DK158562B

DK158562B - Diffusionsovertrukket polydepotpraeparat og fremgangsmaade til fremstilling deraf

Info

Publication number: DK158562B
Application number: DK462585A
Authority: DK
Inventors: Kim Kjoernaes; Joergen Linnemann
Original assignee: Benzon As Alfred
Priority date: 1984-02-10
Filing date: 1985-10-09
Publication date: 1990-06-11
Also published as: EP0153104B1; FI853934A0; NO853955L; WO1985003437A1; DK62184D0; IE59797B1; US4713248A; FI85439C; FI85439B; CA1248023A; NO173316C; DK462585D0; DE3587274T2; JPH0759500B2; EP0153104A2; AU3935885A; DE3587274D1; NO173316B; HK1001554A1; DK158562C

Description

DK 158562B

Den foreliggende opfindelse angår et oralt farmaceutisk polydepotpræ-parat med kontrolleret afgivelse, i hvilket enkelte enheder, der indeholder et aktivt stof, er overtrukket med et vandbaseret diffu-s ions overtræk.

5 Mange fysiologiske faktorer har indflydelse på både den gastrointes-tinale transittid og afgivelsen af et lægemiddel fra en dosisform med kontrolleret afgivelse og således optagelsen af lægemidlet i det systemiske kredsløb. Dosisformer bør derfor udformes på en sådan måde, at sådanne variable faktorer ikke forringer produktets effekti-10 vitet og sikkerhed.

Hos mennesker kan en reproducerbar gastrointestinal transittid for en depotformulering kun opnås med en polydepot-dosisform med kontrolleret afgivelse.

Udtrykket "polydepotpræparat med kontrolleret afgivelse" (Bechgaard & 15 Hegermann Nielsen, 1978, se den angivne bibliografi nedenfor) betegner et farmaceutisk præparat, der indeholder en mængde (typisk mindst 100) individuelle overtrukne (eller "mikroindkapslede") enheder indeholdt i præparatet i en sådan form, at de enkelte enheder bliver gjort tilgængelige fra præparatet ved henfald af præparatet i maven 20 hos dyr og mennesker, der har indtaget præparatet. Polydepotpræpara-tet kan typisk være en kapsel, der henfalder i maven, hvorved en mængde individuelle overtrukne enheder, som er indeholdt i kapslen, bliver gjort tilgængelige, eller en tablet, der henfalder i maven, hvorved en mængde overtrukne enheder, der oprindeligt var kombineret 25 i tabletten, bliver gjort tilgængelige.

Lægemiddelafgivelse fra en dosisform med kontrolleret afgivelse kontrolleres sædvanligvis enten ved diffusion gennem et overtræk eller ved erosion af et overtræk ved en proces, der fx afhænger af enzymer eller pH. Vigtigheden af en pH-uafhængig diffusion med henblik på at 30 opnå en reproducerbar hastighed af tilgængelighed og minimere variationer i samme patient eller patienterne imellem er kendt (jfr. britisk patentskrift nr. 1.468.172 og Bechgaard & Baggesén, 1980). Det er også kendt, at kontrolleret lægemiddelafgivelse in vivo kan opnås ved en eroderbar proces ved enterisk opløselig overtrækning af en 2

DK 158562B

polydepot-dosisform (Green, 1966; McDonald et al., 1977; Bogentoft et al., 1978).

Begge de ovennævnte typer af formuleringsteknikker til polydepot-præparater med kontrolleret afgivelse tilsigter en kontrolleret 5 afgivelse af aktivt stof i et forudbestemt mønster for at reducere og forsinke spidsplasmakoncentrationen uden at påvirke omfanget af læge-middeltilgængelighed. Som følge af en lavere spidsplasmakoncentration kan hyppigheden af uønskede bivirkninger reduceres, og som følge af forsinkelsen i den tid, det tager at nå spidsplasmakoncentrationen 10 og forlængelsen af tiden for den terapeutisk aktive plasmakoncentration, kan dosishyppigheden reduceres til en dosis, der kun tages én eller to gange om dagen, for at forbedre patientefterlevelsen.

En yderligere fordel ved polydepot-dosisformen med kontrolleret afgivelse er, at høje lokalkoncentrationer af det aktive stof i det 15 gastrointestinale system undgås som følge af, at enhederne fordeles frit gennem hele mave-tarmkanalen uafhængigt af mavetømningen. Hvis maveslimhinden er mere følsom over for det aktive stof end tarmslimhinden, vil præparater med kontrolleret afgivelse, der undgår afgivelse af det aktive stof i maveområdet, være foretrukne; præparater 20 af denne type er polydepotpræparater med kontrolleret afgivelse, i hvilke overtrækkene er i det væsentlige modstandsdygtige over for gastriske betingelser.

Den foreliggende opfindelse angår polydepot-dosisformer, som er dif-fusionsovertrukne.

25 I den kendte fremstilling af diffusionsovertrukne polydepotpræparater med kontrolleret afgivelse, er der anvendt diffusionsfilmovertræks -blandinger, der indeholder syntetiske filmdannende midler opløst eller dispergeret i organiske opløsningsmidler, fx isopropanol, ethanol, acetone eller blandinger deraf. Selv om disse blandinger har 30 fordele, idet de filmdannende midler i sig selv er diffusionskontrollerende, dvs. uden nogen modifikation eller tilsætning, og den dannede film ikke er klæbrig, har de imidlertid alvorlige ulemper ud fra et miljømæssigt og procesøkonomisk synspunkt.

DK 158562B

3

Anvendelsen af organiske opløsningsmidler forårsager miljøforurening, eksplosionsfare og sundhedsfare, med mindre der anvendes kostbare re-cycliseringsmetoder såsom recyclisering i skrubbertåme, og det forhold, at filmovertræksblandingeme har et lavt tørstofindhold (nor-5 malt mindre end 15 vægtprocent), medfører lange fremstillingsperioder, hvilket medfører en lav proceseffektivitet.

Fra et miljømæssigt og procesøkonomisk synspunkt er vandbaserede filmovertræksblandinger mere ønskelige; den foreliggende opfindelse angår udviklinger, der har at gøre med vandbaserede filmovertræk.

10 Dansk patentansøgning nr. 4990/81 beskriver et depotpræparat med kontrolleret afgivelse, hvori enhederne er overtrukket med en homogen blanding af en vanduopløselig, men i vand dispergerbar polyacrylsyre-ester og en vanduopløselig, men i vand dispergerbar celluloseether.

Disse vandbaserede filmdannere vil hver for sig krakelere, når en-15 hederne komprimeres til tabletter. Denne krakelering vil føre til betydelige ændringer i den hastighed, hvormed det aktive stof frigøres fra de overtrukne partikler. I modsætning hertil fås der ifølge den foreliggende opfindelse et overtræk bestående af et vanddisper-gerbart filmdannende middel og et vandopløseligt polymert stof, der 20 giver overtrækket komprimerbarhed, hvorved der dannes en kontinuerlig fase, som er komprimerbar, uden at den kontrollerede afgivelse ødelægges. Forsøg har vist, at partikler overtrukket med et overtræk af den i dansk patentansøgning nr. 4990/81 angivne art bliver glasagti-ge, dvs. de kan ikke tåle komprimering til tabletter.

25 Dansk patentansøgning nr. 3653/82 beskriver et præparat med en filmovertræksblanding, der omfatter et organisk opløsningsmiddel, et filmdannende stof opløst i dette opløsningsmiddel og et hydrofobt stof. Der er således ikke tale om, at præparatet indeholder en vandbaseret filmdanner og polymer, der meddeler overtrækket forbedret 30 komprimerbarhed.

