DE69907481T2

DE69907481T2 - Entzündungshemmende pharmazeutische formulierungen

Info

Publication number: DE69907481T2
Application number: DE69907481T
Authority: DE
Inventors: John Woolfe North Weald AUSTIN; Gordon Bishops Stortford McINTYRE; Nitin Vadilal Sheth
Original assignee: Norton Healthcare Ltd
Current assignee: Norton Healthcare Ltd
Priority date: 1998-09-10
Filing date: 1999-09-10
Publication date: 2004-03-11
Anticipated expiration: 2019-09-11
Also published as: WO2000015200A1; GB9819685D0; PT1109538E; EP1109538A1; AU5750799A; ES2198956T3; ATE238775T1; EP1109538B1; DK1109538T3; DE69907481D1

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Formulierungen von entzündungshemmenden Arzneimitteln und insbesondere von nichtsteroidalen entzündungshemmenden Mitteln (non-steroidal anti-inflammatory drugs: NSAID).
Diese NSAID werden für die Behandlung von entzündlichen Zuständen wie Osteoarthritis und chronischer Polyarthritis verwendet. Eine Nebenwirkung der oralen Verabreichung von NSAID ist insbesondere bei einer Langzeitbenutzung eine Neigung zur Bildung von Geschwüren. NSAID-induzierte Magengeschwüre sind potenziell gefährlich, weil eventuell wenige oder keine Symptome bemerkt werden, bis schon eine bedeutsame Schädigung verursacht worden ist. Für bestimmte Prostaglandine wie zum Beispiel Misoprostol ist erwiesen, dass sie solche Geschwüre mindern und sogar verhindern.
Verschiedene Patentanmeldungen beziehen sich auf die Verwendung von Misoprostol bei Mitteln mit sofortiger Freisetzung, zum Beispiel GB-A-2 135 881 (Farmitalia Carlo Erba), WO 91/16896 (G. D. Searle), oder auf Fälle, in denen eine magenresistente Beschichtung auf das NSAID aufgebracht wird, um zu versuchen, die weitere Magenerosion durch Freisetzung des NSAID im Magen zu verringern, zum Beispiel WO 91/16895, WO 91/16886 (G. D. Searle).
Depot-Präparate von NSAID werden zunehmend verwendet, um die Zahl der jeden Tag durch den Patienten benötigen Dosen zu verringern. Obwohl die Theorie solcher Präparate besagt, dass der grössere Teil des Mittels im Darm und nicht im Magen freigesetzt wird, sieht man in der Praxis ein signifikantes Auftreten von Magenproblemen. Dies kann mit der Freisetzung kleiner Mengen des Mittels innerhalb des Magens zusammenhängen.
Der Einbau von Misoprostol in solche Produkte mit dem Ziel, das Potential für das Auftreten solcher Probleme zu verringern, ist bisher nicht offenbart worden.
Der vorliegenden Erfindung zufolge wird eine orale pharmazeutische Kapsel zur Verfügung gestellt, die eine Mischung einer Formulierung eines nichtsteroidalen, entzündungshemmenden Mittels (NSAID) mit verzögerter Freisetzung und eine Mischung, die ein Prostaglandin sowie ein oder mehrere Vehikel enthält, einschliesst und worin die Prostaglandinmischung ein Pulver ist, während die Kapsel Multipartikelperlen der NSAID-Formulierung zusammen mit der pulverförmigen Prostaglandinmischung enthält.
Die NSAID-Formulierung mit verzögerter Freisetzung umfasst bevorzugt beschichtete Perlen oder Pellets.
Die Prostaglandinmischung kann in Gestalt eines Pulvers zur Verfügung gestellt werden, das in der Dosierungsform mit der NSAID-Formulierung vermischt wird.
Die Kapsel enthält Multipartikelperlen der NSAID-Formulierung zusammen mit der pulverförmigen Prostaglandinmischung. Bevorzugt haben die NSAID-Perlen Beschichtungen, die so angepasst sind, dass sie eine programmierte Freisetzung je nach der Position im Magen-Darm-Trakt liefern. Die Verwendung solcher beschichteter Perlen liefert eine besser wiederholbare Freisetzung entlang des Magen-Darm-Trakts und kann Magenerosion verringern, weil die kleinen Pellets oder Perlen leicht bewegt werden und nicht leicht an den Falten der Magenwand anhaften.
Perlen für eine Verwendung gemäss dieser Erfindung können eine einzige, sich langsam auflösende Beschichtung haben oder aus Mischungen von Perlen mit verschiedenen Stärken oder Arten von Beschichtungen bestehen, die in der Lage sind, ein kontinuierliches oder verteiltes Freisetzungsprofil im ganzen Magen-Darm-Trakt zu liefern. In Abhängigkeit vom pH-Wert des Magen-Darm-Trakts in der unmittelbaren Nachbarschaft kann die gebotene Verzögerung von einer minimalen Verzögerung bis zu mehreren Stunden reichen.
Das NSAID ist bevorzugt, aber nicht ausschliesslich ein Mittel mit einem vernünftig niedrigen Gewicht pro Standarddosis, also 200 mg oder darunter. Beispiele geeigneter NSAID sind Tiaprofensäure, Piroxicam, Flubiprofen, Tenoxicam, Meloxicam oder ähnliche Moleküle. Salze oder andere Abkömmlinge dieser Mittel können in herkömmlicher Art und Weise eingesetzt werden. Am meisten bevorzugt ist das Mittel Diclofenac-Natrium, Ketoprofen oder Indometacin. Mischungen können verwendet werden.
Die Pellets oder Perlen können mit herkömmlichen Mitteln hergestellt werden. Verfahren, die benutzt werden können, sind unter anderem die Beschichtung eines Nonpareille-Kerns, der bevorzugt aus einem inerten Zucker oder einer ähnlichen Substanz besteht, mit dem Mittel und darauf folgend vor der Verkapselung eine Überschichtung mit dem erforderlichen Überzug. Die folgenden Schritte können eingesetzt werden:

1) Bereitung eines inerten Kerns durch ein herkömmliches Trommelbeschichtungsverfahren.
2) Aktive Beschichtung unter Verwendung eines Wirbelbetts vom rotierenden Typ.
3) Schutzbeschichtung unter Verwendung eines Wirbelbetts vom rotierenden Typ.
4) Säureresistente Beschichtung unter Verwendung eines Wirbelbetts vom rotierenden Typ.

Das in EP-A-519 144 offenbarte Verfahren kann verwendet werden.
Durch Verabreichung des Mittels als Kapseln wird ein weiterer Pressschritt vermieden, der bei der Tablettenherstellung erforderlich sein kann.
Eine alternative Methode ist die Bildung von Perlen oder Pellets durch Koazervation oder durch Ausfällung aus einer Lösung, wie von Zaniboni, Fell und Collett beschrieben (Int. J. Pharm., 1995,125, 151–155).
In einem bevorzugten Verfahren können die Perlen durch Sphäronisieren, Rotogranulieren oder ein ähnliches Verfahren gebildet werden. Wenn Tabletten hergestellt werden sollen, sollten die Perlen bevorzugt weich genug sein, um sich unter Druck leicht zu verformen und Rissbildung zu vermeiden, aber nicht zu weich, so dass sie sich beträchtlich verformen würden, was ebenfalls Rissbildung oder ein Reissen der Beschichtung hervorrufen kann. Eine Mischung des Mittels mit einer geeigneten Menge von Vehikel oder Vehikeln kann durch einfache Versuche gefunden werden. Geeignete Vehikel sind unter anderem Polyvinylpyrrolidon, Zucker und Celluloseabkömmlinge, insbesondere mikrokristalline Cellulose.
Die Beschichtung der Perlen kann aus Celluloseabkömmlingen wie zum Beispiel Hydroxypropylmethylcellulose, Methacrylsäure und ihren Abkömmlingen wie zum Beispiel Methylmethacrylaten oder Eudragrit^(R) (Rhom Pharm), insbesondere Eudragrit L oder S, bestehen. Weitere normale säureresistente Beschichtungsmaterialien können verwendet werden, zum Beispiel Phthalat, so Celluloseacetatphthalat oder vorzugsweise -hydroxypropylacetatphthalat oder polyvinylacetatphthalat. Mischungen dieser und weiterer Materialien können verwendet werden, um beschichtete Perlen mit verzögerter Freisetzung zu erzeugen. Normalerweise enthält die Beschichtung Weichmacher wie Polyethylenglykol, Triacilin oder Phthalatester.
Die Prostaglandinkomponente enthält bevorzugt Misoprostol, wahlweise zusammen mit einem oder mehreren inerten Vehikeln. Das Prostaglandin wird normalerweise in einer Verdünnung von 1 : 10 oder 1 : 100 auf einer inerten Cellulose oder einem anderen Bindemittel oder Füllmittel zur Verfügung gestellt. Ein besonders nützliches Material für diese Erfindung ist Hydroxypropylmethylcellulose. Die Dosierung von Prostaglandin kann so gewählt werden, dass sie durch NSAID verursachte Magengeschwürbildung verhindern oder verringern kann. Geeignete Dosen von Misoprostol liegen zwischen 10 und 500 μg, bevorzugt 50 bis 200 μg je Dosierungsform, aber je nach dem verwendeten NSAID kann diese Dosis erhöht oder verringert werden.
Die Dosierungsformen umfassen Kapseln, bevorzugt harte Gelatinekapseln.
In bevorzugten Ausführungsformen dieser Erfindung wird das Potential für Magenerosion verringert, indem sichergestellt wird, dass das Prostaglandin vor dem NSAID freigesetzt wird. Perlen für die sofortige oder rasche Freisetzung werden mit einem inerten Überzug beschichtet, der die Auflösung in der Magenflüssigkeit zum Beispiel um eine Zeitdauer von 30 Minuten aufschiebt. Zu solchen Materialien gehören Celluloseabkömmlinge, zum Beispiel Hydroxypropylmethylcellulose, Methyl- oder Ethylcellulosen oder weitere Versiegelungsmittel, zum Beispiel Zein. Dünne Beschichtungen von Methacrylatabkömmlingen, z. B. Polyhydroxymethacrylat, oder anderen Materialien wie gehärteter Gelatine, Wachsen, Stärken oder Polyvinylpyrrolidon können verwendet werden. Andere Anteile der Perlen können mit Methacrylatabkömmlingen, Phthalat wie zum Beispiel Hydroxypropylmethylcellulosephthalat oder ähnlichen Materialien beschichtet werden, um ein geeignetes Freisetzungsprofil zu ergeben, wie im Fach wohlbekannt.
Die Erfindung wird weiter mit Hilfe von Beispielen beschrieben, jedoch nicht in einem einschränkenden Sinn.
Beispiel 1
Harte Gelatinekapselfüllungen wurden hergestellt, die eine Mischung der folgenden Anteile enthielten:

Ketoprofenperlen mit verzögerter Freisetzung 250 mg

Misoprostol (1 : 100 verdünnt auf Hydroxypropylmethylcellulose) 20 mg

Lactose (wasserfrei) 160 mg

Hydriertes Pflanzenöl 4 mg
Die Perlen wurden durch Sprühbeschichtung eines Nonpareille-Zuckerkernes mit einer Aufschlämmung oder Lösung von Ketoprofen zusammen mit einem Bindemittel, zum Beispiel Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose, hergestellt. Die Perlen wurden sodann mit einem Überug für verzögerte Freisetzung beschichtet, zum Beispiel Methylmethacrylat (z. B. Eudragit (WZ)). Gemische von Perlen mit verschiedenen Beschichtungsstärken wurden verwendet, um das erforderliche therapeutische Freisetzungsverhalten zu liefern.
In einem Wirbelbettcoater wurden gleichförmige inerte sphärische Zuckerkerne mit einer ersten Schicht überzogen, die aus den Verbindungen, einem inerten, wasserlöslichen Polymer wie Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose sowie Talk bestand. Die zweite Schicht bestand aus einem inerten, wasserlöslichen Polymer wie Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose, Talk und einem Pigment wie Titandioxid. Die dritte, säureresistente Beschichtung bestand aus einem säureresistenten Beschichtungspolymer wie Methacrylsäre/Methacrylsäuremethylester-Copolymerisat, einem Weichmacher wie Triethylcitrat oder ähnlichen Weichmachern und Talk.
Die Schichten wurden mit herkömmlichen Wirbelbett-Beschichtungsverfahren unter Verwendung von wässrigen Lösungen oder Aufschlämmungen aufgebracht.
Pseudonull-Freisetzung wurde durch Verwendung einer Mischung von Perlen erreicht, die je nach dem Typ der Beschichtung bei verschiedenen pH-Werten oder zu verschiedenen Zeiten freigesetzt wurden.
Die Perlen im Beispiel 1 enthielten 40% Ketoprofen, was eine Dosis von 100 mg pro Kapsel ergibt, sowie 100 μg Misoprostol.
Die Mischung wurde dann in geeignete harte Gelatinekapseln gefüllt.
Beispiel 2

