ES2198956T3 - Formulaciones farmaceuticas antiinflamatorias. - Google Patents

Abstract

Una cápsula farmacéutica oral que incluye una mezcla de una formulación de liberación retardada de un fármaco no esteroideo antiinflamatorio (AINE) y una mezcla conteniendo una prostaglandina y uno o más excipientes, en la que la mezcla de la prostaglandina es un polvo y la cápsula contiene perlas multiparticuladas de la formulación de AINE conjuntamente con la mezcla de prostaglandina pulverizada.

Description

Formulaciones farmacéuticas antiinflamatorias.

Esta invención se refiere a formulaciones farmacéuticas de fármacos antiinflamatorios, particularmente fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINEs).

Estos AINEs son usados para el tratamiento de estados inflamatorios tales como osteoartritis y artritis reumatoide. Un efecto secundario de la administración de AINEs, particularmente a largo plazo, es un riesgo de efectos ulcerogénicos. Las úlceras en el estómago inducidas por AINEs son potencialmente peligrosas porque se pueden detectar pocos o ningún síntoma hasta que ha sido causado un daño significativo. Ciertas prostaglandinas, por ejemplo misoprostol han mostrado reducir e incluso prevenir tales úlceras.

Hay varias solicitudes de patentes que se refieren al uso de misoprostol con fármacos de liberación inmediata, por ejemplo el documento GB-A-2135881 (Farmitalia Carlo Erba), el documento WO91/16896 (G.D. Searle), o donde el AINE muestra un recubrimiento gástrico resistente en un intento por reducir la ulterior erosión gástrica debida a la liberación en el estómago del AINE, por ejemplo los documentos WO91/16895, WO91/16886 (G.D. Searle).

Hay un empleo creciente de preparaciones de liberación sostenida de AINEs para reducir el número de dosis requeridas por el paciente cada día. Aunque la teoría respecto a tales preparaciones es que la mayoría del fármaco es liberado en el intestino y no en el estómago, en la práctica hay una incidencia significativa de problemas gástricos. Esto debe ser debido a la liberación de pequeñas cantidades de fármaco dentro del estómago.

La incorporación de misoprostol dentro de tales productos para reducir la posibilidad de dichos problemas no ha sido revelada previamente.

De acuerdo con la presente invención se proporciona una cápsula farmacéutica que incluye una mezcla de una formula de liberación retardada de un fármaco no esteroideo antiinflamatorio (AINE) y una mezcla conteniendo una prostaglandina y uno o más excipientes, en donde la mezcla de prostaglandina está en forma de polvo, y la cápsula contiene perlas multiparticuladas de la formulación de AINE conjuntamente con la mezcla de prostaglandina en polvo.

La formulación de liberación retardada de AINEs está formada preferiblemente por perlas recubiertas o pellas.

La mezcla de prostaglandina puede ser proporcionada en forma de polvo, el cual se mezcla con la formulación de AINE dentro de la forma de dosificación.

La cápsula contiene perlas multiparticuladas de la formulación de AINE conjuntamente con la mezcla de prostaglandina en polvo. Las perlas de AINE tienen preferiblemente recubrimientos adaptados para proporcionar una liberación programada de acuerdo con su posición en el tracto gastrointestinal. El empleo de tales perlas recubiertas proporciona una liberación más repetible a lo largo del tracto gastrointestinal y puede reducir la erosión gástrica porque los pequeños pellas o perlas son fácilmente trasladados y no se adhieren fácilmente a los pliegues de la pared gástrica.

Las perlas para su uso en concordancia con esta invención pueden tener un único recubrimiento lentamente desgastable o pueden comprender mezclas de perlas con diferentes niveles o tipos de recubrimientos adaptados para proporcionar una liberación continua o distribuida a lo largo de todo el tracto gastrointestinal. El retraso proporcionado puede extenderse de un retraso mínimo a varias horas, dependiendo del pH del tracto gastrointestinal en el entorno inmediato.

El AINE está preferible pero no exclusivamente en un peso razonablemente bajo por cada dosis estándar, como 200 mg o más bajo. Los ejemplos de AINEs adecuados incluyen ácido tiaprofénico, piroxicam, flubiprofen, tenoxicam, meloxicam o moléculas similares. Sales u otros derivados de estos fármacos pueden ser empleados de forma convencional. Más preferiblemente el fármaco es diclofenaco sódico, ketoprofeno o indometacina. Se pueden usar mezclas.

Es posible producir las pellas o perlas mediante medios convencionales. Las técnicas que se pueden usar pueden incluir el recubrimiento del fármaco en un núcleo irregular compuesto preferiblemente de azúcar inerte u otra sustancia similar y recubierto después con el recubrimiento requerido de forma previa a la encapsulación. Se pueden emplear las siguientes etapas.

i.

