NO175514B - Fremgangsmåte for fremstilling av kuler for fremstilling av produkter med kontrollert frigivelse - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelsen vedrører fremstillingen av kuler for fremstilling av produkter med kontrollert frigivelse av en farmasøytisk aktiv forbindelse.

Ved medisinsk behandling av forskjellige sykdommer, f.eks. innenfor det kardiovaskulaere, gastrointestinale og kjemotera-peutiske feltet, er det en fordel å ha en konstant konsentrasjon av det administrerte av legemidlet i blodet. Følgelig ønskes en kontrollert frigivelse legemidlet fra det farma-søytiske preparatet.

Det er viktig at preparatet med kontrollert frigivelse avleverer den mengden av legemiddel som er nødvendig for å opprettholde en tilstrekkelig og jevn virkning under hele det terapeutiske doseringsintervallet. Dette betyr vanligvis at legemidlet bør avleveres med en konstant hastighet, slik at det oppnås en jevn konsentrasjon av det administrerte legemidlet i blodet, hvilket er av spesifikk betydning for legemidler som har en lav terapeutisk indeks, dvs. en liten forskjell mellom effektiv og toksisk konsentrasjon. En forsinket og konstant frigivelse av legemidlet vil også være av betydning for lokalt irriterende legemidler som utgjør en potensiell risiko for å forårsake gastrointestinale forstyr-relser når de er tilstede i store lokale konsentrasjoner, eller for legemidler som har en kort elimineringshalverings-tid. I det sistnevnte tilfellet kan mindre hyppig administrering, og følgelig større velbehag for pasienten (kfr. Hayes R.B. et al. Clin. Pharm. Therap. (1977 ), 22, s. 125-130) oppnås med preparater som gir kontrollert frigivelse sammenlignet med konvensjonelle doseringsformer.

Et legemiddel kan avleveres på en kontrollert måte via en hvilken som helst administreringsfremgangsmåte, men preparatene bør fortrinnsvis ha visse trekk til felles, f.eks. gi en kontrollert og reproduserbar frigivelse av legemiddel og bidra til en reproduserbar absorpsjon, ikke inneholde toksiske eller irriterende bestanddeler og være egnet også for legemidler med høy dosering.

Eksempler på legemiddel-avleveringssystemer for oral anvendelse med en kontrollert frigivelse av legemidlet er f.eks.

tabletter med vedvarende frigivelse av typen med uoppløselig matriks, såsom "Durules" og den osmotiske aktive tabletten "OROS". "OROS"-systemet er beskrevet i U.S. patent nr. 4,036,227 og i et supplement til British Journal of Clinical Pharmacology (1985 ), 19, 695-765 av Theeuwes F. et al. Det består av en tablettkjerne av legemiddelstoffet som hovedbe-standdel, som er omgitt av en semipermeabel polymermembran hvorigjennom det er boret en liten åpning. DE-A-2030501 beskriver et preparat av matrikstypen som inneholder amorft silisiumdioksyd. Den aktive forbindelsen frigis ved diffusjon gjennom matriksen. Eksemplene ovenfor er enkelt-enhetssystemer med alt legemiddelstoffet konsentrert i én enhet, mens foreliggende oppfinnelse er av prinsippet med multippelenhet.

Fra GB-A-1542414 er det kjent et preparat inneholdende et organisk bærermateriale hvortil en aktiv forbindelse er fysisk eller kjemisk bundet og et glassmateriale i kontakt med nevnte bærermateriale. Glasset inneholder oppløselige metallioner. Frigivelsen av legemidlet styres ved oppløs-ningen av metallioner fra glassmaterialet p.g.a. en ione-vekslingsprosess. Glasset er åpenbart ikke en uoppløselig inert forbindelse av preparatet.

