KR20040020056A - 위식도 역류 질환 및 야간 위산분비의 치료 방법 - Google Patents

위식도 역류 질환 및 야간 위산분비의 치료 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20040020056A
KR20040020056A KR10-2003-7015635A KR20037015635A KR20040020056A KR 20040020056 A KR20040020056 A KR 20040020056A KR 20037015635 A KR20037015635 A KR 20037015635A KR 20040020056 A KR20040020056 A KR 20040020056A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
administered
amino
dosage
gaba
receptor
Prior art date
Application number
KR10-2003-7015635A
Other languages
English (en)
Inventor
파라존더블유
버너브레트
카우레스베른이
Original Assignee
디포메드 디벨롭먼트 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 디포메드 디벨롭먼트 리미티드 filed Critical 디포메드 디벨롭먼트 리미티드
Publication of KR20040020056A publication Critical patent/KR20040020056A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/009—Sachets, pouches characterised by the material or function of the envelope
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

저녁에 위장 체류 약 전달 시스템 내에 4-아미노-3-(4-클로로페닐) 부탄산 같은 GABAB수용체 아고니스트의 전달을 포함하는, 위식도 역류 질환과 야간 위산 분비의 동시치료 방법.

Description

위식도 역류 질환 및 야간 위산분비의 치료 방법 {METHOD OF TREATING GASTROESOPHAGEAL REFLUX DISEASE AND NOCTURNAL ACID BREAKTHROUGH}
위식도 역류 질환 (gastroesophageal reflux disease; "GERD")은, 일시적 하부식도괄약근 이완 (transient lower esophageal sphincter relaxation; "TLESR"), 하부식도괄약근 휴지기 긴장(resting tone)의 저하, 식도 산 제거율의 감소, 위배출 지연, 타액분비의 감소 및 조직 저항성의 감소를 포함하는 다양한 메커니즘을 원인으로 한다. GERD 의 일시적 발생은 통상 낮의 이른 시간 동안에 일어나지만, 일부 GERD 환자들은 양성자 펌프 억제제 (proton pump inhibitor)로 치료받고 있음에도 불구하고 밤에도 역류를 경험하기도 한다. 이러한 야간 역류 발생을 야간위산분비 (nocturnal acid breakthrough; "NAB")라고 한다. 양성자 펌프 억제제를 취하는 환자들에 있어서, NAB 는 야간의 위장 pH가 1 시간 이상 동안 4 미만인 것으로 정의된다.
GERD에 대해서는 수많은 치료법이 존재한다. Martin 에게 허여된 미국 특허 제 5,036,057 호에는, 위에 함유된 위장관 ("GI")액 상에 부유하도록 고안된 투여 형태의 국소마취제로 GERD (가슴앓이(heartburn))를 치료하는 것이 기재되어 있다. 다른 치료법으로는 양성자 펌프 억제제, 히스타민 H2-수용체 차단제, 및 [Scott 외 저,American Family Physician, 1999년 3월호]에 기재된 것과 같은 제산제의 투여가 포함된다.
그러나, 이러한 치료법은 근본적 원인을 치료하기보다는 GERD 의 증상을 경감하는 것을 목적으로 하는 경향이 있다. 또한, 이들 중 그 어느 것도 종종 수반되는 NAB 의 문제점을 해결하지 못한다. GERD 치료법의 최근의 발전에는 GABAB수용체 아고니스트의 투여가 포함된다. 이는 Andrews 외에게 허여된 미국 특허 제 6,117,908 호에 기재되어 있으며, 4-아미노-3-(4-클로로페닐)부탄산 ("바클로펜(baclofen)")의 정맥내 투여를 예시한다. 바클로펜 그 자체는 1969 년에 Keberle 외에 허여된 미국 특허 제 3,471,548 호에 개시되고, 처음에는 중추신경계를 억제하는 작용제로서 사용되었다. 그 이후로, 바클로펜은 그의 치료적 용도 및 이를 투여할 수 있게 하는 다양한 수단에 대해 광범위하게 연구되어 왔다. 예를 들면, 위식도 질환과 연계되어 종종 발생하는 고민거리인 만성 딸꾹질의 치료를 위한 바클로펜의 용도에 대해 수많은 연구가 수행되었다. 예를 들면, [Gueland 외,European Respiratory Journal8(2):p. 235-236, 1995년] 참조.
바클로펜을 투여할 때 직면하는 문제점 중 하나는, 상기 화합물이 짧은 반감기를 가지기 때문에 급속히 제거된다는 것이다. 이는, 깨어있는 시간 동안에 나타나는 경향이 있는 GERD 및 밤새 환자에게 영향을 미치는 NAB 모두를 치료하기 위한 치료 섭생을 세울 때 요구되는 것과 같은, 장기적 완화를 제공하려 할 때 문제가 된다. 당연히 상기 문제는 다중 투여를 통해 해결될 수 있다. 그러나, 이러한 접근법에는 많은 단점이 있다. 예를 들면, 통상적 바클로펜 투여 형태로써 NAB를 치료하기 위해서는, 환자가 약을 또다시 복용하기 위해 한밤중에 일어나야 한다. 매일 약을 여러 차례 투여해야 하는 경우에는, 복용을 잊어버리거나 복용을 중복할 가능성이 증가한다. 또한, 환자가 매일 복용하는 시간대에 상당한 변수가 있을 수 있으므로, 상기 약물의 혈장 수준을 일정하게 유지하기가 더욱 어렵다. 이러한 이유로, GERD 및 NAB 의 병용 치료에는 하루 한 번 또는 하루 두 번의 복용 섭생이 바람직하다.