Det ifølge DE offentliggørelsesskrift nr. 30 46 559 fremstillede præparat indeholder ikke en polymer, der gør overtrækket komprimerbart, men beskriver en fremgangsmåde til filmovertrækning af en terapeutisk tablet med to filmlag i overtrækket. Der er således tale om en lak-

DK 158562 B

k overtrækning efter kompression, hvilket ikke afhjælper det problem, der er afhjulpet ifølge den foreliggende opfindelse, nemlig at have mulighed for at komprimere allerede overtrukne partikler til tabletter.

5 Den foreliggende opfindelse angår et oralt farmaceutisk polydepotpræ-parat med kontrolleret afgivelse, i hvilket enkelte enheder, der indeholder et aktivt stof, er overtrukket med et i det væsentlige vanduopløseligt, men vanddiffunderbart overtræk med kontrolleret afgivelse, og som er ejendommeligt ved, at overtrækket omfatter 10 en homogen kombination af et vanddispergerbart filmdannende middel og et vandopløseligt polymert stof, der meddeler overtrækket komprimerbarhed.

Som det fremgår af de i eksemplerne anførte eksperimentelle data, har det overraskende vist sig, at tilsætning af et polymert stof, der er 15 i stand til at danne en kontinuerlig fase, til et vanddispergerbart filmdannende middel, medfører et overtræk, der forsinker og kontrollerer diffusionen gennem overtrækket på en nyttig og reproducerbar måde, således at der meddeles de overtrukne enheder ønskelige egenskaber med hensyn til kontrolleret afgivelse, og at dette overtræk 20 ydermere er komprimerbart. I nærværende sammenhæng betegner udtrykket "komprimerbarhed", når det anvendes for at beskrive en egenskab ved overtrækket, et overtræk, som har en tilstrækkelig plastisk deformerbarhed til ikke at medføre nogen signifikante ændringer i de komprimerede overtrukne enheders afgivelseskarakteristika i forhold til 25 ikke-komprimerede overtrukne enheder. Det har overraskende vist sig, at en sådan komprimerbarhed kan tilvejebringes ved homogent at blande det filmdannende middel med et polymert stof, som fungerer som forstærkningsmiddel ved, at det meddeler laget større hårdhed tillige med.plastisk deformerbarhed. I nærværende sammenhæng betegner ud-30 trykket "i stand til at danne en kontinuerlig fase", at det polymere stof i sig selv, dvs. uden blanding med andre bestanddele, er i stand til at danne en kontinuerlig fase (dvs. ved at blive smeltet eller ved at blive opløst og underkastet fjernelse af opløsningsmidlet).

Denne egenskab ved det polymere stof muliggør, at når også det film-35 dannende stof alene kan danne en kontinuerlig fase, kan der ved bian- 5

DK 158562B

ding af det polymere stof med det filmdannende stof dannes én homogen gitterlignende struktur i overtrækket. Udtrykket "homogen" betegner, at de to bestanddele i overtrækket er til stede i de samme mængder og ensartet fordelt i hinanden. I nærværende sammenhæng betegner udtryk-5 ket "diffusionsovertræk" et overtræk, der ikke nedbrydes eller opløses i vand, men som gradvis lader det aktive stof i enhederne passere igennem. Udtrykket skal omfatte de såkaldte enterisk opløselige overtræk, der ved sur pH har egenskaber, som svarer til egenskaberne ved de sædvanlige diffusionsovertræk.

10 De vanddispergerbare filmdannende midler, der påtænkes anvendt til nærværende opfindelses formål, er farmaceutisk acceptable filmdannende polymerer, som i det væsentlige er vanduopløselige, men som tillader vanddiffusion. Eksempler på sådanne stoffer er cellulosederivater, siliconepolymerer og -copolymerer, vinylpolymerer og 15 -copolymerer, acrylpolymerer og -copolymerer og bionedbrydelige polymerer såsom polyaminosyrer, polymælkesyre og -copolymerer og derivater deraf, eller blandinger deraf. Nærmere betegnet er det filmdannende stof valgt blandt ethylcellulose og et copolymerisat af anioniske eller ikke-ioniske poly(meth)acrylsyreestere, hydroxypro-20 pylmethylcellulosephthalat, celluloseacetatphthalat, polyvinylace-tatphthaiat og vinylacetat-crotonsyre-copolymerisater.

Det polymere stof, der inkorporeres ifølge opfindelsen, kan være et hvilket som helst farmaceutisk acceptabelt vandopløseligt polymert stof, der forårsager den ønskede komprimerbarhed af overtrækket. Den 25 mængde polymert stof, der inkorporeres, afhænger af det polymere stofs egenskaber, især dets filmdannende egenskaber og dets hårdhed og plasticitet. Bortset herfra er det vigtigt, at det polymere stof er et stof, der bidrager til at meddele overtrækket antiadhæsive egenskaber under overtrækningen.

30 Det polymere stof, der inkorporeres i overtrækket, er et vandopløseligt polymert stof, da stoffer, der udfældes fra en vandig opløsning under overtrækningsprocessen, lettere blandes homogent med det filmdannende middel i overtrækket. Typiske eksempler på sådanne polymere stoffer er polyvinylpyrrolidon, polyalkylenglycoler såsom polyethy-35 lenglycol og cellulo'sederivater såsom hydroxypropylcellulose, car-

DK 158562B

e boxymethylcellulose, methylcellulose, propylcellulose, hydroxyethyl-cellulose, carboxyethylcellulose, carboxymethylhydroxyethylcellulose, hydroxymethylcellulose, carboxymethylethylcellulose, methylhydroxy-propylcellulose eller hydroxypropylmethylcellulose.

5 Det polymere stof findes normalt i overtrækket i en mængde på mellem 1 og 10 vægtprocent, især mellem 2 og 8 vægtprocent, fortrinsvis ca.

4 vægtprocent i forhold til mængden af filmdannende middel i overtrækket. Hvis stoffet er et vandopløseligt stof såsom et af de ovennævnte stoffer, er det vigtigt ikke at inkorporere det i mængder, der 10 signifikant nedsætter eller oven i købet ødelægger den forlængede afgivelsesvirkning.

Ifølge opfindelsen har det også i visse tilfælde vist sig at være en fordel at inkorporere et anti-adhæsiv i overtrækket. På grund af det polymere stofs antiadhæsive virkning er det imidlertid kun nødvendigt 15 at tilsætte små mængder antiadhæsiv (om noget overhovedet), hvilket er ønskeligt, da de antiadhæsiver, der sædvanligvis anvendes til det foreliggende formål, ikke bidrager til den ønskede forlængede afgivelse og ofte nødvendiggør anvendelsen af større mængder overtræks-materiale, hvilket på sin side forlænger overtrækningsprocessen. Det 20 yderligere tilsatte antiadhæsiv er fortrinsvis et findelt i det væsentlige uopløseligt farmaceutisk acceptabelt ikke-befugteligt pulver med antiadhæsivegenskaber i overtrækket. Eksempler på antiadhæsiver er metalliske stearater såsom magnesiumstearat eller calciumstearat, mikrokrystallinsk cellulose eller mineralske stoffer såsom calcit, i 25 det væsentlige vanduopløselige calciumphosphater eller i det væsentlige vanduopløselige calciumsulfater, kolloidt siliciumdioxid, titan-dioxid, bariumsulfater, hydrogenerede aluminiumsilicater, vandholdige aluminium-kaliumsilicater og talkum. Det foretrukne anti-adhæsiv er talkum. Anti-adhæsivet, fx talkum, inkorporeres fortrinsvis i' over* 30 trækket i en mængde på mellem ca. 1 og 50 vægtprocent, fortrinsvis mellem 5 og 30 vægtprocent, især ca. 15 vægtprocent, af overtrækket.

