NO144763B - Fremgangsmaate for fremstilling av preparater som har kontrollert frigivning av en aktiv forbindelse - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et preparat som omfatter et eller flere aktive stoffer, som kan frigjøres til et omgivende medium i en kontrollert grad i løpet av en på forhånd bestemt tidsperiode.

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av et preparat

som kan tilveiebringe en konstant konsentrasjon av et aktivt stoff under en på forhånd bestemt tidsperiode i et medium ved å frigjøre stoffet i mediet i kontrollert mengde pr. tidsenhet fra et eller flere legemer som omfatter stoffet.

Egenskapene ved oppfinnelsens gjenstand nyttig-

gjøres, spesielt for fremstilling av terapeutiske preparater, beregnet for oral eller lokal administrering. Oppfinnelsen kan imidlertid anvendes for å oppnå konstant frigivning av andre aktive stoffer som pesticider og fertilicider til omgivelsene.

De vanligste preparater for legemidler er tabletter

og kapsler. Dette skyldes at disse preparater er hendige for pasienten og at håndtering og administrering er enkel og kan utføres av pasienten selv. Fra vanlige tabletter frigjøres det virksomme stoff hurtig. Slik hurtig frigjøring fører ofte til en begynnende høy konsentrasjon i plasmaet. Virk-

somme stoffer som frigjøres relativt hurtig, må derfor admini-streres ofte for å unngå å nå konsentrasjoner som gir bivirkninger.

I mange tilfeller står den farmakologiske virk-

ning av et legemiddel i forhold til en viss konsentrasjon herav i organismen, vanligvis konsentrasjonen i blodplasmaet.

På grunn av dette medfører optimal behandling at det må opp-rettholdes en viss konsentrasjon i blodplasmaet, ved hvilke konsentrasjon stoffet utøver den ønskede effekt uten å gi bivirkninger. Opprettholdelse av en adekvat konsentrasjon av et virksomt stoff i organismen krever at mengden av det virksomme stoff som tilføres tilsvarer mengden som utskilles av organismen. For å oppfylle dette enkle prinsipp må man ha tilgang til et preparat som frigjør det virksomme stoff i en konstant mengde pr. tidsenhet. I visse tilfelle kan det være ønskelig å oppnå en frigjøringsgrad som øker over en tidsperiode.

I de kommersielt tilgjengelige depotpreparater

har man forsøkt på mange forskjellige måter å forsinke frigjør-ingen av det virksomme stoff. Man kan på denne måte oppnå en mer jevn plasmaprofil, men da frigjøringsgraden i disse kjente depotpreparater avtar med tiden, kan man aldri oppnå et konstant nivå i plasmaet, som er ønskelig ved mange legemidler. Depotpreparatene som således bare har en type av frigjørings-profil, er i mange tilfeller ikke tilstrekkelig fleksible til å tilveiebringe en optimal behandling.

Fra DOS 1.767.765 er det kjent å fremstille multi-lagstabletter som har forskjellig konsentrasjon av et aktivt stoff i de forskjellige lag. Fremgangsmåten som åpenbares

for fremstilling av disse tabletter gjentas, idet det presses til øket diameter i tablettmaskinen. Denne fremgangsmåte er imidlertid meget komplisert og i virkeligheten ikke anvendelig i rasjonell fremstilling av farmasøytiske preparater. Fremgangsmåten muliggjør ikke fremstilling av små legemer som granuler, som har minkende konsentrasjon av et aktivt stoff i forhold til avstanden fra granulenes midtpunkt. En kontinuerlig konsentrasjonsgradient kan videre ikke oppnås i legemer fremstilt ifølge den kjente fremgangsmåte, da et diskontinuerlig pålegg finner sted og konsentrasjonen innen hvert lag er konstant.'

Problemer og ulemper med den tidligere teknikkens stand er nå overraskende løst i henhold til oppfinnelsen, idet det tilveiebringes preparater som gir kontrollert frigjøring av et aktivt stoff. Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av preparat som ved nedbrytning frigjør minst en aktiv komponent i kontrollert mengde pr. tidsenhet, idet en partikkel innbefattende aktivt og/eller inaktivt materiale utstyres med et ytre sjikt med en blanding omfattende minst den aktive komponent og minst et inaktivt utløsningsregulerende stoff for dannelse av et legeme, hvori partiklene danner en kjerne, idet oppfinnelsen er karakterisert ved at partikkelen overtrekkes med nevnte sjikt i en kontinuerlig belegningsprosess, hvori en flytende belegningsblanding inneholdende den aktive komponent påføres, idet konsentrasjonen av den aktive komponent i belegningsblandingen minskes ved kontinuerlig eller diskontinuerlig tilsetning av inaktivt utløsningsregulerende stoff.