바클로펜을 투여할 때 맞닥뜨리는 또다른 문제점은 혈류 내로의 바클로펜의 흡수가 상부 위장관에서만 일어난다는 것이다. 따라서, 정제, 캡슐 및 액상 제제와 같이 흔히 사용되는 대부분의 투여 형태의 서방형 (extended release) 형태는 GERD 및 NAB 의 치료를 위한 바클로펜의 전달에 적합하지 않다. 그러나, 본 발명의 치료 방법에서의 사용에 적합한 몇 가지 약물 전달 시스템이 있으며, 이들은 Sinnreich 에게 허여된 미국 특허 제 4,996,058 호; Franz 외에게 허여된 미국 특허 제 5,232,704 호; Wong 외에 허여된 미국 특허 제 6,120,803 호; Shell 외에 허여된 미국 특허 제 5,972,389; 및 Shell 외에 허여된 WO 제 9855107 호에 기재된 것과 같은, 위장 체류 투여형태로 특별히 만들어진 것이다.
이러한 문제점은 본 발명에 의해 해결되는데, 본 발명은 GERD 및 NAB 의 치료를 위해 위장 체류 약물 전달 시스템을 사용하여 바클로펜을 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 전달하는 것을 제공한다.
발명의 개요
본 발명의 한 측면은 위식도 역류 질환 및 야간 위산분비를 동시에 치료하는 방법에 있어, GABAB수용체 아고니스트의 치료적 유효량을 상기와 같은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 저녁에 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 위식도 역류 질환 및 야간 위산분비를 동시에 치료하는 방법에 있어, 4-아미노-3-(4-클로로페닐)부탄산 ("바클로펜"), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 광학이성질체의 치료적 유효량을 상기와 같은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 저녁에 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 위식도 역류 질환 및 야간 위산분비를 동시에 치료하는 방법에 있어, 4-아미노-3-(4-클로로페닐)부탄산의 R 거울상이성질체(enantiomer)의 치료적 유효량을 상기와 같은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 저녁에 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 식도 역류 질환 및 야간 위산분비를 동시에 치료하는 방법에 있어, GABAB수용체 아고니스트의 치료적 유효량을, 양성자 펌프 억제제 및 히스타민 H2-수용체 차단제로 이루어진 군에서 선택된 치료제와 조합하여, 상기와 같은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 저녁에 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은, 2001년 5월 29일에 출원된 "위식도 역류 질환 및 야간 위산분비의 치료 방법"이란 제목 하의 미국 가출원 연재 제 60/294,551 호를 우선권으로 하며, 상기는 본원에 참조문헌으로서 인용된다.
본 발명은 위식도 역류 질환 및 야간 위산분비의 동시적 치료를 위한 GABAB수용체 아고니스트(agonist), 특히 바클로펜 (4-아미노-2-(4-클로로페닐)부탄산)의 용도에 관한 것이다.
도 1 은, 시판되는 속방형 (immediate release) 제품인 리오레살(등록상표) 로서의 바클로펜 20 ㎎, 또는 위장 체류성 정제인 서방형 바클로펜의 투여 후 바클로펜의 혈장 농도를 나타낸다.
도 2 는, 시판되는 속방형 제품인 리오레살(등록상표)로서의 바클로펜 20 ㎎, 또는 위장 체류성 약물 전달 제제인 바클로펜 EGTS 의 투여 후 바클로펜의 혈장 농도를 나타낸다.
약간의 산 역류를 특히 식사 후에 경험하는 것은 매우 흔하다. 일반적으로, 산 역류는 식도벽을 자극하여, 식도 평활근의 연동 수축을 유도한다. 자극 및 역류된 산을 제거하기 위한 후속적 수축의 심한 정도에 따라, 불편함 및 심지어는 통상 가슴앓이라고 하는 통증까지 경험할 수 있다.
식사 후에는 하부식도괄약근 ("LES")이 보통 닫혀진 상태로 유지된다. 그러나, 상기 괄약근이 부적절한 시간에 이완하면, 산 및 음식 입자가 식도 내로 역류하도록 한다. 2차 연동운동 과정은 상기 산 및 음식의 대부분이 위로 돌아가게하고, 이어서 LES 는 다시 닫힌다. 식도 내에 잔류하는 산이 있게 되면, 이는 타액에 의해 중화된 후, 위 내로 제거된다. GERD 환자들은 일시적인 LES 이완을 겪는 횟수가 증가하여, 일시적 역류 현상을 더욱 자주 겪게 되고, 이는 위산이 식도에 체류하는 시간의 축적량을 증가시킨다. 또한, GERD 환자들이 겪는 식도의 증가된 산 노출 시간 외에도, 2차 연동운동 파장의 진폭이 감소하여 식도의 산 제거가 덜 효과적으로 이루어지게 되는 등의 기타 요인이 있다.