Anti-adhæsivets partikelstørrelse bør sædvanligvis være under ca.

40 /an, idet der opnås et større overfladeareal ved at vælge en lille partikelstørrelse; den medfølgende højere antiadhæsive virkning gør 35 det muligt at inkorporere mindre mængder anti-adhæsiv. Partikelstørrelsen bør også tilpasses, således at sedimentering af antiadhæsivet

DK 158562B

7 i overtræksblandingen eller blokering af dyser eller rør i overtrækningsudstyret forhindres.

Det har vist sig, at koagulationen af det filmdannende middel, der er en forudsætning for opnåelse af et overtræk, der ikke ændrer sine 5 diffusionskarakteristika med tiden, og som således meddeler lagerstabilitet til det farmaceutiske præparat, sterisk hindres af dét polymere stof, således at koagulationen og derfor dannelsen af en egentlig kontinuerlig fase af det filmdannende middel finder sted over et vist tidsrum. Dette betyder, at det for at opretholde en reproducer-10 bar afgivelseshastighed af det aktive stof er nødvendigt, at koagulationen er tilendebragt. Det har vist sig, at den tid, der medgår til denne koagulation, er afhængig af den temperatur, ved hvilken koagulationen foregår, og at opvarmning af enhederne fremskynder koagulationen af det filmdannende middel.

15 En sådan opvarmning kan udføres uden at tage yderligere forholdsregler, da adskillige filmdannende midler af den type, der anvendes i den foreliggende opfindelse, kan opvarmes til den ønskede temperatur, uden at dette medfører nogen fremstillingsmæssige vanskeligheder.

Imidlertid kan mange filmdannende midler vise en tendens til at blive 20 klæbrige ved opvarmning, således at det i disse tilfælde kan være nødvendigt at forsyne enhederne med et yderligere beskyttende lag, der består af et stof eller en blanding af stoffer, som er antiadhæ-siv ved forhøjede temperaturer, og som fortrinsvis også meddeler de overtrukne enheder flydbarhed.

25 Generelt er det filmdannende middel i et ydre beskyttende filmlag et middel, der er antiadhæsivt ved temperaturer på over 40eC, især temperaturer på over ca. 50°C, såsom en temperatur mellem ca. 60eC og ca. 120°C. Imidlertid kan der også anvendes andre kriterier til udvælgelse af et filmdannende middel med de ønskede egenskaber. Det 30 kan fx i visse tilfælde være en fordel at tilvejebringe en yderligere forlænget afgivelsesvirkning, således at det ydre lag også kan fungere som en yderligere diffusionsbarriere i hele mavetarmkanalen eller være et lag, der kun opløses i tarmvæsker (et enterisk opløseligt overtræk). Ydermere kan det ydre lag desuden indeholde et 35 aktivt stof, der enten kan være det samme stof som det stof, der er

DK 158562B

8 indeholdt i enhederne, og som fx kan være bestemt for omgående afgivelse, eller som kan være et andet lægemiddel, der med fordel administreres samtidigt dermed. Disse yderligere karakteristika er imidlertid ikke vitale, og hensigtsmæssige filmdannende midler til 5 dette formål findes inden for de fleste kategorier af filmdannende midler.

Eksempler på sådanne midler er diffusionsovertræksmaterialer såsom ethylcellulose eller enterisk opløselige overtræksmaterialer såsom anioniske poly(meth)acrylsyreestere, hydroxypropylmethylcellulose-10 phthalat, celluloseacetatphthalat, polyvinylacetatphthalat, poly- vinylacetatphthalat-crotonsyre-copolymerisater eller blandinger deraf eller vandopløselige overtræksmaterialer såsom vandopløselige cellulosederivater, fx hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, methylcellulose, propylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxy-15 ethylcellulose, carboxymethylhydroxyethylcellulose, hydroxymethyl-cellulose, carboxymethylethylcellulose, methylhydroxypropylcellulose og hydroxypropylmethylcellulose. Det for tiden foretrukne filmdannende middel til det ydre lag er hydroxypropylmethylcellulose, selv om dette som nævnt ovenfor er vandopløseligt og derfor ikke bidrager til 20 at forlænge afgivelsen. Laget af det beskyttende filmdannende middel behøver ikke at være særlig tykt og påføres sædvanligvis i en mængde på 0,1-10 vægtprocent, især 0,5-5 vægtprocent, fortrinsvis ca. 1 vægtprocent af de uovertrukne enheder.

Det har vist sig, at det ydre lags egenskaber med hensyn til at med-25 dele pulveret af de overtrukne enheder forbedret flydbarhed kan forbedres betydeligt, hvis der inkorporeres et glittemiddel deri blandet med det filmdannende middel. Glittemidlet forefindes fortrinsvis i form af et findelt, farmaceutisk acceptabelt pulver såsom et metallisk stearat, fx magnesiumstearat eller calciumstearat, mikrokrystal-30 linsk cellulose eller et mineralsk stof såsom titandioxid, calcit, calciumphosphat, calciumsulfat, kolloidt siliciumdioxid, bariumsulfa-ter, hydrogenerede aluminiumsilicater eller vandholdige aluminiumkaliums ilicater. Glittemidlet er fortrinsvis talkum.

De enkelte enheder af polydepotpræparaterne ifølge opfindelsen er 35 normalt enten overtrukne krystaller eller pellets (overtrukne ker-

DK 158562B

9 ner). I pellets består kernen af en kombination af aktivt stof og excipienser. En type kerne, der anvendes meget inden for den kendte teknik (jfr. fx europæisk offentliggørelsesskrift nr. 0013262) er en i det væsentlige kugleformet partikel med en størrelse på 0,5-1 mm 5 bestående af én eller flere excipienser med aktivt stof påført på overfladen. Typiske kerner af denne type er de såkaldte non-pareil-kerner, hvor excipienseme har form af kugleformede saccharosepartik-ler. Det er også kendt, fx fra britisk patentskrift nr. 1.468.172, at fremstille kerner, der i det væsentlige er homogene i tværsnit. I 10 nærværende sammenhæng betegner udtrykket "kerner, der i det væsentlige er homogene i tværsnit" kerner, i hvilke det aktive stof ikke er begrænset til et ydre lag på kernelegemet, med andre ord normalt kerner, der i kernelegemets tværsnit indeholder i det væsentlige den samme type sammensætning, der omfatter mikropartikler indeholdende 15 aktivt stof, i modsætning til non-pareil-typen af kerner, der hver især består af et excipienslegeme med aktivt stof påført på overfladen, og i modsætning til overtrukne krystalenheder, der i det væsentlige er monolitiske krystaller. Af denne definition fremgår det, at kerner, der i det væsentlige er homogene i tværsnit, normalt 20 består af en blanding af aktive stoffer med én eller flere excipienser (og på trods af udtrykket "homogen" behøver denne blanding ikke nødvendigvis at være kvalitativt eller kvantitativt homogen i partiklens tværsnit, men kan fx udvise en koncentrationsgradient af én eller flere af dens bestanddele), eller de kan i det væsentlige ude-25 lukkende bestå af aktivt stof i ikke-monolitisk form, fx som en sintret masse af krystallinske eller amorfe partikler af aktivt stof. I nedenstående beskrivelse og krav er sådanne kerner, der i det væsentlige er homogene i tværsnit, for kortheds skyld ofte simpelt hen betegnet som "kerner".