Ifølge oppfinnelsen utføres den kontinuerlige be-leggoperasjon ved påsprøytning av blandingen på partikler, idet konsentrasjonen av den aktive komponent i blandingen nedsettes litt etter litt. Hensiktsmessig nedsettes konsentrasjonen ved å tilsette til blandingen mer av et inaktivt frigjørings-kontrollerende stoff.

Preparatene fremstilt ifølge oppfinnelsen, omfatter et eller flere aktive stoffer i kombinasjon med. et eller flere inaktive stoffer, hvilke preparater påføres den aktive komponent med en konsentrasjon som synker mot overflaten av legemene deri, og kan frigjøre den aktive komponent til et omgivende medium i en kontrollert grad. Denne grad kan kontinuerlig nedsettes, kontinuerlig økes eller bli konstant over en viss tidsperiode avhengig av andre faktorer som påvirker frigjør-ingen.

Den aktive komponent kan være et legemiddel, et pesticid eller et stoff som har en eller annen virkning.

De farmasøytisk aktive forbindelser som kan anvendes i preparatene fremstilt ifølge oppfinnelsen, er vesentlig alle disse som kan benyttes ved oral eller lokal administrering i form av tabletter, kapsler eller granuler. Selv-sagt anvendes spesielt slike forbindelser som benyttes i langtidsterapi, som psykofarmakologiske stoffer, blod-fett-nedsettende forbindelser, forbindelser som er aktive på hjerte og blodkar, anti-parkinson-aktive forbindelser, for-døyelsesaktive forbindelser og forbindelser i gynekologi og obstetikk.

Legemet som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan

ha en størrelse fra 0,1-15 mm, fortrinnsvis 0,3-2 mm.

Formen kan varieres, men er fortrinnsvis sfærisk.

Legemet er hovedsakelig karakterisert ved at forholdet mellom aktivt stoff til andre stoffer øker mot sentrum av legemet fra dets overflate (se figurene 1 a-d), hvori 1. angir en kjerne og 2 angir laget som påføres på denne). Den totale konsentrasjon av aktivt stoff i legemet kan variere innen meget vide grenser fra 0,01-99 vekt-%. Endringen av konsentrasjonen i legemet kan følge et kontinuerlig eller diskontinuerlig mønster, avhengig av hvilke aktiv komponent som benyttes og den ønskede frigjøringsprofil.

Konsentrasjonsgradienten kan også varieres sterkt. Konsentrasjonen av det aktive stoff ved et viss punkt nær legemets sentrum kan være 100-0,1% og det kan avta til rundt 20-0,01% mot legemets overflate, avhengig av hvilke aktiv komponent og hvilke type av frigjøringskontrollerende stoff som benyttes.

På figur 1 er det vist skjematisk en kjerne bestående av inaktivt stoff, hvorpå det påføres en blanding omfattende et aktivt stoff med kontinuerlig konsentrasjonsgradient. På hver av tegningene la-d er det opptrukket et diagram som har sitt utspring ved sentrum av legemet, hvorpå konsentrasjonen er angitt langs ordinaten mot radien langs abscissen. Konsentrasjonen av det aktive stoff er vist ved en helopp-trukket linje og konsentrasjonen av inaktivt stoff er vist ved en brutt linje. På figur lb er det vist et legeme, hvori en kjerne omfattende et aktivt stoff er belagt med en blanding omfattende et aktivt stoff med en kontinuerlig konsentrasjonsgradient. På figur lc er det vist en kjerne av et inaktivt stoff, hvorpå det er påført en blanding omfattende et aktivt stoff med en diskontinerulig konsentrasjonsgradient. På figur ld er det vist en kjerne av aktivt stoff, hvorpå det er påført en blanding omfattende et aktivt stoff med diskontinuerlig konsentrasjonsgradient.