최종적으로, GERD 환자들은 식도 점막 손상의 정도가 더욱 나빠지고 심해질수록 단지 불편한 것보다 더한 것을 경험한다. 수반되는 병리학적 상태에는 다양한 식도 이상, 예컨대 홍반, 분리되고 융합성인 주위 침식증, 심한 궤양, 식도협착 및 정상 식도 상피의 비정상 (Barrett's) 상피로의 대체 (이는 전암(precancerous) 상태이다)가 포함된다. 환자들은 또한 통증 (연하통(odynophagia)) 또는 삼킬 때의 어려움 (연하곤란(dysphagia)); 만성 기침, 천명, 천식, 흡인성 폐렴 및 간질성 섬유증과 같은 폐 증상; 치아 법랑질 붕괴, 치은염 및 구취증과 같은 구강 증상; 궤양, 후두염, 목이 쉼 및 목의 이물감 (globus sensation)과 같은 후두 증상; 및 이통 (earache)을 겪을 수도 있다.
대부분의 치료법은 보다 흔한 낮 시간의 일시적 역류 현상을 치료하는 것을 목적으로 해왔다. 그러나, 그러한 치료법은 저녁 시간 동안에 발생할 수 있거나 야간 위산분비 ("NAB")에 수반되는 일시적 역류 현상을 해결하지 못한다. 본 발명은 GERD 의 근본적 원인의 치료뿐만 아니라 밤 시간 및 NAB 동안의 역류의 경감을 목적으로 한다.
치료 방법
본 발명은 위식도 역류 질환 및 야간 위산분비를 동시에 치료하는 방법으로서, GABAB수용체 아고니스트의 치료적 유효량을 상기 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법이다.
본원에서 사용된 용어 "치료"는 포유동물, 특히 인간에게 있어 GERD 및 NAB 질환을 치료하는 것을 포함하며, 하기를 포함한다:
(i) 상기 질환에 걸리기 쉬우나 아직 걸린 것으로 진단되지 않은 대상체에서 질환이 발병하는 것을 예방;
(ii) 상기 질환의 억제, 즉 질환 진행의 저지; 또는
(iii) 상기 질환의 완화, 즉 질환의 퇴행 유도.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 상기 방법은 4-아미노-3-(4-클로로페닐)부탄산 ("바클로펜"), 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 광학이성질체의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 또다른 구현예에서는 4-아미노-3-(4-클로로페닐)부탄산의 R 거울상이성질체를 투여한다.
본 발명은 또한 GABAB수용체 아고니스트 치료에 있어 하나 이상의 부가적 치료제를 투여하는 것을 제시한다. 그러한 부가적 치료제는 양성자 펌프 억제제 및 히스타민 H2-수용체 차단제로 이루어진 군에서 선택된다.
GABA B 수용체 아고니스트
본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 GABAB수용체 아고니스트가 다수 있다.여기에는, 단지 예시적이며 제한적이지 않게, γ-아미노-β-(p-할로페닐)-부티르산 및 그의 에스테르 (Keberle 외, 미국 특허 제 3,471,548 호), 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 광학이성질체가 포함된다.
특히 관심을 끄는 것은 Andrews 외에 허여된 미국 특허 제 6,117,908 호에 기재된 치환 아미노프로필 산 유도체이다. 여기에는, 단지 예시적이며 제한적이지 않게, 하기가 포함된다: 4-아미노부탄산; 4-아미노-3-(4-클로로페닐) 부탄산 (바클로펜); 4-아미노-3-페닐부탄산; 4-아미노-3-히드록시부탄산; 4-아미노-3-(4-클로로페닐)-3-히드록시페닐부탄산; 4-아미노-3-(티엔-2-일) 부탄산; 4-아미노-3-(5-클로로티엔-2-일) 부탄산; 4-아미노-3-{5-브로모티엔-2-일) 부탄산; 4-아미노-3-(5-메틸티엔-2-일) 부탄산; 4-아미노-3-(2-이미다졸릴) 부탄산; 4-구아니디노-3-(4-클로로페닐) 부탄산; 3-아미노-2-(4-클로로페닐)-1-니트로프로판; (3-아미노프로필) 아포스폰산; (4-아미노부트-2-일) 아포스폰산; (3-아미노-2-메틸프로필) 아포스폰산; (3-아미노부틸) 아포스폰산; (3-아미노-2-(4-클로로페닐)프로필) 아포스폰산; (3-아미노-2-(4-클로로페닐)-2-히드록시프로필) 아포스폰산; (3-아미노-2-(4-플루오로페닐)프로필) 아포스폰산; {3-아미노-2-페닐프로필) 아포스폰산; (3-아미노-2-히드록시프로필) 아포스폰산; (E)-(3-아미노프로펜-1-일) 아포스폰산; (3-아미노-2-시클로헥실프로필) 아포스폰산; (3-아미노-2-벤질프로필) 아포스폰산; [3-아미노-2-(4-메틸페닐)프로필] 아포스폰산; [3-아미노-2-(4-트리플루오로메틸페닐)프로필] 아포스폰산; [3-아미노-2-(4-메톡시페닐)프로필] 아포스폰산; [3-아미노-2-(4-클로로페닐)-2-히드록시프로필] 아포스폰산; (3-아미노프로필) 메틸포스핀산; (3-아미노-2-히드록시프로필) 메틸포스핀산; (3-아미노프로필)(디플루오로메틸) 포스핀산; (4-아미노부트-2-일) 메틸포스핀산; (3-아미노-1-히드록시프로필)메틸포스핀산; (3-아미노-2-히드록시프로필)(디플루오로메틸) 포스핀산; (E)-(3-아미노프로펜-1- 일) 메틸포스핀산; (3-아미노-2-옥소-프로필) 메틸 포스핀산; (3-아미노프로필) 히드록시메틸포스핀산; (5-아미노펜트-3-일) 메틸포스핀산; (4-아미노-l, 1, 1-트리플루오로부트-2-일) 메틸포스핀산; (3-아미노-2-(4-클로로페닐)프로필) 술핀산 및 3-아미노프로필술핀산.
