usage oral dont la cinétique de libération peut étire parfaitement prédéterminée.
Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement a ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent astre décrits de façon plus explicite D elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matiere, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention.

Claims (1)

    REVENDICATIONS 10- Nouvelle forme galénique d'administration de médicaments par voie orale, a libération programmée, suivant les Revendications 1 et 5 du Brevet principal,ocmportant une association définie par les caractéristiques suivantes a) granules miniaturisés obtenus par haute à très haute compression, à noyau central entouré de plusieurs couches contenant un mélange d'un ou plusieurs principes actifs avec un excipient actif contenant un agent de neutralisation physiologiquement actif de contrôle du pH, les couches contenant le principe actif étant séparées les unes des autres par des couches d'excipient qui détermine la pénétration lente des liquides digestifs et alimentaires b) granules miniaturisés obtenus par haute à très haute compression, contenant un ou plusieurs principes actifs enrobés d'excipients déterminant la pénétration lente des liquides digestifs et alimentaires
  1. c) granules miniaturisés contenant un ou plusieurs principes actifs, obtenus par haute à très haute compression, enrobés d'une très mince couche de lipides présents a un taux de 5 a 30 % par rapport au(x) principe(s) actif(s), la proportion de chacun des types de granules définis sous a), b) et c) pouvant varier de o a 100 %, laquelle forme galénique d'administration de médicaments est caractérisée en ce que la quantité d'acide qui constitue l'agent de contrôle du pH, par rapport à la quantité du principe actif, décroit depuis le noyau central jusqu a la périphérie du granule miniaturisé qui constitue ainsi un granule miniaturisé gradient de pH.
    2 - Nouvelle forme galénique selon la Revendication 1, caractérisée en ce que le rapport acide actif varie de 1,5 5/1 (noyau central) à 0,2 - 0,5/1 (couche p8riphérique).
    3 - Nouvelle forme galénique selon l'une quelconque des Revendications 1 et 2, caractérisée en ce que l'agent de contrôle du pH est constitué d'un mélange de plusieurs acides.
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