De ikke-aktive stoffer som utgjør del av prepar-atet har hensikten å kontrollere frigjøringsgraden. En eller flere slike frigjøringskontrollerende stoffer kan ut-gjøre del av samme legeme. Både vannoppløselige ogvannuopp-løselige stoffer kan derved anvendes. Valg av frigjørings-kontrollerende stoffer avhenger av typen av aktiv komponent, mengden herav og den ønskede frigjøringsgrad. Fortrinnsvis benyttes lipofile stoffer som vokstyper, fettsyrer og deres estere og fettsyrealkoholer. Eksempler på slike lipofile stoffer er stearinsyre, glyceryl-monostearat og cetylalkohol (cetanol). På samme måte kan det benyttes polymere av typen polyetylenglykoler, polyvinylpyrrolidoner, polyvinylacetater, acrylater og metacrylater eller cellulosederivater, som etylcellulose og hydroksypropylcellulose. I visse tilfeller kan det benyttes vannuoppløselige, dispergerbare tilsetninger som stoffer av typen talkum og "Aerosil" (kiselsyre).

Legemet kan oppbygges ved hjelp av en av de vanlige beleggfremgangsmåter, f.eks. i en beleggpanne eller i virvel-sjiktapparater. En oppløsning eller suspensjon av det aktive stoff i kombinasjon med en eller flere av de overnevnte hjelpe-stoffer påføres på en kjerne. På denne måte oppbygges et lag rundt kjernen. Minskende konsentrasjon av det aktive stoff i laget oppnås ved variering av konsentrasjonen av aktive stoffer i oppløsningen påført på kjernen.

Partikkelen som anvendes som kjerne, kan bestå

av det aktive stoff alene eller blandet med andre aktive eller inaktive stoffer. Kjernen kan også bestå av bare en eller flere inaktive stoffer, f.eks. sukker, laktose og stivelse. Fremstilling av kjernematerialet kan fortrinnsvis utføres ved en normal granuleringsprosess. Kjernen kan også omfatte inerte materialer, som de fleste plastmaterialer eller andre polymere. Størrelsen og formen kan variere vesentlig, men fortrinnsvis benyttes sfæriske granuler mellom 0,1 og 1 mm.

Ved siden av å avhenge av betingelsene som anvendes for frigjøring, avhenger frigjøringsgraden av det aktive stoff av oppløseligheten av det aktive stoff i det anvendte medium, og typen og mengde av frigjøringskontrollerende stoff og legemenes geometri og dimensjoner. Den ønskede fri-gjøringsprofil oppnås ved en egnet justering av konsentrasjonsgradienten og valg av type og mengde av frigjøringskon-trollerende stoff.

For ytterligere å lette frigjøringen av det aktive stoff i et på forhånd bestemt sted, f.eks. frigjøring i maven eller for å kontrollere frigjøringsgraden kan-man" anvende en egnet polymerfilm på legemet. Dette kan gjøres på vanlig måte, f.eks. i en drasjeringskjeie eller en virvel-sjiktapparatur.

Egnede polymere som kan benyttes i dette tilfellet er av typen benyttet i farmasøytisk industri til å belegge

tabletter eller granuler, f.eks. cellulosederivater, derivater av acryl- og metacrylsyre og polyvinylacetat.

Egnede mykningsstoffer som ftålater kan tilsettes til de anvendte polymere.

Eksempel_l.

500 g granuler (diameter 0,5-0,75 mm) utgjørende kjernematerial og bestående av 50% "alprenolol" (1-[ (1-metyl-etyl)-amino]-3 [2-(3-propenyl) f enoksy-2-propenol)] HC1, 25% laktose og 25% stivelse dusjes i et virvelsjiktapparat med en alprenolol-cetanoloppløsning i 75 minutter. 300 g av hvert av stoffene alprenolol og cetanol anvendes derved,

idet utgangsoppløsningen består av alprenolol x HCl i metylen-klorid/metanoloppløsning som dusjes på granuler først i 11 minutter, hvoretter konsentrasjonen av alprenolol x HCl i oppløsningen nedsettes kontinuerlig under dusjingen ved å tilsette cetanol i metylenklorid/metanoloppløsning under de siste 64 minutter i en mengde på 4,7 g/minutt. Den ende-lige størrelse av granulene er 0,75-1,0 mm.

Ifølge den såkalte begermetode frigjøres alprenolol i vann ved en temperatur av 37°C med følgende prosent-vise mengde pr. minutt:

De oppnådde granuler kan deretter belegges for ytterligere å kontrollere frigjøringen, idet det anvendes overnevnte teknikk og følgende filmsammensetning benyttes: "Etocel N-10" (etylcellulose) 50 g + "Citrofléx A-4" (acetyltributylcitrat) 10 g.