Flere fordeler ved depotpreparater innbefattende et stort antall små enheter er beskrevet i litteraturen. Det er f.eks. mulig å oppnå en reproduserbar tømming av enhetene fra magen inn i tynntarmen når partiklene er mindre enn 1-2 mm (kfr. Bogentoft C. et al: "Influence of food in the absorption of acetylsalicylic acid from enteric coated dosage forms". Europ. J. Clin. Pharmacol. (1978), 14, 351-355). Dispersjon over et stort område av gastrointestinaltrakten kan gi en mer reproduserbar samlet tid for passasjen, hvilket er av fordel for absorpsjonsprosessen (kfr. Edgar B. et al: "Comparison of two enteric-coated acetylsalicylic acid preparations by monitoring steady-state levels of salisylic acid and its metabolites in plasma and urine". Biopharma-ceutics & Drugs Disposition (1984), 5, 251-260). I tillegg er et multippelenhetspreparat å foretrekke fremfor en enkelt legemiddelenhet etter som dosen spres ut i tarmen. Faren for lokal irritasjon og akkumulering av flere doser på grunn av konstriksjon i fordøyelseskanalen betraktes også som lavere (kfr. McMahan F.G. et al: "Upper gastrointestinal lesions after potassium chloride supplements: A controlled clinical trial", The Lancet, Nov. 13, 1059-1061).

En ytterligere fordel ved et multippelenhetspreparat er at det kan oppdeles i mindre porsjoner som alle har de samme absorpsjonsegenskapene. Dette gjør det mulig å oppnå en større fleksibilitet ved valg av størrelsen av dosen.

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstillingen en ny type preparat som gir en kontrollert frigivelse av én eller flere farmasøytisk aktive forbindelser.

Oppfinnelsen tilveiebringer følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av kuler ("beads") for fremstilling av produkter med kontrollert frigivelse, kjennetegnet ved at en farmasøy-tisk aktiv forbindelse oppløst i et oppløsningsmiddel påføres på uoppløselig kjernemateriale med en porøsitet på mindre enn 15$ og med en størrelse på 0,1-2,0 mm, oppløsningsmidlet tørkes av og det oppnås kuler belagt med et kompakt lag av aktiv forbindelse og som har en størrelse på 0,2-3,0 mm, hvoretter de oppnådde kulene videre dekkes med en frigi vel seskont roll erende polymermembran.

Den farmasøytiske aktive forbindelsen oppløses ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. metylenklorid, etanol, isopropylalkohol eller vann, og sprayes på det uoppløselige kjernematerialet i en beleggingsbeholder eller fortrinnsvis i et fluidisert sjikt og oppløsningsmidlet tørkes av. Kulene som oppnås belegges deretter med et polymert lag beskrevet ovenfor. Den polymere blandingen oppløses i et oppløsningsmiddel, så som etanol, isopropylalkohol og/eller metylenklorid. Sprayingen kan utføres i en beleggingsbeholder, men utføres fortrinnsvis i et fluidisert sjikt. Etylcellulose kan også påføres fra en vandig dispersjon (lateks).

Preparatet består følgelig av et stort antall små uopp-løselige partikler, kjerner, som er dekket av en farmasøytisk aktiv forbindelse. Kjernene har en størrelse på 0,1-2 mm, fortrinnsvis 0,1-0,5 mm, og består av uoppløselig inert materiale. Uoppløselig betyr at materialet ikke er opp-løselig i vann, fysiologiske fluider eller i vanlige væsker som benyttes for intravenøs infusjon. Eksempler på uopp-løselig inert materiale er silisiumdioksyd, glass eller plastharpikspartikler. Egnede typer plastmaterialer er farmasøytisk akseptable plasttyper, såsom polypropylen eller polyetylen, fortrinnsvis polypropylen. Kjernematerialet bør ha en standardisert størrelse og form, fortrinnsvis sfærisk med en jevn overflate. Fortrinnsvis bør kjernematerialet ha tilstrekkelig høy tetthet til å gjøre det egnet for en fluidisert-sjiktprosess. Videre er det viktig at kjernematerialet har en høy grad av renhet, dvs. er fritt for oppløselige forurensende forbindelser.