특히 유용한 GABAB수용체 아고니스트는 4-아미노-3-(4-클로로페닐)부탄산 ("바클로펜")으로 불리는 γ-아미노-β-(p-할로페닐)-부티르산이다.
부가적 치료제
본 발명의 방법은 또한 GABAB수용체 아고니스트 치료에 있어 하나 이상의 치료제를 첨가하는 것을 제시한다. 그러한 부가적 치료제는 양성자 펌프 억제제 및 히스타민 H2-수용체 차단제로 이루어진 군에서 선택된다.
양성자 펌프 억제제는 위산 분비를 억제함으로써 작용한다. 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 양성자 펌프 억제제의 예에는, 단지 예시적이며 제한적이지 않게, 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸 및 에소메프라졸이 포함된다.
히스타민 H2-수용체 차단제는, 가슴앓이, 산 소화불량 및 속쓰림과 같은 역류 증상을 예방 및 완화시키기 위해 투여되고, 십이지장 궤양의 치료 및 이들의 재발 예방에 사용된다. 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 히스타민 H2-수용체 차단제에는, 단지 예시적이며 제한적이지 않게, 시메티딘 및 시메티딘 HCl, 파모티딘, 니자티딘, 라니티딘 및 라니티딘 HCl, 및 기타 적당한 염이 포함된다.
GABA B 수용체 아고니스트 및 부가적 치료제의 형태
상기 아고니스트 또는 부가적 치료제(들)의 약학적으로 허용가능한 염 또한, 상기 염 형태가 아고니스트 또는 부가적 치료제(들)의 생물학적 효능 및 특성을 유지하고 생물학적으로나 다르게 바람직하지 못한 것이 아닌 한, 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 상기와 같은 약학적으로 허용가능한 염은 양친성일 수 있으며, 내부 염의 형태로 존재할 수 있다. 아고니스트 및 기타 작용제는 산 부가염 및 염기 부가염을 형성할 수 있다. 상기와 같은 염을 형성하는 데 사용될 수 있는 산의 예에는, 단지 예시적이며 제한적이지 않게, 염산, 브롬산, 황산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 유기 술폰산 및 유기 카르복실산과 같은 유기산이 포함된다. 무기 염기로 형성되는 염에는, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염이 포함된다. 유기 염기로부터 유도되는 염에는, 예를 들면 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸 아미노에탄올, 트로메타민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로케인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 푸마레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 아세테이트 및 옥살레이트를 포함한, 1차, 2차 및 3차 아민, 천연 발생치환 아민을 포함한 치환 아민, 및 고리형 아민의 염이 포함된다.
광학이성질체 또한 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 예를 들면, 아고니스트 바클로펜은 비대칭 탄소 원자의 존재로 인한 키랄 화합물이다. 따라서, 바클로펜은 이성질체 (예컨대, 라세미체)의 혼합물의 형태로, 또는 순수 이성질체 (예컨대 거울상이성질체)의 형태로 투여될 수 있다.
따라서, 본원에서 사용되는 용어 "GABAB수용체 아고니스트" 및 "치료제"는 화합물 자체를 비롯하여 약학적으로 허용가능한 염 및 광학이성질체를 포함하는 것으로 의도된다.
투여량
일반적으로, 용어 "치료적 유효량"은 치료를 필요로 하는 포유동물에 투여했을 때 치료가 수행되기에 충분한 양을 의미한다. 치료적 유효량은 치료되는 대상체, 질병 상태의 심한 정도 및 투여 방식에 따라 달라질 수 있으며, 당업자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.
