ES2198956T3 - Formulaciones farmaceuticas antiinflamatorias. - Google Patents
Formulaciones farmaceuticas antiinflamatorias.Info
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Abstract
Una cápsula farmacéutica oral que incluye una mezcla de una formulación de liberación retardada de un fármaco no esteroideo antiinflamatorio (AINE) y una mezcla conteniendo una prostaglandina y uno o más excipientes, en la que la mezcla de la prostaglandina es un polvo y la cápsula contiene perlas multiparticuladas de la formulación de AINE conjuntamente con la mezcla de prostaglandina pulverizada.
Description
Formulaciones farmacéuticas
antiinflamatorias.
Esta invención se refiere a formulaciones
farmacéuticas de fármacos antiinflamatorios, particularmente
fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINEs).
Estos AINEs son usados para el tratamiento de
estados inflamatorios tales como osteoartritis y artritis
reumatoide. Un efecto secundario de la administración de AINEs,
particularmente a largo plazo, es un riesgo de efectos
ulcerogénicos. Las úlceras en el estómago inducidas por AINEs son
potencialmente peligrosas porque se pueden detectar pocos o ningún
síntoma hasta que ha sido causado un daño significativo. Ciertas
prostaglandinas, por ejemplo misoprostol han mostrado reducir e
incluso prevenir tales úlceras.
Hay varias solicitudes de patentes que se
refieren al uso de misoprostol con fármacos de liberación inmediata,
por ejemplo el documento
GB-A-2135881 (Farmitalia Carlo
Erba), el documento WO91/16896 (G.D. Searle), o donde el AINE
muestra un recubrimiento gástrico resistente en un intento por
reducir la ulterior erosión gástrica debida a la liberación en el
estómago del AINE, por ejemplo los documentos WO91/16895, WO91/16886
(G.D. Searle).
Hay un empleo creciente de preparaciones de
liberación sostenida de AINEs para reducir el número de dosis
requeridas por el paciente cada día. Aunque la teoría respecto a
tales preparaciones es que la mayoría del fármaco es liberado en el
intestino y no en el estómago, en la práctica hay una incidencia
significativa de problemas gástricos. Esto debe ser debido a la
liberación de pequeñas cantidades de fármaco dentro del
estómago.
La incorporación de misoprostol dentro de tales
productos para reducir la posibilidad de dichos problemas no ha sido
revelada previamente.
De acuerdo con la presente invención se
proporciona una cápsula farmacéutica que incluye una mezcla de una
formula de liberación retardada de un fármaco no esteroideo
antiinflamatorio (AINE) y una mezcla conteniendo una prostaglandina
y uno o más excipientes, en donde la mezcla de prostaglandina está
en forma de polvo, y la cápsula contiene perlas multiparticuladas de
la formulación de AINE conjuntamente con la mezcla de prostaglandina
en polvo.
La formulación de liberación retardada de AINEs
está formada preferiblemente por perlas recubiertas o pellas.
La mezcla de prostaglandina puede ser
proporcionada en forma de polvo, el cual se mezcla con la
formulación de AINE dentro de la forma de dosificación.
La cápsula contiene perlas multiparticuladas de
la formulación de AINE conjuntamente con la mezcla de prostaglandina
en polvo. Las perlas de AINE tienen preferiblemente recubrimientos
adaptados para proporcionar una liberación programada de acuerdo con
su posición en el tracto gastrointestinal. El empleo de tales
perlas recubiertas proporciona una liberación más repetible a lo
largo del tracto gastrointestinal y puede reducir la erosión
gástrica porque los pequeños pellas o perlas son fácilmente
trasladados y no se adhieren fácilmente a los pliegues de la pared
gástrica.
Las perlas para su uso en concordancia con esta
invención pueden tener un único recubrimiento lentamente desgastable
o pueden comprender mezclas de perlas con diferentes niveles o tipos
de recubrimientos adaptados para proporcionar una liberación
continua o distribuida a lo largo de todo el tracto
gastrointestinal. El retraso proporcionado puede extenderse de un
retraso mínimo a varias horas, dependiendo del pH del tracto
gastrointestinal en el entorno inmediato.
El AINE está preferible pero no exclusivamente en
un peso razonablemente bajo por cada dosis estándar, como 200 mg o
más bajo. Los ejemplos de AINEs adecuados incluyen ácido
tiaprofénico, piroxicam, flubiprofen, tenoxicam, meloxicam o
moléculas similares. Sales u otros derivados de estos fármacos
pueden ser empleados de forma convencional. Más preferiblemente el
fármaco es diclofenaco sódico, ketoprofeno o indometacina. Se pueden
usar mezclas.
Es posible producir las pellas o perlas mediante
medios convencionales. Las técnicas que se pueden usar pueden
incluir el recubrimiento del fármaco en un núcleo irregular
compuesto preferiblemente de azúcar inerte u otra sustancia similar
y recubierto después con el recubrimiento requerido de forma previa
a la encapsulación. Se pueden emplear las siguientes etapas.
- i.
- Preparación de un núcleo inerte mediante el método convencional de recubrimiento en cubeta.