30 Det orale farmaceutiske polydepotpræparat med kontrolleret afgivelse ifølge opfindelsen er typisk en kapsel, der indeholder en mængde af enhederne, typisk over 100, et dosispulver, der indeholder en mængde af enhederne, typisk over 1000, eller en tablet, som er fremstillet ud fra en mængde af enhederne, typisk over 100 på en sådan måde, at 35 tabletten i det væsentlige omgående efter optagelse i maven henfalder til en mangfoldighed af enkelte enheder, der fordeles frit i hele mave-tarmkanalen.

DK 158562B

10

Det farmaceutiske præparat ifølge opfindelsen kan også være et præparat, i hvilket enheder af den ovenfor beskrevne type, dvs. diffu-sionsovertrukne enheder, kombineres med uovertrukne enheder, der omfatter det samme eller et andet aktivt stof til omgående afgivelse 5 deraf, og/eller med ikke-diffusionsovertrukne enheder, der er forsynet med et overtræk valgt blandt hydrofile overtræk, hydrofobe overtræk, vandbaserede overtræk og organiske overtræk, der meddeler enheden ønskede egenskaber såsom syre- eller baseresistens, lagringsstabilitet, smagsmaskering, lysstabilitet, farvning, forbedrede frem-10 stillingsegenskaber, etc. Forholdet mellem diffusionsovertrukne og uovertrukne eller ikke-diffusionsovertrukne enheder i præparatet kan tilpasses til fx de ønskede afgivelsesegenskaber i præparatet, men ligger fortrinsvis i området 10:90-90:10 af diffus ions overtrukne enheder i forhold til uovertrukne eller ikke-diffusionsovertrukne en-15 heder.

De ovenfor beskrevne præparater kan fremstilles ved sædvanlige metoder, der er kendte inden for den farmaceutiske industri. En særlig interessant form for tablet ifølge opfindelsen, især når tabletten skal indeholde en temmelig stor mængde aktivt stof og skal være let 20 at sluge, er en form, der i det væsentlige svarer til en. cylinder med afrundede ender, et ophøjet område, der omgiver cylinderens periferi i form af et fladt bælte og en kærv, der deler cylinderen, men ikke det perifere bælte, i to dele, i det væsentlige som vist på tegningen. Som eksempel på sådanne tabletter kan nævnes tabletter, i hvilke 25 det aktive stof er kaliumchloridkrystaller, fx i tabletstørrelser, der indeholder henholdsvis 600 mg og 750 mg kaliumchlorid til anvendelse som kaliumtilskud til patienter under diuretisk behandling.

Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af et oralt farmaceutisk polydepotpræparat med kontrolleret afgivelse, hvilken 30 fremgangsmåde er ejendommelig ved, at enkelte enheder, der indeholder et aktivt stof, overtrækkes med en filmovertræksblanding, som omfatter en vandig dispersion af et filmdannende middel og et vandopløseligt polymert stof, der forhindrer

DK 158562 B

u adhæsion mellem enhederne, og som meddeler det indre filmlag komprimerbarhed.

Ifølge opfindelsen er kernerne fortrinsvis kerner, der i det væsentlige er homogene i tværsnit.

5 Kernerne fremstilles typisk ved at granulere partikler af det' aktive stof sammen med excipienser, herunder fyldstoffer såsom carbonhydra-ter og derivater deraf såsom stivelse og stivelsesderivater, herunder mikrokrystallinsk cellulose, bindemidler såsom cellulosederivater, herunder methylcellulose eller hydroxypropylmethylcellulose, poly-10 ethylenglycol, polyvinylpyrrolidon, agar eller gelatine, fx ved behandling i en blandemaskine med høj hastighed (for direkte at opnå kompaktformede kerner) eller ved behandling i en blandemaskine med planetbevægelse med påfølgende extrudering af blandingen i strenge med en forudbestemt diameter, der nærmer sig den for kernerne ønskede 15 endelige tværsnitsdimension og behandling af strengene i en marume-rizer eller i tilsvarende udstyr for at opnå kompaktformede kerner.

Kernernes diameter er sædvanligvis tilpasset på en sådan måde, at den overtrukne kernes diameter er 0,1-1,5 mm, især 0,4-1,0 mm, fx 0,4-0,7 eller 0,7-1,0 mm.

20 Når de enheder, der overtrækkes ifølge opfindelsen, er krystaller, har de normalt en størrelse på mellem ca. 0,1 og 1,5 mm, fortrinsvis mellem ca. 0,4 og 1,0 mm. Som et vigtigt eksempel på et aktivt stof, der hensigtsmæssigt anvendes i form af krystaller, kan nævnes kali-umchlorid.

25 Det aktive stof i præparaterne ifølge opfindelsen kan være et hvilket som helst aktivt stof, der med fordel administreres som et polydepot-præparat med kontrolleret afgivelse. Eksempler på hensigtsmæssige aktive stoffer findes i næsten alle terapeutiske grupper, herunder di-uretika, antiepileptika, sedativer, antiarrhytmika, anti-rheumatika, 30 /J-blokkere, vasodilaterende midler, analgetika, bronchodilaterende midler, hormoner, vitaminer, orale antidiabetika, antibiotika, anti-hypertensiva, antiinflammatoriske lægemidler, antimikrobielle midler og antidepressiva, polypeptider (enkephaliner og endorphiner), enzymer og mucopolysaccharider.

DK 158562B

12

Som eksempler på aktive stoffer kan nævnes pindolol, quinidinsalte, lithiumcarbonat, acemetacin, vincamin, dipyridamol, theophyllin, dextropropoxyphen, amitriptylin, hydralazin, digoxin, furosemid, propranolol, ibuprofen, lidocain, mepyramin, nitroglycerin, clonidin, 5 disopyramid, verapamil, captopril, prazocin, nifedipin, paracetamol og indomethacin.

Blandt disse stoffer er nogle karakteriseret ved at have en pH-afhængig opløselighed, andre ved at have en pH-uafhængig opløselighed.

Aktive stoffer med en pH-afhængig opløselighed (dvs. en opløselighed, 10 der varierer svarende til et forhold på 10:10^ over det fysiologiske pH-område på 1-7,5) inkorporeres fortrinsvis i kernerne sammen med bufferstoffer for at opnå en opløsning af aktivt stof, der i det væsentlige er uafhængig af de gastrointestinale pH-variationer, gennem hvilke enhederne passerer.

15 Særlig vigtige præparater ifølge opfindelsen er præparater, hvori det aktive stof ud over at være et stof, hvorom det ud fra et farmakoki-netisk og/eller klinisk synspunkt vides eller indikeres, at det med fordel administreres i et polydepotpræparat med kontrolleret afgivelse, er et stof, der har en irriterende virkning på mave-tarmslimhin-20 den såsom acetylsalicylsyre, kaliumchlorid, lithiumsalte, propion-syrederivater, jernsalte og magnesiumsalte.

Ved udnyttelse af det opfinderiske princip fordeles enhederne frit i hele mave-tarmkanalen uafhængigt af mavetømningen, da enhederne er små nok til at passere-pylorus, selv når sphincter er lukket. Dette 25 gør det muligt at opnå en lav koncentration ved slimhinden og således minimere risikoen for lokal irritation.

Diffusionsovertrækket, der ifølge opfindelsen påføres enhederne, er et diffusionsovertræk, der påføres fra en dispersion i vand. Påføring af overtrækket udføres typisk i et fluidiseret leje eller ved over-30 trækning i dragékeddel.