특히, 위식도 역류 질환 및 야간 위산분비의 치료에서의 사용에 있어, 바클로펜과 같은 GABAB수용체 아고니스트는 다른 GABAB수용체 아고니스트가 투여되었던 기타 상태에 적합한 투여량으로 사용될 수도 있다. 전형적으로, 본 발명의 방법은 상태 (GERD 및 NAB)가 지속되는 한, GABAB수용체 아고니스트를 매일 투여하는 것을 포함한다. 효과적인 투여량은 일반적으로 약 5 - 100 ㎎/1 회 투여, 일반적으로 약 10 - 80 ㎎/1 회 투여, 보다 일반적으로 약 20 - 60 ㎎/1 회 투여의 범위내이다.
양성자 펌프 억제제가 또한 본 발명의 방법에 포함되는 경우, 투여량은 일반적으로 약 15 - 100 ㎎/1 회 투여, 일반적으로 약 15 - 80 ㎎/1 회 투여, 보다 일반적으로 약 15 - 60 ㎎/1 회 투여 의 범위 내이다.
히스타민 H2-수용체 차단제가 또한 본 발명의 방법에 포함되는 경우, 투여량은 통상 약 20 - 800 ㎎/1 회 투여, 통상적으로 약 20 - 500 ㎎/1 회 투여, 보다 통상적으로 약 20 - 400 ㎎/1 회 투여 의 범위 내이다.
투여량 섭생
본 발명의 방법에서의 사용에 적합한 투여량 섭생은 몇 가지가 있다.
본 발명의 한 구현예에서는, GABAB수용체 아고니스트가 저녁에, 예를 들면 저녁 식사와 함께, 또는 취침 전에 투여된다.
본 발명의 또다른 측면에서는, GABAB수용체 아고니스트를 저녁에 투여하는 방법에, 부가적 치료제를 GABAB수용체 아고니스트의 투여와 동시에 투여하는 것이 추가 포함되는데, 상기 치료제는 양성자 펌프 억제제, 히스타민 H2-수용체 차단제 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된다. 본원에서 사용된 용어 "동시"는 아고니스트와 부가적 치료제를 대략 동일한 시간에, 즉 저녁에 투여함을 의미하는 것으로 의도되며, 따라서 함께 투여하는 것과, 아고니스트와 치료제를 서로 몇 시간의 차이를 두고 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 측면에서는, GABAB수용체 아고니스트를 저녁에 투여하는방법에, 주간에 부가적 치료제를 투여하는 것이 추가 포함되는데, 상기 부가적 치료제는 GABAB수용체 아고니스트, 양성자 펌프 억제제, 히스타민 H2-수용체 차단제 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된다. 일반적으로 상기 부가적 치료제는 아침에, 예를 들면 아침식사와 함께 투여될 것이다.
본 발명의 또다른 구현예에서는, GABAB수용체 아고니스트를 저녁에 투여하는 방법에, GABAB수용체 아고니스트의 투여와 동시에 부가적 치료제를 투여하고 부가적 치료제를 주간에 투여하는 것이 추가 포함된다.
치료 섭생의 한 예는, 보다 적은 양의 GABAB수용체 아고니스트를 아침에 투여한 후, 더 많은 양의 GABAB수용체 아고니스트를 저녁에 투여하는 것으로서, 상기 아침 시간의 더 적은 투여량은 진정 효과를 최소화하는 역할도 한다.
치료 섭생의 또다른 예는, 양성자 펌프 억제제 또는 히스타민 H2-수용체 차단제를 아침에 투여한 후, GABAB수용체 아고니스트를 저녁에 투여하는 것으로서, 상기 저녁 투여에는 임의로 양성자 펌프 억제제 또는 히스타민 H2-수용체 차단제가 포함된다.
투여량 형태 - 저녁 투여
GABAB수용체 아고니스트의 저녁 투여 형태를 전달하는 데 사용되기에 적합한 몇 가지 약물 전달 시스템이 있는데, 이들은 위장-체류 투여에 특별히 맞춰진 것으로서, 예컨대 Franz 외에 허여된 미국 특허 제 5,232,704 호에 기재된 팽윤성이중층; Wong 외에 허여된 미국 특허 제 6,120,803 호에 기재된 밴드를 갖는 다중층 정제; Sinnreich에 허여된 미국 특허 제 4,996,058 호에 기재된 피막낭 (membrane sac) 및 기체 발생제; Shell 외에 허여된 미국 특허 제 5,972,389 호 및 Shell 외에 허여된 WO 9855107 호에 기재된 팽윤성 친수성 고분자 시스템; 및 Khanna 외에 허여된 미국 특허 5,091,184 호에 기재된 구강용 시스템이며, 상기 문헌은 모두 본원에 참조문헌으로서 인용된다. 특히 관심을 끄는 것은 투여 형태가 공급 양태대로 유지되도록 일정크기로 팽윤하는 친수성 고분자를 함유하는 위장 체류 투여 형태이다.