- ii.
- Recubrimiento activo mediante el uso de lecho fluidizado de tipo rotatorio.
- iii.
- Recubrimiento protector mediante el uso de lecho fluidizado de tipo rotatorio.
- iv.
- Recubrimiento entérico mediante uso de lecho fluidizado de tipo rotatorio.
Se puede usar el procedimiento revelado en el
documento EP-A-519144.
La liberación del fármaco usando cápsulas evita
un nuevo paso de compresión de la forma en que puede ser necesario
durante la fabricación de los comprimidos.
Un método alternativo es formar perlas o pellas
mediante coacervación o alternativamente mediante precipitación de
la solución como se describe por Zaniboni, Fell y Collet, (Int. J.
Pharm., 1995, 125, 151-5).
En una técnica preferida las perlas pueden ser
formadas mediante esferonización, rotogranulación o una técnica
similar. Si se van a preparar comprimidos, preferiblemente las
perlas serían lo suficientemente blandas como para deformarse
ligeramente bajo la compresión para evitar su agrietamiento pero no
demasiado blandas de tal forma que se deformen significativamente de
manera que la deformación pueda también provocar ruptura o
agrietamiento de la cobertura. Una mezcla de fármaco con una
cantidad adecuada de excipiente o excipientes puede ser hallada por
experimentos simples. Los excipientes adecuados incluyen polivinil
pirrolidona, azúcares y derivados de la celulosa, particularmente
celulosa microcristalina.
El recubrimiento para las perlas puede incluir
derivados de la celulosa como por ejemplo hidroxipropil metil
celulosa, ácido metacrílico y sus derivados como por ejemplo
metacrilato de metilo, Eudragrit® (Rhom Pharm), especialmente
Eudragrit L o S. Se pueden usar otros materiales estándar de
recubrimiento entérico, por ejemplo ftalato, por ejemplo en acetato
ftalato de celulosa o preferiblemente ftalato de
hidroxipropilacetato o ftalato de polivinilacetato. Se pueden usar
las mezclas de estos y otros materiales para producir retraso en la
liberación de las perlas recubiertas. Normalmente el recubrimiento
incluirá plastificantes como polietilenglicol, triacilina o ésteres
de ftalato.
El componente prostaglandina contiene
preferiblemente misoprostol, opcionalmente de forma conjunta con uno
o más excipientes inertes. La prostaglandina es normalmente
proporcionada a una dilución 1:10 o 1:100 en una celulosa inerte u
otra sustancia ligante o de relleno. Un material especialmente útil
para esta invención es la hidroxipropilmetilcelulosa. La dosis de
prostaglandina puede ser elegida para ser adecuada para prevenir o
reducir la ulceración del estómago causada por el AINE. Una dosis
apropiada de misoprostol está entre 10 y 500 \mug (preferiblemente
entre 50 y 200 \mug) por forma de dosis pero esto puede ser
incrementado o decrementado dependiendo del AINE utilizado.
Las formas de dosis constan de cápsulas,
preferiblemente cápsulas de gelatina dura.
En realizaciones preferidas de la invención, el
potencial por erosión gástrica se reduce mediante aseguramiento de
que la prostaglandina es liberada antes que el AINE. Cualquier perla
para liberación inmediata o rápida se cubre con un recubrimiento
inerte el cual retrasa la solubilidad en jugos gástricos, por
ejemplo por un periodo de 30 minutos. Tales materiales incluyen
derivados de celulosa, por ejemplo hidroxipropilmetil celulosa,
metil o etil celulosas y otros escalantes, por ejemplo Zein. Se
pueden usar las cubiertas delgadas de derivados de metacrilato, por
ejemplo polihidroximetacrilato, u otros materiales tales como
gelatina endurecida, ceras, almidones, o polivinilpirrolidona. Se
pueden recubrir otras porciones de las perlas con derivados de
metacrilato, ftalato, por ejemplo ftalato de hidroxipropilmetil
celulosa o materiales similares para dar un perfil apropiado de
liberación como se conoce bien en la técnica.
La invención se describe de nuevo por medio de
ejemplos, pero no en un sentido limitativo.
Las cápsulas de gelatina dura rellenas se
prepararon conteniendo una mezcla de lo siguiente:
perlas de liberación retardada de ketoprofeno misoprostol | 250 mg |
(diluido 1:100 en hidroxipropilmetilcelulosa) | 20 mg |
lactosa (anhidra) | 160 mg |
aceite vegetal hidrogenado | 4 mg |
Las perlas se prepararon mediante recubrimiento
por pulverización de una suspensión o solución de ketoprofeno sobre
un núcleo irregular de azúcar, conjuntamente con un ligante tal como
polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetil celulosa. Las perlas se
cubrieron posteriormente con un recubrimiento de liberación
retrasada, por ejemplo metacrilato (por ejemplo Eudragit (Marca
Registrada). Mezclas de perlas con varios niveles de recubrimiento
se usaron para dar el requerido patrón de liberación
terapéutico.