Eksempler på diffusionsovertræksmaterialer, der kan anvendes til den foreliggende opfindelses formål, er overtræk, der vælges blandt

DK 158562B

13 acrylpolymerer og -copolymerer, fx et polymerisat af acrylsyreethyl-ester og methacrylsyremethylester såsom Eudragit® E 30 D eller ethyl-cellulose såsom Aquacoat® ECD-30. Enterisk opløselige overtræksmaterialer såsom hydroxypropylmethylcellulosephthalat, fx HP 50 eller HP 5 55, polyvinylacetatphthalat, fx Coateric®, celluloseacetatphthalat og lignende kan også anvendes i henhold til de samme principper.

I en foretrukken udførelsesform for den foreliggende opfindelse under anvendelse af en vandopløselig polymer som forstærkningsmidlet, fx hydroxypropylmethylcellulose, der er det foretrukne stof, fremstilles 10 overtræksblandingen ved at opvarme vand til en temperatur, ved hvilken hydroxypropylmethylcellulosen ikke er opløselig i vand (dvs. en temperatur på over ca. 60°C). Det yderligere antiadhæsiv såsom talkum dispergeres i det varme vand, hvilket er en fordel, da der ved den højere temperatur er mindre overfladespænding, og hydroxypropylmeth-15 ylcellulosen dispergeres i blandingen i form af diskrete partikler.

Efter dispersion afkøles blandingen langsomt til under ca. 60°C under omrøring, således at hydroxypropylmethylcellulosen opløses. Derefter tilsættes det filmdannende middel til den resulterende afkølede blanding under omrøring, indtil der opnås en homogen blanding.

20 Overtræksmaterialet kan blandes med forskellige excipienser såsom blødgørere, inerte fyldstoffer og pigmenter på i og for sig kendt måde.

Eksempler på blødgørere omfatter triacetin, Myvacet™ 9-40T (acetyle-ret monoglycerid), rapsolie, olivenolie, sesamolie, acetyltributyl-25 citrat, acetyltriethylcitrat, glycerol, sorbitol, diethyloxalat, diethylmalat, diethylfumarat, diethylsuccinat, diethylmalonat, di-ethyltartrat, tri- n-butylcitrat, dibutylphthalat, diethylphthalat, dioctylphthalat, dibutylsebacat, triethylcitrat, tributylcitrat, glyceroltributyrat, polyethylenglycol, propylenglycol og blandinger 30 deraf. Blødgøreren inkorporeres normalt i en mængde på 1-30% beregnet ud fra tørstofindholdet i overtræksblandingen.

Det har imidlertid ifølge opfindelsen vist sig, at for visse polymerer, især en acrylpolymer såsom et copolymerisat af acrylsyreethyl-ester og methacrylsyremethylester, er en blødgører eventuelt ikke

DK 158562 B

14 nødvendig, og derfor omfatter et særligt aspekt af opfindelsen enheder, der er overtrukket med et blødgørerfrit overtræk, især et overtræk baseret på et copolymerisat af acrylsyreethylester og methacryl-syremethylester som den filmdannende polymer.

5 Den mængde overtræk, der påføres, tilpasses således, at der opnås forudbestemte opløsningskarakteristika for de overtrukne enheder.

Normalt er mængden af overtræk 1-30 vægtprocent, især 5-25 vægtprocent, fortrinsvis 15 vægtprocent af de uovertrukne enheder afhængig af de forudbestemte opløsningsegenskaber for det aktive stof og den 10 ønskede afgivelsesprofil.

Mængden af tørstof i overtræksblandingen er normalt 1-50%, især 5-30% og typisk ca. 20%. Det er fordelagtigt at have et højt tørstofindhold i overtræksblandingen, da dette nedsætter den overtrækningstid, der er nødvendig for at opnå en tilstrækkelig overtrækning af enhederne.

15 Som nævnt ovenfor er hydroxypropylmethylcellulose et foretrukket filmdannende middel til et ydre filmlag. Ud over at være antiadhæ-sivt ved forhøjede temperaturer, har den for tiden foretrukne hydroxypropylmethylcellulose, fx Methocel® E5 premium eller Pharmacoat® 606, en lav viskositet i en vandig opløsning, således at det er mu-20 ligt at opnå et så højt tørstofindhold som 6-8%. Dette betyder, at der også opnås en nedsættelse af overtrækningstiden for det ydre filmlag. Når der anvendes hydroxypropylmethylcellulose kan det være en fordel at inkorporere en blødgører såsom en af de ovenfor nævnte blødgørere. Tilsvarende kan der på i og for sig kendt måde inkorpo-25 reres overfladeaktive midler, pigmenter og andre sædvanlige tilsætningsstoffer.

De enheder, der fremstilles ifølge opfindelsen, kan inkorporeres i normale farmaceutiske dosisformer eller præparater såsom kapsler, der indeholder en mangfoldighed af enhederne, dosispulvere, der indehol-30 der en mangfoldighed af enhederne, eller tabletter, der i det væsentlige omgående efter optagelse i maven henfalder til dannelse af en mangfoldighed af enkeltenheder.

DK 158562B

15 I kendte farmaceutiske præparater af polydepotpræparat-typen, som er overtrukket med et vandbaseret diffusionsovertræksmateriale og table tteret ifølge konventionelle teknikker, er der blevet iagttaget en uacceptabelt stor ændring i afgivelseshastigheden for det aktive 5 stof, især når enhederne er overtrukne kerner, hvorimod der for farmaceutiske præparater ifølge den foreliggende opfindelse, hvilke præparater også fremstilles ved konventionelle tabletteringsmetoder, kun er blevet iagttaget en ubetydelig og kontrollerbar ændring i afgivelseshastigheden (om nogen overhovedet), jfr. de nedenstående 10 eksempler.

Således angår den foreliggende opfindelse yderligere et farmaceutisk præparat, hvor mangfoldigheden af enheder er overtrukne krystaller eller overtrukne kerner af den ovenfor definerede type, og som kom-primeres til tabletter med 25-40% sædvanlige tabletteringshjælpestof-15 fer til en tablethårdhed på mindst ca. 4 kp (målt ved hjælp af et Schleuniger-apparat som beskrevet nedenfor) uden nogen signifikant forandring i afgivelsesegenskaber i forhold til ikke-komprimerede enheder af samme sammensætning.

De adjuvanser og excipienser, der anvendes til fremstilling af tab-20 letter, der kan henfalde, er af samme type, som de inden for den farmaceutiske industri sædvanligvis anvendte adjuvanser og excipienser til dette formål. Eksempler på fyldstoffer eller fortyndingsmidler, der er nyttige til fremstilling af tabletter ifølge opfindelsen, er lactose, saccharose, dextrose, mannitol, calciumsulfat, dicalcium-25 phosphat, tricalciumphosphat, stivelser såsom risstivelse og mikro-krystallinsk cellulose. Nyttige bindemidler er acaciegummi, traga-canth, gelatine, saccharose, prægelatineret stivelse, stivelse, natriumalginat, ammonium-calciumalginat, methylcellulose, natrium-carboxymethylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, 30 polyvinylpyrrolidon, magnesium-aluminiumsilicat og polyacrylamider.

Som eksempler på sprængmidler kan nævnes tværbundet polyvinylpyrrolidon, stivelsesderivater såsom natriumcarboxymethylcellulose og cellulosederivater. Som glittemidler, "granulatgiittemidler" og "anti-adhæsiver" kan nævnes metalliske stearater, talkum, voksarter med 35 højt smeltepunkt og kolloidt siliciumdioxid.