Preparación de un núcleo inerte mediante el método convencional de recubrimiento en cubeta.

ii.

Recubrimiento activo mediante el uso de lecho fluidizado de tipo rotatorio.

iii.

Recubrimiento protector mediante el uso de lecho fluidizado de tipo rotatorio.

iv.

Recubrimiento entérico mediante uso de lecho fluidizado de tipo rotatorio.

Se puede usar el procedimiento revelado en el documento EP-A-519144.

La liberación del fármaco usando cápsulas evita un nuevo paso de compresión de la forma en que puede ser necesario durante la fabricación de los comprimidos.

Un método alternativo es formar perlas o pellas mediante coacervación o alternativamente mediante precipitación de la solución como se describe por Zaniboni, Fell y Collet, (Int. J. Pharm., 1995, 125, 151-5).

En una técnica preferida las perlas pueden ser formadas mediante esferonización, rotogranulación o una técnica similar. Si se van a preparar comprimidos, preferiblemente las perlas serían lo suficientemente blandas como para deformarse ligeramente bajo la compresión para evitar su agrietamiento pero no demasiado blandas de tal forma que se deformen significativamente de manera que la deformación pueda también provocar ruptura o agrietamiento de la cobertura. Una mezcla de fármaco con una cantidad adecuada de excipiente o excipientes puede ser hallada por experimentos simples. Los excipientes adecuados incluyen polivinil pirrolidona, azúcares y derivados de la celulosa, particularmente celulosa microcristalina.

El recubrimiento para las perlas puede incluir derivados de la celulosa como por ejemplo hidroxipropil metil celulosa, ácido metacrílico y sus derivados como por ejemplo metacrilato de metilo, Eudragrit® (Rhom Pharm), especialmente Eudragrit L o S. Se pueden usar otros materiales estándar de recubrimiento entérico, por ejemplo ftalato, por ejemplo en acetato ftalato de celulosa o preferiblemente ftalato de hidroxipropilacetato o ftalato de polivinilacetato. Se pueden usar las mezclas de estos y otros materiales para producir retraso en la liberación de las perlas recubiertas. Normalmente el recubrimiento incluirá plastificantes como polietilenglicol, triacilina o ésteres de ftalato.

El componente prostaglandina contiene preferiblemente misoprostol, opcionalmente de forma conjunta con uno o más excipientes inertes. La prostaglandina es normalmente proporcionada a una dilución 1:10 o 1:100 en una celulosa inerte u otra sustancia ligante o de relleno. Un material especialmente útil para esta invención es la hidroxipropilmetilcelulosa. La dosis de prostaglandina puede ser elegida para ser adecuada para prevenir o reducir la ulceración del estómago causada por el AINE. Una dosis apropiada de misoprostol está entre 10 y 500 \mug (preferiblemente entre 50 y 200 \mug) por forma de dosis pero esto puede ser incrementado o decrementado dependiendo del AINE utilizado.

Las formas de dosis constan de cápsulas, preferiblemente cápsulas de gelatina dura.

En realizaciones preferidas de la invención, el potencial por erosión gástrica se reduce mediante aseguramiento de que la prostaglandina es liberada antes que el AINE. Cualquier perla para liberación inmediata o rápida se cubre con un recubrimiento inerte el cual retrasa la solubilidad en jugos gástricos, por ejemplo por un periodo de 30 minutos. Tales materiales incluyen derivados de celulosa, por ejemplo hidroxipropilmetil celulosa, metil o etil celulosas y otros escalantes, por ejemplo Zein. Se pueden usar las cubiertas delgadas de derivados de metacrilato, por ejemplo polihidroximetacrilato, u otros materiales tales como gelatina endurecida, ceras, almidones, o polivinilpirrolidona. Se pueden recubrir otras porciones de las perlas con derivados de metacrilato, ftalato, por ejemplo ftalato de hidroxipropilmetil celulosa o materiales similares para dar un perfil apropiado de liberación como se conoce bien en la técnica.

La invención se describe de nuevo por medio de ejemplos, pero no en un sentido limitativo.

Ejemplo 1

Las cápsulas de gelatina dura rellenas se prepararon conteniendo una mezcla de lo siguiente:

perlas de liberación retardada de ketoprofeno misoprostol	250 mg
(diluido 1:100 en hidroxipropilmetilcelulosa)	20 mg
lactosa (anhidra)	160 mg
aceite vegetal hidrogenado	4 mg

Las perlas se prepararon mediante recubrimiento por pulverización de una suspensión o solución de ketoprofeno sobre un núcleo irregular de azúcar, conjuntamente con un ligante tal como polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetil celulosa. Las perlas se cubrieron posteriormente con un recubrimiento de liberación retrasada, por ejemplo metacrilato (por ejemplo Eudragit (Marca Registrada). Mezclas de perlas con varios niveles de recubrimiento se usaron para dar el requerido patrón de liberación terapéutico.