대표적인 투여 형태는, 아고니스트가 6 시간 이상의 기간 동안 전달되도록 하는 약물 전달 프로파일을 제공할 것이다. 서방성 전달을 제공하기 위해서는, 아고니스트의 40 중량% 이상이 1 시간 후에 투여 형태 내에 유지되는 것, 즉 아고니스트의 60 중량% 이하가 첫 1 시간 동안 투여되는 것이 바람직하다. 또한, 실질적으로 아고니스트 전부가 의도된 기간 동안 (통상 약 6 - 24 시간)에 전달되도록 제공하는 투여 형태를 사용하는 것이 바람직할 수 있으며, 이 때 실질적으로 전부는 아고니스트의 약 85 중량% 이상이 투여되는 것을 의미한다.
본 발명의 한 구현예에서는, GABAB수용체 아고니스트의 저녁 투여 형태는 위장 내 GABAB수용체 아고니스트의 서방을 가능하게 하는 필름 코팅된 투여 형태 또는 캡슐 투여 형태이며, 하기를 포함한다: (a) 위액과의 접촉 시 팽창하고 이산화탄소 또는 질소를 방출할 수 있는 작용제를 함유하는 하나 이상의 성분, GABAB수용체 아고니스트; (b) 성분 (a)를 함유하고, 인플레이션에 의해 팽창하며, 위장 내 수성상에 부유하고, 위액에 투과성인 사쳇(sachet) 형태의 하나 이상의 친수성 막; (c) 성분 (a) 및 (b)를 함유하고, 위액의 작용 하에 위장 내에서 지연 없이 붕괴하는 필름 코팅 또는 캡슐 형태. 성분 (a)는 또한 셀룰로오스의 저급 알킬 에테르, 전분, 수용성 지방족 또는 고리형 폴리-N-비닐아미드, 폴리비닐 알코올, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물과 같은 약학적으로 허용가능한 친수성 팽윤제를 비롯하여, 약학적 투여 형태의 제조에 사용되는 기타 물질을 함유할 수 있다. 이러한 유형의 투여 형태의 예에 대한 보다 상세한 내용은 Sinnreich 에 허여된 미국 특허 제 4,996,058 호에 나와있다.
본 발명의 또 다른 구현예에 의하면, GABAB수용체 아고니스트의 저녁 투여 형태는 GABAB수용체 아고니스트를 환자의 위, 십이지장 및 소장에 방출하기 위한 서방형, 경구 약 투여 형태이며, 하기를 포함한다: 중합체 내에 분산되어 있는 GABAB수용체 아고니스트로 이루어진 복수의 고체 입자들로 (i) 위액으로부터 물을 흡수하여 치수적으로 제어되지 않고 팽창하여 공급 양태가 유도된 환자의 위 내의 보유력을 향상시키기 위해 입자들의 크기를 증가시키고; (ii) 점차적으로 수 시간의 시간 기간 동안에 걸쳐 약이 확산 또는 중합체가 부식하는데, 확산 또는 부식은 위액과의 접촉으로 개시하고; (iii) 확산 또는 중합성 부식의 결과로서 아고니스트를 환자의 위, 십이지장 및 소장으로 시간 기간에 상응하는 속도로 방출한다. 예시적인 중합체들은 폴리에틸렌 옥시드, 알킬 치환 셀룰로오스 물질 및 이들의 조합을 포함하며, 예를 들면 고 분자량 폴리에틸렌 옥시드 및 고 분자량 또는 점성 히드록시프로필메틸셀룰로오스 물질이다. 이 투여 형태의 타입의 예에 관한 더 상세한 사항은 Shell, 외., 미국 특허 제 5,972,389 호 및 Shell, 외., WO 제 9855107호에서 발견할 수 있다.
또 다른 실시예에서, 2층의 정제는 GABAB수용체 아고니스트를 활성 함유 층으로부터 상부의 위장관에 방출하며, 한편 다른 층은 부유 또는 표류하는 층이다. 이런 투여의 상세한 사항은 Franz, 외., 미국 특허 제 5,232,704호에서 발견할 수 있다. 본 발명의 투여 형태는 Wong, 외., 미국 특허 제 6,120,803호에 기재된 바와 같이 불용성 물질의 밴드에 위해 둘러싸여 있을 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, GABAB수용체 아고니스트의 저녁 투여 형태는 점착성 정제 형태의 약학적 조성물이고, 소수성 정제 코어를 포함하며, 그것의 상부 표면은 경구 점막의 수용체 표면에 부착되어 있고, GABAB수용체 아고니스트로 이루어져 있다. 정제는 팽윤성 비닐 중합체, 갈락토만난, 왁스, 글리세리드, 완전 수소화 글리세리드와 부분적 수소화 글리세리드 같은 부형제를 함유할 수 있다. 게다가, 정제는 GABAB수용체 아고니스트의 방출을 위해 제공된 표면을 제외한 정제 코어를 덮는 소수성 코팅을 가질 수 있다. 이 투여 형태에 대한 좀더 상세한 사항은 Khanna, 외., 미국 특허 제 5,091,184호에서 발견할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, GABAB수용체 아고니스트는 Mazzenga, 외., 미국 특허 제 5,073,539호 기재된 바와 같이, 경피성 패치로써 GABAB수용체 아고니스트가 밤낮을 통해 피부를 통해 전신으로 전달된다.