Den farmasøytisk aktive forbindelsen påføres fortrinnsvis på kjernematerialet ved spraying fra en oppløsning. Den aktive forbindelsen danner derved et kompakt lag på den uoppløselige kjernen. Farmasøytisk aktive forbindelser som anvendes er slike som har kardiovaskulær, gastrointestinal eller kjemo-terapeutisk virkning, spesielt adrenerge 3-blokkeringsmidler og antibiotika. Eksempler på egnede farmasøytisk aktive forbindelser som kan påføres kjernematerialet er salter av alprenolol, metoprolol, quinidin, magnesium og ampicillin. De resulterende partiklene eller kulene har en størrelse på 0,2-3,0 mm, fortrinnsvis 0,3-1,0 mm. Det er mulig å danne preparater med kontrollert frigivelse ved fremgangsmåten angitt ovenfor for de fleste legemidler hvorav det ønskes slike preparater, forutsatt at de kan oppløses i et opp-løsningsmiddel som kan tørkes av under bearbeidelse.

Kulene som anvendes ifølge oppfinnelsen er kompakte, hvilket betyr at porøsiteten er lavere enn 15$.

Perlene belegges med en polymermembran som modifiserer og kontrollerer legemiddelfrigivelsen. Den polymere membranen kan frigi legemiddelet ved forskjellige frigivelsesprofiler, f.eks. pH-avhengig, enterisk belegg, pH-uavhengig, med eller uten tidsforskyvning. Den viktigste anvendelsen er pH-uavhengig kontrollert frigivelse i området på pH 1-8. Eksempler på egnede polymermaterialer er etylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylftalat (f.eks. "HP 55"), celluloseacetat-ftalat, "Eudragit RL", "Eudragit RS". Etylcellulose kan anvendes alene eller i kombinasjon med f.eks. en vannopp-løselig polymer såsom hydroksypropylmetylcellulose for å regulere permeabiliteten av beleggingslaget.

Etylcellulose er tilgjengelig i kvaliteter som har forskjellige viskositeter. I eksemplene angitt nedenfor benyttes etylcellulosekvaliteter med en viskositet på 10, 50 eller 100 cp, men også andre typer etylcellulose er vel-egnet .

"Eudragit" er handelsnavnet for et antall film-beleggings-stoffer på en akrylisk harpiksbasis produsert av Rohm Pharma. For eksempel er "Eudragit RL" og "RS" kopolymerer som er syntetisert fra akryl- og metakrylsyreestere med et lavt innhold av kvaternaere ammoniumgrupper. Molforholdet mellom disse ammoniumgruppene og de gjenværende nøytrale (met)akryl-syreesterne er 1:20 for "Eudragit RL" og 1:40 for "Eudragit

RS", hvilket resulterer i forskjellige permeabilitets-egenskaper. Andre varianter av Eudragit som kan benyttes er "Eudragit L", "Eudragit S" og "Eudragit E".

Pigmenter og/eller myknere kan tilsettes til den polymere oppløsningen for å forbedre de tekniske egenskapene av membranen eller modifisere frigjørelsesegenskapene. Eksempler på myknere som kan benyttes er citratestere, acetyl-erte monoglyserider og glyserintriacetat.

Det nye preparatet har flere fordeler, f.eks. inneholder partiklene en høy prosentandel aktiv bestanddel og er ikke forurenset av oppløselige inerte forbindelser, hvilket er tilfellet når kjerner av f.eks. laktose eller sukker dekkes med en terapeutisk aktiv forbindelse. Dette er spesielt viktig når preparatet skal anvendes for parenteral administrering.

Ved å anvende små, tette partikler av f.eks. silisiumdioksyd som kjernemateriale er det mulig å oppnå sterkt konsentrerte perler (korn) av den aktive forbindelsen, hvilket er en fordel for preparater med høy dosering, f.eks. magnesiumklorid.

En fordel ved de nye preparatene er at det generelt kreves mindre polymermateriale for å oppnå et legemiddel med kontrollert frigivelse når de uoppløselige kjernene påført en aktiv forbindelse belegges, sammenlignes med når preparater som har et oppløselig kjernemateriale belegges (kfr. figur 1). Preparatet fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres ved forskjellige fremgangsmåter, f.eks. oralt eller parenteralt. Et eksempel på intravenøs administrering er ved hjelp av legemiddel-administreringsinnretningen beskrevet i EP-B1-59694 .