En un dispositivo de lecho fluido, los núcleos inertes uniformes esféricos de azúcar se recubrieron con un primera capa consistente en los compuestos, un polímero inerte soluble en agua tal como hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa, y talco. La segunda capa consistió en un polímero inerte soluble en agua tal como la hidroxipropilmetilcelulosa o la hidroxipropilcelulosa, talco y un pigmento tal como dióxido de titanio. La tercera capa de recubrimiento consistió en un polímero de recubrimiento entérico tal como ácido metacrílico copolimerizado/metil ésteres de ácido metacrílico, un plastificante tal como trietilitrato o plastificantes similares, y talco.

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Las capas se aplicaron mediante técnicas de recubrimiento convencionales de lecho fluido, usando soluciones acuosas o dispersiones.

La liberación pseudo cero se obtuvo mediante el uso de una mezcla de perlas liberadas a varios pHs o a varios tiempos dependiendo del tipo de recubrimiento.

Las perlas en el ejemplo 1 contuvieron un 40% de ketoprofeno dando una dosis por cápsula de 100 mg más 100 \mug de misoprostol.

La mezcla se usó entonces para rellenar cápsulas de gelatina apropiadas.

Ejemplo 2

La siguiente formulación fue utilizada:

perlas de diclofenaco de liberación retardada celulosa	214 mg
microcristralina (secada)
por ejemplo Avicel R PH112	150 mg
misoprostol (dilución 1 a 100 en HPMC)	20 mg
ácido esteárico	4 mg
talco	8 mg

Se prepararon las perlas conteniendo un 35% de diclofenaco sódico, lo que equivale a 75 mg de fármaco por dosis.

Las perlas se formaron como se describió previamente, o mediante mezclado con un agente de carga, por ejemplo celulosa microcristalina, humidificando con agua, extruyendo y esferificando para dar partículas esféricas u ovoides de alrededor de entre 0,5 y 1,5 mm de diámetro. Se secaron y recubrieron como se describe previamente usando un agente estándar de recubrimiento. Se mezclaron las perlas como se requería para que presentaran el perfil requerido de liberación.

Las perlas usualmente se proporcionan con un recubrimiento para prevenir la liberación inmediata en el estómago, particularmente la liberación antes de que el misoprostol se haya disuelto.

Claims (14)

1. Una cápsula farmacéutica oral que incluye una mezcla de una formulación de liberación retardada de un fármaco no esteroideo antiinflamatorio (AINE) y una mezcla conteniendo una prostaglandina y uno o más excipientes, en la que la mezcla de la prostaglandina es un polvo y la cápsula contiene perlas multiparticuladas de la formulación de AINE conjuntamente con la mezcla de prostaglandina pulverizada.

2. Una forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que la formulación de AINE comprende pellas o perlas recubiertas.

3. Una forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que la prostaglandina es misoprostol.

4. Una forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende una mezcla de perlas con diferentes niveles o tipos de recubrimiento.

5. Una forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que el AINE se selecciona del grupo compuesto de ácido tiaprofénico, piroxicam, flubiprofeno, tenoxicam, meloxicam y sales y derivados de los mismos.

6. Una forma de dosificación según la reivindicación 5, en la que el AINE se selecciona del grupo compuesto de diclorofenaco sódico, ketoprofeno e indometacina y mezclas de los mismos.

7. Una forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en la que la dosis de misoprostol es de 50 a 200 \mug por forma de dosificación.

8. Una forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que las pellas o perlas comprenden recubrimientos que incluyen el fármaco sobre núcleos no regulares.

9. Una forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que las pellas o perlas se preparan mediante coacervación o precipitación de una solución.

10. Una forma de dosificación según la reivindicación 8, en la que las perlas se preparan mediante esferonización o rotogranulación.

11. Una forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en la que la cubierta incluye el fármaco y un excipiente seleccionado del grupo constituido por: polivinilpirrolidona, azúcares y derivados de celulosa.

12. Una forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que las pellas o perlas poseen una cubierta de compuestos seleccionados del grupo constituido por: hidroxipropilmetil celulosa, ácido metacrílico y derivados, metacrilatos de metilo, acetato ftalato de celulosa, ftalato hidroxipropilacetato, acetato ftalato de polivinilo y mezclas de los mismos.

13. Una forma de dosificación según la reivindicación 12, en la que el recubrimiento incluye un plastificante seleccionado del grupo consistente en: polietilenglicol, triacilina o ésteres de ftalato.

14. Una forma de dosificación según la reivindicación 1 que comprende una cápsula de gelatina dura, rellena.