본 발명의 상기 구현예들에 대해, GABAB수용체 아고니스트와 동시에 함께 양성자 펌프 억제제 또는 히스타민 H2-수용체 차단제를 투여하는 것을 추가로 포함하는데, 양성자 펌프 억제제 또는 히스타민 H2-수용체 차단제는 GABAB수용체 아고니스트를 포함하는 투여 형태 또는 GABAB수용체 아고니스트와는 별개의 투여 형태로 투여될 수 있다.
예시적인 투여 형태는 하기에 기재되어 있다.
투여 형태-주간 투여
본 발명의 그러한 구현예들을 위한 투여는 하나 이상의 부가적인 치료제를 투여하는 것을 더 포함하는데, 주간에, 일반적으로 아침에 아침식사와 같이 하는 주간 투여는 이 기술분야에 잘 알려진 임의의 적당한 제형일 수 있다.
본 발명의 방법이 GABAB수용체 아고니스트가 저녁에 전달되며 GABAB수용체 아고니스트, 양성자 펌프 억제제 또는 히스타민 H2-수용체 차단제를 아침에 투여하는 것을 포함한다면, 투여될 수 있는 시판되고 있는 수많은 투여 형태들이 있다. 게다가, 다른 제형들은 이 분야의 기술에 기초하여 쉽게 고안될 수 있고 상술한 위-보유성 전달 시스템을 포함한다.
본 발명에 사용하기에 적당한 양성자 펌프 억제제의 대표적인 투여 형태는 캡슐과 정제를 포함한다. 당업자라면 이러한 예시적인 제형들의 하나를 쉽게 제조할 수 있거나 또는 양성자 억제제들은 수많은 시판 제품들, 예를 들면 프릴로섹(등록상표; 오메프라졸, AstraZenca), 프레바시드(등록상표: 란소프라졸, TAP Pharmaceutical Products, Inc.), 프로토닉스(등록상표, 판토프라졸, Wyeth-Ayerst Laboratories) 및 아시펙스(등록상표; 라베프라졸, Eisan, Inc.)를 포함하는 것 중의 하나로 투여될 수 있다.
본 발명에 사용되기에 적당한 히스타민 H2-수용체 차단제의 대표적인 투여 형태는 시럽, 용액, 현탁액, 정제(씹을 수 있고 경구 분해용 정제를 포함), 캡슐, 및 과립 또는 정제의 비등성 제형들을 포함한다. 당업자라면 수많은 시판 제품들, 예를 들면 타가메트(등록상표; 시메티딘, GlaxoSmithKline), 펩시드(등록상표; 파모티딘, Merck & Co.), 액시드(등록상표; 니자티딘, Eli Lilly & Co.) 및 잔탁(등록상표; 라니티딘, Pfizer)를 포함하는 것 중의 하나로 투여될 수 있는 이러한 예시적인 제형 또는 히스타민 H2-수용체 차단제를 쉽게 제조할 수 있다.
적당한 양성자 펌프 억제제와 히스타민 H2-수용체 차단제 제형들의 구체적인 예들은 상술하였지만, 부가적인 GABAB수용체 아고니스트, 양성자 펌프 억제제 또는 히스타민 H2-수용체 차단제의 아침 투여을 전달하기 위해 사용될 수 있는 수많은 다른 제형들이 있듯이 본 발명이 이러한 실시예들에 국한되는 것이 아님을 이해해야 할 것이다.
일반적으로, 투여 형태는 활성 제제(GABAB수용체 아고니스트, 양성자 펌프 억제제 또는 히스타민 H2-수용체 차단제)를 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 성분들과의 혼합으로 함유한다. 담체는 고체, 반고체 또는 액체 희석액, 또는 캡슐의 형태일 수 있다. 통상적으로, 활성 제제의 양은 약 0.1-95중량%, 좀더 일반적으로 약 1-50중량%이다. 그러한 투여 형태들을 제조하기 위한 실질적인 방법들은 알려져 있고, 당업자에게는 명백할 것이다; 예를 들면,Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 18판, 1990 참조. 투여될 투여 형태는, 어떤 경우라도, 치료될 대상의 증상들을 경감시키기에 유효한 양 내에 다량의 부가적인 치료제를 함유할 것이다.
경구 투여를 위한 투여 단위 형태 내에 부가적인 치료제를 함유하는 약학적 제형의 제조 시에, 제제는 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 녹말, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 유도체들, 젤라틴, 또는 다른 적당한 성분과 같은 고체의, 분말 성분들 뿐만 아니라 분해 제제와 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 왁스 같은 윤활제제와 혼합될 수 있다. 혼합물은 그 후 과립으로 가공되거나 또는 씹을 수 있고 경구 분해용 정제 같은 정제로 압형된다.