Die folgende Formulierung wurde eingesetzt:

Diclofenacperlen mit verzögerter Freisetzung	214 mg
Mikrokristalline Cellulose (getrocknet), z. B. Avicel RPH 112	150 mg
Misoprostol (1 : 100 verdünnt auf HPMC)	20 mg
Stearinsäure	4 mg
Talk	8 mg

Perlen, die 35% Diclofenac-Natrium, d. h. 75 mg des Mittels pro Dosis, enthielten, wurden hergestellt.
Die Perlen wurden gebildet, wie vorstehend beschrieben, oder durch Mischen mit einem Ballaststoff, z. B. mikrokristalliner Cellulose, Anfeuchten mit Wasser, Extrudieren und Sphäronisieren, um kugel- oder eiförmige Teilchen mit einem Durchmesser von etwa 0,5 bis 1,5 mm zu gewinnen. Diese wurden getrocknet und mit einem normalen Beschichtungsmittel beschichtet, wie vorstehend beschrieben. Die Perlen wurden wie erforderlich gemischt, um das erforderliche Freisetzungsprofil zu erhalten.
Die Perlen werden gewöhnlich mit einem Überzug versehen, um die sofortige Freisetzung im Magen zu verhindern, insbesondere eine Freisetzung, ehe das Misoprostol sich aufgelöst hat.

Claims

Orale pharmazeutische Kapsel, eine Mischung einer Formulierung mit verzögerter Freisetzung eines nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimittels (NSAID) und eine ein Prostaglandin und ein oder mehrere Vehikel enthaltende Mischung einschliessend, worin the Prostaglandinmischung ein Pulver ist und die Kapsel Mehrpartikelperlen der NSAID-Formulierung zusammen mit der pulverförmigen Prostaglandinmischung enthält.
Dosierungsform, wie in Anspruch 1 beansprucht, worin die NSAID-Formulierung beschichtete Pellets oder Perlen umfasst.
Dosierungsform, wie in Anspruch 1 beansprucht, worin das Prostaglandin Misoprostol ist.
Dosierungsform, wie in einem beliebigen vorangehenden Anspruch beansprucht, eine Mischung von Perlen mit verschiedenen Niveaus oder Typen von Beschichtung umfassend.
Dosierungsform, wie in Anspruch 1 beansprucht, worin das NSAID aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Tiaprofensäure, Piroxicam, Flubiprofen, Tenoxicam, Meloxicam und deren Salzen und Abkömmlingen besteht.
Dosierungsform, wie in Anspruch 5 beansprucht, worin das NSAID aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Diclofenac-Natrium, Ketoprofen und Indometacin und deren Mischungen besteht.
Dosierungsform, wie in einem beliebigen der Ansprüche 3 bis 6 beansprucht, worin die Dosierung von Misoprostol 50 bis 200 μg pro Dosierungsform beträgt.
Dosierungsform, wie in einem beliebigen vorangehenden Anspruch beansprucht, worin die Pellets oder Perlen Beschichtungen umfassen, die das Arzneimittel auf Nonpareille-Kernen einschliessen.
Dosierungsform, wie in einem beliebigen vorangehenden Anspruch beansprucht, worin die Pellets oder Perlen durch Koazervation oder Fällung aus einer Lösung hergestellt werden.
Dosierungsform, wie in Anspruch 8 beansprucht, worin die Perlen durch Sphäronisierung oder Rotogranulierung hergestellt werden.
Dosierungsform, wie in einem beliebigen der Ansprüche 8 bis 10 beansprucht, worin die Beschichtung das Arzneimittel sowie ein Vehikel enthält, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Polyvinylpyrrolidon, Zuckern und Celluloseabkömmlingen besteht.
Dosierungsform, wie in einem beliebigen vorangehenden Anspruch beansprucht, worin die Pellets oder Perlen eine Beschichtung von Verbindungen besitzen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Hydroxypropylmethylcellulose, Methacrylsäure und Abkömmlingen, Methylmethacrylaten, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat und deren Mischungen besteht.
Dosierungsform, wie in Anspruch 12 beansprucht, worin die Beschichtung einen Weichmacher einschliesst, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Polyethylenglykol, Triacilin oder Phthalatestern besteht.
Dosierungsform, wie in Anspruch 1 beansprucht, eine gefüllte harte Gelatinekapsel umfassend.