DK 158562 B

16 Når det til fremstilling af dosipulvere eller, kapsler ønskes at anvende excipienser eller adjuvanser såsom fyldstoffer og glittemid- ler, kan disse være af samme type som beskrevet ovenfor.

Opfyldningen af kapsler og dosipulvere og komprimeringen af tabletter 5 udføres på i og for sig kendt måde.

Materialer og metoder I eksemplerne anvendtes følgende materialer:

Natriumdihydrogenphosphat: Vandfrit. Analyseret i henhold til BP 80.

10 Saccharosepulver: Ph. Eur.

Mikrokrystallinsk cellulose: BPC 79. Avicel® forhandlet af FMC. Philadelphia, USA.

Talkum: Ph. Eur. og i øvrigt i overens stemmelse med følgende krav: 15 Ca. 0,002 g talkum fordeles i 1 dråbe cyclohexanol og undersøges under mikroskop. 45· partikler ud af 50 må ikke være over 40 μια..

20 Kaliumchlorid: Ph. Eur.

Hydroxypropylmethylcellulose: USP 20. Methocel® E5 premium.

Forhandles af Dow Chemicals,

Michigan, USA. Forkortet til HPMC.

25 Propranolon-hydrochlorid: BP 80.

17 DK 158562 B

Natriumcarboxymethylcellulose: USP 20. Blanose® 7 LFD. For handles af Hercules gennem Scandibutor, København, Danmark.

5 Renset vand: Ph. Eur.

Eudragit® E 30 D: Et neutralt acrylsyreethyles- ter/methacrylsyremethylester-copolymerisat i forholdet 70:30, molekylvægt over 10 800.000, som en 30%'s vandig dispersion, forhandles af Rohm Pharma GmbH, Darmstadt, Vesttyskland.

Risstivelse: Ph. Eur./USP 20.

15 Magnesiumstearat: Ph. Eur./USP 20.

Bestemmelse af in vitro-opløsningskarakteristika:

In vi tro-opløsningshastigheder blev bestemt i henhold til Baggesen et al. (1981). Rotationshastigheden var 30±1 omdr./min, og opløsningsmediet var 25 ml 0,1 M saltsyre (pH-værdi 1,2), holdt ved 37+0,1°C.

20 Afgivelse af propranolol i opløsningsmediet blev bestemt ved hjælp af UV-spektrometri ved 290 nm.

Afgivelse af kaliumchlorid til opløsningsmediet blev bestemt ved hjælp af en kalium-selektiv elektrode.

Henfaldstid for tabletter blev målt i henhold til Ph. Eur., 2. udgave 25 I, V.5.1.1.

Tablethårdheden blev bestemt i kp i et Schleuniger-2E-apparat, som forhandles af Dr. K. Schleuniger & Co., Schweiz.

·>

DK 158562B

18

Den anvendte tabletteringsmaskine var en excenterpressemaskine TM 20 med enkelt stempel.

Beregning af opløsningsindexet I området 20-80% afgivet lægemiddel blev der foretaget en bedømmelse 5 for mindst fire talpar, fx ^20’ t35’ *"50’ t65 tider for de to profiler således, at der afgives samme mængde lægemiddel.

De korrelerede værdier blev afbildet i et tid-tid-koordinatsystem med abscissen som tiden for opløsningsprofilen i simuleret mavevæske og ordinaten som tiden i simuleret tarmvæske.

10 Der udførtes en lineær regressionsanalyse (mindst fire punkter bortset fra 0,0). Forudsat at formen af de to profiler svarer til hinanden, fås en lige linje gennem begyndelsespunktet.

Opløsningsindexet beregnes som: DI - (b-1) . 100 15 hvor b betegner hældningen.

Når præparatet opløses hurtigere i simuleret tarmvæske end i simuleret mavevæske, er den beregnede DI-værdi negativ.

Grænsen for pH-uafhængighed er en DI på <25.

EKSEMPEL 1 20 Fremstilling af filmovertrukne kaliumchloridkrystaller Fremstilling af filmovertræksblanding

En filmovertræksblanding blev fremstillet ud fra følgende bestanddele:

DK 158562B

19

Eudragit® E 30 D 32,0%

Methocel® E5 0,5%

Talkum 1,0% 5 Renset vand til 100% (= 11,1% tørstof)

Vand blev opvarmet til 80°C, og talkum blev dispergeret deri ved hjælp af en disperser. Til den opvarmede blanding sattes Methocel® E5 premium, der blev dispergeret i form af diskrete partikler. Denne 10 dispersion blev langsomt afkølet til stuetemperatur under omrøring, hvorved HPMC opløstes. Eudragit® E 30 D tilsattes under omrøring.

Påføring af filmovertræksblanding på kaliumchloridkrystaller

Filmovertræksblandingen, der blev fremstillet som beskrevet ovenfor ved stuetemperatur, blev sprøjtet på' kaliumchloridkrystaller i et 15 fluidiseret leje under anvendelse af en udgangstemperatur på maksimalt 40°C. Mængden af påført filmovertræksblanding var 16,65 vægtprocent tørstof af de uovertrukne enheder.

Tablettering af overtrukne kaliumchloridkrystaller

De overtrukne krystaller, der blev fremstillet som beskrevet ovenfor, 20 blev komprimeret til tabletter med 25% excipienser i en excenterpres-se tabletteringsmaskine TM 20 med enkelt stempel til en hårdhed på 7,0 kp (n=6). De resulterende tabletter havde en bruttovægt på ca.

1200 mg svarende til 750 mg kaliumchlorid. Tabletternes henfaldstid var 1,5 minutter.

25 Afgivelsen af kalium blev målt som beskrevet under materialer og metoder.

Tabel I

DK 158562B

20

Procent kalium afgivet ved pH - 1,2 (n=3) efter 1 time 5 Overtrukne krystaller 35,33 (s *= 0,46)

Tabletter 34,10 (s - 0,52)

Det fremgår af tabel I, at der ikke er nogen signifikant forskel på afgivelsen af kalium fra henholdsvis krystaller og tabletter, hvilket 10 viser komprimerbarheden af krystaller, som er overtrukket med et lag overtræk.

EKSEMPEL 2

Fremstilling af filmovertrukne kaliumchloridkrystaller

Fremstilling af indre filmovertræksblanding 15 En indre filmovertræksblanding blev fremstillet ud fra følgende bestanddele:

Eudragit® E 30 D 43,3 %

Methocel® E5 ’ 0,65% 20 Talkum 1,35%

Renset vand til 100% (= 15% tørstof)

Filmovertræksblandingen blev fremstillet og påført som beskrevet i eksempel 1.

25 Fremstilling af ydre filmovertræksblanding

En filmovertræksblanding blev fremstillet ud fra følgende bestanddele:

DK 158562 B

21

Methocel® E5 premium 6%

Talkum 6% 92% 5 Renset vand til 100% (= 12% tørstof)

Vand blev opvarmet til 80°C, og talkum blev dispergeret deri ved hjælp af en disperser. Til den opvarmede blanding sattes Methocel® E5 premium, der blev dispergeret i form af diskrete partikler. Denne 10 dispersion blev langsomt afkølet til stuetemperatur under omrøring, hvorved HPMC opløstes.

Påføring af ydre filmovertræksblanding på kaliumchloridkrystaller

Den ydre filmovertræksblanding, der blev fremstillet som beskrevet ovenfor, blev sprøjtet på kaliumchloridkrystaller, der allerede var 15 overtrukket med det indre filmlag, i et fludiseret leje under anvendelse af en udgangslufttemperatur på maksimalt 40°C. Udgangslufttemperaturen blev derefter hævet til 70eC i 1 time efterfulgt at afkøling.