Når det benyttes belagte perler av aktiv forbindelse ved foreliggende oppfinnelse for oral tilførsel, er det mulig å sammensette preparatet som korn fylt i kapsler av hårdgelatin, fylt i "poser", eller fremstilt som tabletter, og fremdeles oppnå den ønskede plasmakonsentrasjonsprofilen og varigheten av virkningen etter administrering.

Når de små kulene tabletteres blandes de med additiver inneholdende f.eks. mikrokrystallinsk cellulose, såsom "Avicel", som forbedrer tabletteringsegenskapene og letter disintegreringen av tabletten, slik at de individuelle kulene frigjøres.

Oppfinnelsen gjør det mulig å oppnå en redusert doserings-frekvens og samtidig ha en tilnærmet konstant konsentrasjon av legemidlet i plasma under hele perioden inntil den nye dosen administreres. En enkelt dose om dagen er ofte tilstrekkelig med det nye preparatet.

Preparatet fremstilt ifølge oppfinnelsen er spesielt fordelaktig når en kontrollert og konstant frigivelse av en terapeutisk aktiv forbindelse ønskes.

Oppfinnelsen beskrives i detalj i de følgende eksemplene:

EKSEMPLER

Eksempel 1

Kjerner

Polymert lag

I en granulator med fluidisert sjikt "ble metoprololfumarat sprayet på kjerner av silisiumdioksyd fra en oppløsning av etanol, 95%. 400 g av kulene som derved ble dannet (fraksjon 0,4-0,63 mm) ble dekket med den polymere oppløsningen inneholdende etylcellulose, 10 cp, hydroksypropylmetylcellulose og acetyltributylcitrat ved spraying av en opp-løsning av de nevnte stoffene i metylenklorid og isopropylalkohol. De belagte kulene ble deretter fylt i kapsler av hårdgelatin.

Eksempler 2- 3 og referanseeksempel 1

K. i erner

Polymert lag

400 g av kornene (fraksjon 0,4-0,5 mm) ovenfor ble belagt med et preparat innbefattende

Metoprololsuksinat ble sprayet på kjernene av hhv. silisiumdioksyd, glass og natriumklorid, fra en oppløsning av etanol, 95%, og metylenklorid. Kulene som derved ble dannet ble belagt med den polymere oppløsningen inneholdende etylcellulose, 10 cp, og acetyltributylcitrat oppløst i metylenklorid og isopropylalkohol ved spraying. Figur 1 illustrerer den kumulative frigivelsen av metoprololsuksinat i løpet av 20 timer. Som det fremgår av figuren ble en kontrollert og tilnærmet konstant frigivelse av den aktive forbindelsen oppnådd når den aktive forbindelsen var påført på silisiumdioksyd eller glass, mens en kjerne av oppløselig natriumklorid resulterte i en betydelig høyere innledende frigi velseshastighet , som også er vist i figur 2 (referanseeksempel 2 nedenfor) hvor det oppløselige kaliumklorid ble benyttet som kjernemateriale.

Referanseeksempel 2

Kjerner

400 g av kornene ifølge referanseeksempel 2 ble belagt med et preparat innbefattende

Polymert lag

Kornene ble fremstilt som beskrevet i de tidligere eksemplene .

Eksempler 4- 6

Kjerner

Eksempel

400 g av kornene Ifølge eksempler 4-6 ble belagt med et preparat innbefattende

Polymert lag

Preparatene ble fremstilt som beskrevet ovenfor. I den etterfølgende tabell 1 er frigivelsen av metoprololsuksinat i løpet av 20 timer angitt. Alle preparater ga en kontrollert frigivelse av legemiddel i løpet av et langt tidsrom.

Eksempel 7

Kjerner

Polymert lag

Magnesiumklorid (MgC^) ble sprayet på kjernene av silisiumdioksyd fra en oppløsning av etanol, 99,5%. 400 g av kulene som derved ble dannet ble belagt med etylcellulose, 50 cp, fra en oppløsning av metylenklorid og isopropylalkohol, slik at det ble oppnådd korn inneholdende 347 mg/g magnesiumklorid (MgCl2). In vitro frigivelsen av legemidlet var 38% etter 1 time, 58% etter 2 timer og 82% etter 6 timer.