En un dispositivo de lecho fluido, los núcleos
inertes uniformes esféricos de azúcar se recubrieron con un primera
capa consistente en los compuestos, un polímero inerte soluble en
agua tal como hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa, y
talco. La segunda capa consistió en un polímero inerte soluble en
agua tal como la hidroxipropilmetilcelulosa o la
hidroxipropilcelulosa, talco y un pigmento tal como dióxido de
titanio. La tercera capa de recubrimiento consistió en un polímero
de recubrimiento entérico tal como ácido metacrílico
copolimerizado/metil ésteres de ácido metacrílico, un plastificante
tal como trietilitrato o plastificantes similares, y talco.
\newpage
Las capas se aplicaron mediante técnicas de
recubrimiento convencionales de lecho fluido, usando soluciones
acuosas o dispersiones.
La liberación pseudo cero se obtuvo mediante el
uso de una mezcla de perlas liberadas a varios pHs o a varios
tiempos dependiendo del tipo de recubrimiento.
Las perlas en el ejemplo 1 contuvieron un 40% de
ketoprofeno dando una dosis por cápsula de 100 mg más 100 \mug de
misoprostol.
La mezcla se usó entonces para rellenar cápsulas
de gelatina apropiadas.
La siguiente formulación fue utilizada:
perlas de diclofenaco de liberación retardada celulosa | 214 mg |
microcristralina (secada) | |
por ejemplo Avicel R PH112 | 150 mg |
misoprostol (dilución 1 a 100 en HPMC) | 20 mg |
ácido esteárico | 4 mg |
talco | 8 mg |
Se prepararon las perlas conteniendo un 35% de
diclofenaco sódico, lo que equivale a 75 mg de fármaco por
dosis.
Las perlas se formaron como se describió
previamente, o mediante mezclado con un agente de carga, por ejemplo
celulosa microcristalina, humidificando con agua, extruyendo y
esferificando para dar partículas esféricas u ovoides de alrededor
de entre 0,5 y 1,5 mm de diámetro. Se secaron y recubrieron como se
describe previamente usando un agente estándar de recubrimiento. Se
mezclaron las perlas como se requería para que presentaran el perfil
requerido de liberación.
Las perlas usualmente se proporcionan con un
recubrimiento para prevenir la liberación inmediata en el estómago,
particularmente la liberación antes de que el misoprostol se haya
disuelto.
Claims (14)
1. Una cápsula farmacéutica oral que incluye una
mezcla de una formulación de liberación retardada de un fármaco no
esteroideo antiinflamatorio (AINE) y una mezcla conteniendo una
prostaglandina y uno o más excipientes, en la que la mezcla de la
prostaglandina es un polvo y la cápsula contiene perlas
multiparticuladas de la formulación de AINE conjuntamente con la
mezcla de prostaglandina pulverizada.
2. Una forma de dosificación según la
reivindicación 1, en la que la formulación de AINE comprende pellas
o perlas recubiertas.
3. Una forma de dosificación según la
reivindicación 1, en la que la prostaglandina es misoprostol.
4. Una forma de dosificación según cualquiera de
las reivindicaciones precedentes que comprende una mezcla de perlas
con diferentes niveles o tipos de recubrimiento.
5. Una forma de dosificación según la
reivindicación 1, en la que el AINE se selecciona del grupo
compuesto de ácido tiaprofénico, piroxicam, flubiprofeno, tenoxicam,
meloxicam y sales y derivados de los mismos.
6. Una forma de dosificación según la
reivindicación 5, en la que el AINE se selecciona del grupo
compuesto de diclorofenaco sódico, ketoprofeno e indometacina y
mezclas de los mismos.
7. Una forma de dosificación según cualquiera de
las reivindicaciones 3 a 6, en la que la dosis de misoprostol es de
50 a 200 \mug por forma de dosificación.
8. Una forma de dosificación según cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en la que las pellas o perlas
comprenden recubrimientos que incluyen el fármaco sobre núcleos no
regulares.
9. Una forma de dosificación según cualquiera de
las reivindicaciones precedentes en la que las pellas o perlas se
preparan mediante coacervación o precipitación de una solución.
10. Una forma de dosificación según la
reivindicación 8, en la que las perlas se preparan mediante
esferonización o rotogranulación.
11. Una forma de dosificación según cualquiera de
las reivindicaciones 8 a 10, en la que la cubierta incluye el
fármaco y un excipiente seleccionado del grupo constituido por:
polivinilpirrolidona, azúcares y derivados de celulosa.
12. Una forma de dosificación según cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en la que las pellas o perlas
poseen una cubierta de compuestos seleccionados del grupo
constituido por: hidroxipropilmetil celulosa, ácido metacrílico y
derivados, metacrilatos de metilo, acetato ftalato de celulosa,
ftalato hidroxipropilacetato, acetato ftalato de polivinilo y
mezclas de los mismos.
13. Una forma de dosificación según la
reivindicación 12, en la que el recubrimiento incluye un
plastificante seleccionado del grupo consistente en:
polietilenglicol, triacilina o ésteres de ftalato.
14. Una forma de dosificación según la
reivindicación 1 que comprende una cápsula de gelatina dura,
rellena.
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