Mængden af påført indre filmlag var 13 vægtprocent, og mængden af 20 ydre filmlag var 1 vægtprocent af de uovertrukne krystaller.

Afgivelsen af kalium blev målt som beskrevet under materialer og metoder.

Det fremgår af tabel II, at der er opnået en forlænget opløsnings-profil.

25 TABEL II

Procent kalium afgivet ved pH = 1,2 (n=3) efter 1 time 2 timer 6 timer 23,40 (s=0,96) 52,97 (s=2,09) 90,86 (s=2,39) 30 _

22 DK 158562B

EKSEMPEL 3

Effekten af opvarmning med hensyn til de filmovertrukne krystallers opløsningskarakteristika

Indre og.ydre filmovertræksblandinger blev fremstillet og påført som 5 beskrevet i eksempel 1 og 2. I et forsøg fandt ingen opvarmning af de over trukne enheder sted.

Afgivelsen af kalium blev bestemt som beskrevet under materialer og metoder.

TABEL III

10 Procent kalium afgivet ved pH = 1,2 efter 1 time (n=3)

Tid 0 2 uger

Ingen opvarmning 41,85 37,14 (s=l,52) <s~2,73) 15 Opvarmning ved 70°C i 1 time 22,89 23,40 (s=0,87) (s=0,96)

Det fremgår af tabel III, at afgivelsen af kalium fra de uopvarmede 20 enheder er faldet efter 2 uger, hvorimod den forbliver konstant fra de varmebehandlede enheder.

EKSEMPEL 4

Effekten af hydroxypropylmethylcellulose på afgivelsen af kalium fra de overtrukne enheder

DK 158562 B

23

Fremstilling af filmovertræksblanding

Filmovertræksblandinger blev fremstillet ud fra følgende bestanddele:

A B C

5 Eudragit® E 30 D 44,3% 43,2% 41,5%

Methocel E5 premium 0,3% 0,7% 1,2%

Talkum 1,4% 1,4% 1,3%

Renset vand til 100% til 100% til 100% (= 15% tørstof) (15% tørstof) (= 15% tørstof) 10 _

Filmovertræksblandingerne blev fremstillet og påført som beskrevet i eksempel 1 i en mængde svarende til 10% Eudragit® E 30 D (tørstof).

Den ydre filmovertræksblanding blev fremstillet og påført som beskrevet i eksempel 2.

15 Afgivelsen af kaliumchlorid blev målt som beskrevet under materialer og metoder.

TABEL IV

Procent kalium afgivet ved pH = 1,2 efter 1 time (n=3) 20 Filmovertræksblanding ABC Procent HPMC1 2,5 5 10 20,05 25,49 37,34 (s=0,31) (s=l,74) (s=l,04) 25 _ 1 Beregnet som tørstof ud fra vægten af Eudragit® og Methocel®.

Det fremgår af tabel IV, at afgivelsen af kalium forøges med den mængde HPMC, der sættes til filmovertræksblandingen. Dette betyder, at HPMC bør inkorporeres i mængder, der er tilstrækkelige til at J ^

DK 158562 B

24 meddele overtrækket komprimerbarhed, men ikke tilstrækkelige til at forringe det indre filmlags afgivelseskarakteristika.

EKSEMPEL 5

Effekten af forskellige mængder tørstof på afgivelsen af kalium fra 5 filmovertrukne krystaller

Indre og ydre filmovertræksblandinger blev fremstillet som beskrevet i eksempel 1 og 2. Den indre filmovertræksblanding blev påført i varierende mængder svarende til 8%, 10%, 13% og 15% tørstof.

Den ydre filmovertræksblanding blev påført som beskrevet i eksempel 10 2.

Afgivelsen af kalium blev målt som beskrevet under materialer og metoder.

Tabel V

15 Procent kalium afgivet ved pH - 1,2 efter 1 time (n=3) Mængde af indre filmlag 8% 10% 13% 15% 95,19 72,76 22,89 12,57 (s=l,13) (s-1,64) (s=0,87) (s=0,62) 20 _

Det fremgår af tabel V, at afgivelsen af kalium er forbundet med den mængde indre film, der påføres, således at der kan opnås en nedsættelse af afgivelsen ved at forøge mængden af indre filmlag.

EKSEMPEL 6 25

DK 158562 B

Tablettering af overtrukne kaliumchloridkrystaller

Overtrukne kaliumchloridkrystaller, der blev fremstillet som beskrevet i eksempel 1 og 2, blev komprimeret til tabletter med 27,3% 5 excipienser som beskrevet i eksempel 1 til en hårdhed på 7,6 kp (n=6). De resulterende tabletter havde en bruttovægt på ca. 1200 mg svarende til 750 mg KC1. Tabletternes henfaldstid var 3 minutter.

Afgivelsen af kalium blev målt som beskrevet under materialer og metoder.

10 TABEL VI

Procent kalium afgivet ved pH = 1,2 (n=3) efter 1 time 2 timer 6 timer

Krystaller 23,40 52,97 90,86* 15 (s=0,96) (s=2,09) (s=2,39)

Tabletter 22,89 54,42 94,30 (s=0,98) (s=l,45) (s=l,18)

Det fremgår af tabel VI, at der ikke er nogen signifikant forskel i 20 afgivelsen af kalium fra henholdsvis krystaller og tabletter.

EKSEMPEL 7

Fremstilling og tablettering af overtrukne kerner Fremstilling af kerner

Der blev fremstillet kerner ud fra følgende bestanddele:

DK 158562 B

26

Propranolol-hydrochlorid 60%

Mikrokrystallinsk cellulose 22%

Natriumhydrogenphosphat 15% 5 Natriumcarboxymethylcellulose 1%

Eudragit® E 30 D 2% (tørstof) 100%

En blanding af de ovenstående bestanddele blev fugtet med renset vand 10 og blandet, indtil blandingen var en smule grynet.

Den fugtige blanding blev ekstruderet gennem en 0,75 mm sigte. Det resulterende ekstrudat bestod af strenge, der brækkede af i længder på nogle få cm.

De ekstruderede strenge blev formet til kompaktformede kerner i en 15 marumerizer. De resulterende kompaktformede kerner havde en størrelse på 0,7-1,0 mm.

Indre og ydre filmovertræksblandinger blev fremstillet og påført som beskrevet i eksempel 2.

De overtrukne kerner blev komprimeret til tabletter med 40% sædvan-20 lige excipienser på den under materialer og metoder beskrevne tablet-teringsmaskine.

Tabletterne havde en vægt på 500 mg svarende til 162,2 mg propranolol-hydrochlorid pr. tablet.

Tablethårdheden var 6,3 kp målt som beskrevet under materialer og 25 metoder.

Henfalds tiden var under 1 minut.

Den afgivne propranolol blev målt som beskrevet under materialer og metoder.

27

DK 158562B

TABEL VII

Procent propranolol afgivet ved pH = 1,2 (n=3) efter 1 time 2 timer 6 timer 5 Kerner 23,26 40,86 77,54 (s=0,25) (s=0,64) (s-0,14)

Tabletter 27,28 45,79 79,74 (s=0,92) (s=0,47) (s=l,46) 10 Procent propranolol afgivet ved pH = 7,5 (n=3) efter 1 time 2 timer 6 timer

Kerner 28,75 51,30 82,00 (s=0,ll) (s=0,80) (s=0,56) 15 Tabletter 31,96 55,16 82,46 (s=0,32) (s=0,35) (s=l,10)

Det fremgår af tabel VII, at der ikke er nogen signifikant forskel i afgivelsen af propranolol fra henholdsvis kerner og tabletter. Op-20 løsningsindekset er 4 bestemt som beskrevet under materialer og metoder, hvilket betyder, at afgivelsen er pH-uafhængig.