Frigjøringen ifølge begermetoden er da

Eksempel_2

500 g "metoprolol" tartratgranuler (diameter 0,5-

0,75 mm), utgjørende kjernematerial, dusjes i løpet av 90

minutter i et virvelsjiktapparat med en oppløsning bestående av metoprololtartrat 90 g, talkum 40 g, "Aerosil" 10 g, ceta-

nol 10 g og oppløsningsmiddel. Til denne oppløsning dryppes under det 30. - 89. minutt en oppløsning omfattende 300 g

cetanol med en mengde pr. min. på 5,1 g/minutt. Størrelsen ved endelig belegg er 0,75-1,0 mm.

Frigjøring i vann ifølge begermetoden er

2,3%/minutt.

Eksemp_el_3

250 g sukkergranuler (diameter 0,5-0,7 mm) dusjes

med en oppløsning omfattende 250 g "alprenolol" HCl i metylen-klorid/metanol. Deretter fortsettés dusjingen med en annen oppløsning omfattende 160 g cetanol og 40 g "alprenolol"

HCl. De oppnådde granuler belegges med en film bestående av "Etocel N-10" (etylcellulose) 50 g og "Citroflex" (acetyltributylcitrat). 10 g. Størrelsen ved endelig belegg er 0,75-1,00 mm.

Frigjøring ifølge begermetoden er 6,3%/time.

Eksemgel_4

250 sukker "K 4" ble dusjet med 250 g kinidin-bisulfatoppløsning i et virvelsjiktapparat. 500 g av gran-

ulene som således oppnås ble dusjet i et virvelsjiktapparat med kinidinoppløsning inneholdende 300 g kinidinbisulfat

i 73 minutter. Til denne oppløsning ble det kontinuerlig

satt i løpet av dusjingen i de første 56 minutter en oppløs-

ning inneholdende 200 g cetanol med en mengde pr. minutt

på 3,6 g cetanol/minutt.

Frigjøring ifølge begermetoden 1,8%/minutt.

Eksempel_5

500 -g "alprenolol" granuler (75%) ble dusjet

med en oppløsning omfattende 300 g alprenolol i 66 minutter.

Til denne alprenololoppløsning ble det kontinuerlig, satt

i løpet av de 60 første minutter en oppløsning omfattende

300 g cetanol med en mengde pr. min. på 5 g cetanol/minutt.

Frigjøringsgraden i prosent av konsentrasjonen som finnes ifølge begermetoden etter en spesifisert tidsperiode vises nedenfor. 500 g av det fremstilte granulat ble filmdragert med en oppløsning av 60 g av et ko-polymerisat av metylmet-acrylat og etylacrylat og 5 g glyceroltriacetat ("triacetin"). Frigjøringsgraden i % av konsentrasjonen fastslått ifølge begermetoden etter en spesifisert tidsperiode var følgende

"Eudragit RS" er en acrylharpiks (kopolymer av acryl og metacrylsyreestere). "Citroflex A-4" er et acetyltributylcitrat. Triacetin er et glyceroltriacetat.

Det anses spesielt fordelaktig å anvende fore-liggende oppfinnelse ved fremstilling av granuler inneholdende kinidin som aktivt stoff. Det anses videre fordelaktig å utstyre således fremstilte granuler med et filmbelegg og å fylle dem i gelatinkapsler.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av preparat som ved nedbrytning frigjør minst en aktiv komponent i kontrollert mengde pr. tidsenhet, idet en partikkel innbefattende aktivt og/eller inaktivt materiale utstyres med et ytre sjikt med en blanding omfattende minst den aktive komponent og minst et inaktivt utløsningsregulerende stoff for dannelse av et legeme, hvori partiklene danner en kjerne, karakterisert ved at partikkelen overtrekkes med nevnte sjikt i en kontinuerlig belegningsprosess, hvori en flytende belegningsblanding inneholdende den aktive komponent påføres, idet konsentrasjonen av den aktive komponent i belegningsblandingen minskes ved kontinuerlig eller diskontinuerlig tilsetning av inaktivt utløsningsregulerende stoff.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den aktive komponent er en terapeutisk aktiv komponent.