Eksempel 8

Kjerner

Polymert lag

Ampicillin-Na ble sprayet på kjernene av glass fra etanol/- vannoppløsningen. 500 g av ampicillin-Na kulene ble deretter belagt med en polymer oppløsning av etylcellulose, 100 cp, i metylenklorid/isopropylalkohol. Etter 40 minutter in vitro oppløsning var 50% av legemiddel innholdet frigjort fra kulene.

Eksempel 9

K. 1 erner

Polymert lag Tablettadditiver Tablettbelegg (12.500 tabletter)

Metoprololsuksinat ble sprayet på kjernene av silisiumdioksyd ved fremgangsmåten beskrevet i de foregående eksemplene. 400 g av de derved oppnådde kulene (fraksjon 0,4-0,63 mm) ble belagt med den polymere oppløsningen beskrevet ovenfor. De belagte kulene av metoprololsuksinat ble blandet med addi-tivene i like andeler og etter tilsats av Mg-stearat, 0, 1%, ble den tørre blandingen presset til tabletter. Endelig ble tablettene belagt med den polymere oppløsningen beskrevet ovenfor i en beleggingsbeholder.

De meget små partiklene, 0,15-0,25 mm, av tett Si02 som ble benyttet som kjernemateriale bidrar til et høyt innhold av legemidlet i de små kulene som er dannet (0,4-0,63 mm), og følgelig en redusert størrelse av det endelige preparatet.

Tabell 1 sammenfatter legemiddel-frigivelsesdata for preparatene ifølge eksemplene 1-6 og 9 og referanseeksempler 1 og 2.

Biofarmasøytiske studier

En oral administrering av preparatet fremstilt ved foreliggende oppfinnelse (eksempel 9) er illustrert i figur 3. Multippel-enhetsystemet ble anvendt på metoprololsuksinat for å finne et preparat for dosering én gang daglig med en jevn plasmakonsentrasjonsprofil over 24 timer.

En enkelt dose av 190 mg metoprololsuksinat (ekvivalent med 200 mg metoprololtartrat) i et preparat for kontrollert frigivelse fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse ble administrert til ti friske mannlige forsøksobjekter. Plasmakonsentrasjonene av metoprolol ble sammenlignet med plasmakonsentrasjonene etter en enkelt dose av en tablett med vedvarende frigivelse ("Durules") basert på det uoppløselige matriksprinsippet inneholdende 200 mg metoprololtartrat. Som det fremgår ga preparatet ifølge oppfinnelsen en tilnærmet konstant plasmakonsentrasjonsprofil av metoprolol, mens matrikstabletten ga en uønsket høy topp i plasmakonsentra-sjonen i løpet av de første timene etter administrering.

Den beste fremgangsmåten for utførelse av oppfinnelsen ansees å være eksempel 9.

Claims (8)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av kuler ("beads") for fremstilling av produkter med kontrollert frigivelse, karakterisert ved at en farmasøytisk aktiv forbindelse oppløst i et oppløsningsmiddel påføres på uoppløselig kjernemateriale med en porøsitet på mindre enn 15% og med en størrelse på 0,1-2,0 mm, oppløsningsmidlet tørkes av og det oppnås kuler belagt med et kompakt lag av aktiv forbindelse og som har en størrelse på 0,2-3,0 mm, hvoretter de oppnådde kulene videre dekkes med en fri-givelseskontrollerende polymermembran.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at kjernematerialet har en størrelse på 0,1-0,5 mm og at kjernematerialet dekket med farmasøytisk aktiv forbindelse har en størrelse på 0,3-1,0 mm.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at kjernematerialet er silisiumdioksyd.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at kjernematerialet er små partikler av glass.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at kulene oppnådd ved prosessen inneholder en farmasøytisk aktiv forbindelse hvorav en ikke-øyeblikkelig legemiddelfrigivelse tilveiebringes.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles et preparat for oral eller parenteral administrering.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den farmasøytisk aktive forbindelsen er et salt av et adrenergisk p-blokkerende middel.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den farmasøytisk aktive forbindelsen er et antibiotikum.