EKSEMPEL 8

Effekten af tørstofindholdet i den indre filmovertræksblanding

Indre og ydre filmovertræksblandinger blev fremstillet og påført som 25 beskrevet i eksempel 1 og 2 med undtagelse af, at tørstofindholdet i den indre filmovertræksblanding var henholdsvis 15%, 20%, 25% og 30% i forskellige forsøg.

Alle krystaller blev overtrukket med 15% tørstof i forhold til vægten af de uovertrukne krystaller.

28

DK 158562B

Afgivelsen af kalium blev målt som beskrevet under materialer og metoder.

TABEL VIII

Procent kalium afgivet ved pH - 1,2 (n=3) efter 5 _ Tørstof 15 20 25 30 23,13 21,58 29,06 27,57 (s=0,82) (s=0,14) (s=0,53) (s-1,11) 10 Det fremgår af tabel VIII, at det er muligt at anvende filmovertræks-blandinger med et så højt tørstofindhold som 30% uden nogen signifikant forandring i afgivelsen. Dette er vigtigt, da et højt tørstofindhold medfører en kortere overtrækningstid.

Bibliografi 15 Britisk patentskrift nr. 1.468.172

Europæisk offentliggørelsesskrift nr. 0.013.262 USA-patentskrift nr. 4.193.985.

S. Baggesen, H. Bechgaard & K. Schmidt, "Content and dissolution uniformity testing of controlled-release products: The Repro-Dose® 20 quality control procedure", Pharm. Acta Helv. 56, 1981, s. 85-92.

H. Bechgaard & G. Hegermann Nielsen, "Controlled release multiple-units and single-units doses. A literature review", Drug Develop.

Ind. Pharm. 4, 1978, s. 53-67.

H. Bechgaard & K. Ladefoged, "Distribution of pellets in the gas-25 trointestinal tract. The influence on transit time exerted by the density or diameter of pellets", J. Pharm. Phaimacol 30, 1978, s.

690-692.

29

DK 158562B

H. Bechgaard & S. Baggesen, "Propoxyphene and norpropoxyphene: "Influence of type of controlled release formulation on intra- and intersubject variations", J. Pharm. Sci. 69, 1980, s. 1327-1330, C, Bogentoft, I. Carlsson, G. Ekenved & A. Magnusson, "Influence of 5 food on the absorption of acetylsalicylic acid from enteric-coated dosage forms", Eur. J. Clin. Pharmacol. 14, 1978, s. 351-355.

D. M. Green, "Tablets of coated aspirin microspherules - A new dosage form", J. New Drugs 6, 1966, s. 294-303.

PJ McDonald, LE Mather & MJ Story, "Studies on absorption of a newly 10 developed enteric-coated erythromycin base", J. Clin. Pharmacol, 17, 1977, s. 601-606.

GW Snedecor & WG Cochran, Statistical Methods, Iowa State University Press, Iowa, 1967, s. 271-275.

Claims

1. Oralt farmaceutisk polydepotpræparat med kontrolleret afgivelse, i hvilket enkelte enheder, som indeholder et aktivt stof, er overtrukket med et i det væsentlige vanduopløseligt, men vanddiffunderbart 5 overtræk med kontrolleret afgivelse, kendetegnet ved, at overtrækket omfatter en homogen kombination af et vanddispergerbart filmdannende middel, og et vandopløseligt polymert stof, som meddeler overtrækket komprimerbarhed.

2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det filmdannende middel er valgt blandt cellulosederivater, siliconepolymerer og -copolymerer, vinyl-polymerer og -copolymerer, bionedbrydelige polymerer såsom polyamino-syrer, polymælkesyre og -copolymerer og derivater deraf, og acryl-15 polymerer og -copolymerer eller blandinger deraf.

3. Præparat ifølge krav 2, kendetegnet ved, at det filmdannende middel er valgt blandt ethylcellulose og et copolymerisat af poly(meth)acrylsyre-estere, hydroxypropylmethylcellulosephthalat, celluloseacetatphtha-20 lat, polyvinylacetatphthalat og vinylacetat-crotonsyre-copolymerisa-ter.

4. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at det polymere stof er valgt blandt polyvinylpyrrolidon, polyalkylenglycoler såsom polyethylenglycol og 25 cellulosederivater såsom hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellu-lose, methylcellulose, propylcellulose, hydroxyethylcellulose, car-boxyethylcellulose, carboxymethylhydroxycellulose, hydroxymethyl-cellulosecarboxymethylethylcellulose, methylhydroxypropylcellulose eller hydroxypropylmethylcellulose.

5. Præparat ifølge krav 4, kendetegnet ved, at det polymere stof forefindes i en mængde på mellem 1 og 10 vægtprocent såsom en mængde på mellem 2 og 8 DK 158562B vægtprocent, især en mængde på ca. 4 vægtprocent i forhold til mængden af filmdannende middel i overtrækket.

6. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 2-5, kendetegnet ved, at det filmdannende middel er et copoly- 5 merisat af acrylsyreethylester og methacrylsyremethylester, og at det vandopløselige polymere stof er hydroxypropylmethylcellulose.

7. Præparat ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at overtrækket omfatter et yderligere antiadhæsiv, som er et findelt, i det væsentlige vanduopløseligt, 10 farmaceutisk acceptabelt, ikke-befugteligt pulver.

8. Præparat ifølge krav 7, kendetegnet ved, at antiadhæsivet forefindes i en mængde på mellem ca. 1 og 50 vægtprocent, fortrinsvis mellem ca. 5 og 30 vægtprocent såsom ca. 15 vægtprocent af overtrækket.

9. Præparat ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at enhederne er krystaller med en størrelse på mellem 0,1 og 1,5 mm.

10. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-8, kendetegnet ved, at enhederne er kerner, som i det væ- 20 sentlige er homogene i tværsnit, med en størrelse på 0,1-1,5 mm, især 0,4-1,0 mm, såsom 0,4-0,7 mm eller 0,7-1,0 mm.

11. Præparat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-10, kendetegnet ved, at det aktive stof i enhederne er kalium-chlorid.

12. Præparat ifølge krav 11, kendetegnet ved, at enhederne er kaliumchloridkrystaller med en størrelse på 0,1-1,5 mm.

13. Fremgangsmåde til fremstilling af et oralt farmaceutisk polyde-potpræparat med kontrolleret afgivelse ifølge et hvilket som helst af 30 kravene 1-12, DK 158562B kendetegnet ved, at enkelte enheder, der indeholder et aktivt stof, overtrækkes med en filmovertræksblanding, som omfatter en vandig dispersion af et filmdannende middel og et vandopløseligt polymert stof, som forhindrer 5 adhæsion mellem enhederne, og som meddeler overtrækket komprimerbarhed.

14. Oral farmaceutisk præparat med kontrolleret afgivelse, kendetegnet ved, at det omfatter en mangfoldighed af enheder som angivet i et hvilket som helst af kravene 1-12 blandet 10 med ét eller flere farmaceutisk acceptable fyldstoffer, fortyndings-midler, bindemidler, glittemidler eller sprængmidler.

15. Farmaceutisk præparat ifølge krav 14, kendetegnet ved, at det er en tablet, der ved optagelse i maven i det væsentlige omgående henfalder til en mangfoldighed af 15 enkelte enheder.