연질 젤라틴 캡슐은 활성성분과 식물 오일, 지방 또는 다른 적당한 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 활성 제제의 과립을 단독으로 또는 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 감자 전분, 옥수수 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 유도체 또는 젤라틴과의 혼합으로 함유할 수 있다.
경구 투여 용 액체 제제는 시럽 또는 현탁액, 예를 들면 약 0.2-20중량%의 활성 제제와 당 또는 당 알콜, 에탄올, 물, 글리세롤, 프로필렌 글리콜과 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물로 이루어지는 나머지를 함유하는 용액 또는 현탁액의 형태로 제조될 수 있다. 원한다면, 그러한 액체 제제는 착색제, 감미제, 사카린 및 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 다른 증점제들을 함유할 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는 사용하기 전에 적당한 용매와 함께 재구성되어 건조 파우더의 형태로 또한 제조될 수 있다.
본 발명의 일반적인 방법은 당업자로 하여금 좀더 명백하게 이해하고 본 발명을 실시하도록 하기 위한 하기 실시예들을 참조하여 가장 잘 이해될 것이다. 이러한 실시예들은, 본 발명의 범위를 한정하기 위한 의도가 아니며, 또한 그렇게 해석되어서도 안되고, 단지 예시적이며 대표적인 것이다.
실시예 1
미세 결정질 셀룰로오스 367.8㎎을 함유하는 USP 바클로펜 20㎎, 락토스 122.56㎎, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 23.57㎎, 폴리에틸렌 옥시드 171.6㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 3.58㎎으로 715㎎의 무게가 나가는 정제를 제조하였다. 가공으로부터 남은 물은 5.89 ㎎이었다. 0.1N HCl 내에 바클로펜의 91%가 10 시간 내에 방출.
실시예 2
미세 결정질 셀룰로오스 196.2㎎을 함유하는 USP 바클로펜 20㎎, 락토스 122.56㎎, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 23.57㎎, 폴리에틸렌 옥시드 343.2㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 3.58㎎으로 715㎎의 무게가 나가는 정제를 제조하였다. 가공으로부터 남은 물은 5.89㎎ 이었다. 0.1N HCl 내에 바클로펜의 82.3%가 10 시간 내에 방출.
실시예 3
실시예 2의 정제를[1]인듐 1 MBq를 함유하는 앰버라이트(등록상표) 이온 교환 수지로 만들었다. 정제를 저지방 아침식사 후 건강한 4명의 지원자에게 투여하였으며, 감마 신티그램 촬영으로 시각화하였다. 상부 위장관, 다시 말하면, 위와 소장에서의 평균 체류 시간은 8.7 ± 3.7 시간이었다. 혈액 샘플들을 특정 간격으로 채취하여 혈장 내의 바클로펜 농도를 분석하고 리오레살(등록상표) 같은 속방형바클로펜 정제 20 mg을 투여한 후 같은 대상 내의 혈장 농도와 비교하였다. 도 1은 리오레살(등록상표) 같은 시판되는 속방형 제품인 바클로펜 정제 20㎎, 또는 서방형, 위장 체류 정제의 투여 후의 바클로펜의 혈장 농도를 도시한 것이다. 도 1과 표 1은 즉각 방출 제품과 비교하여 볼 때 예상 장기 방출이 낮은 최대 농도와 최대 농도의 이후 시간에 기인함을 입증한다.
이 연구를 위한 약동학적 파라미터들이 표 1에 제공되어 있다.
약동학적 파라미터들
리오레살(속방형) 바클로펜(서방형)
AUC(ng/㎖*시) 1533±310 1551±277
Cmax(ng/㎖) 255±63 176±57
tmax(시) 1.8±1.0 5±0
실시예 4
미국 특허 제 4,996,058호, Sinnreich 외에 기재된 내부 위의 치료적 시스템 은 본원에서 참조문헌으로써 인용되었으며, 하기와 같이 제조된다:
●소듐 비카보네이트 482.7 ㎎과 함께 압축된 USP 바클로펜 20 ㎎, 압축된 시트르산 50㎎과 함께 Myrj 52FL (폴리에틸렌 글리콜(40) 모노스테아레이트) 85.26㎎을 함유하는 EGTS 폴리비닐아세테이트 라미네이트 파우치를 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화하여 제형 1을 얻었다.
●소듐 비카보네이트 482.7 ㎎과 함께 압축된 USP 바클로펜 20 ㎎, Myrj 52FL (폴리에틸렌 글리콜(40) 모노스테아레이트) 85.26㎎을 함유하는 EGTS 폴리비닐아세테이트 라미네이트 파우치를 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화하여 제형 2를 얻었다.
실시예 5
실시예 4에서 얻어진 제형 1과 2를 보통의 건강한 지원자들(n=12)에 교차로 투여하였다, 약물 신티그램 촬영 연구. 각 대상에 리오레살 또는 EGTS 제형 1 또는 EGTS 제형 2로서 바클로펜 20㎎을 투여하였다. 리오레살과 EGTS 제형 1를 금식 시키고 고지방 아침 식사 후에 투여하였다. EGTS 제형 2를 고지방 아침 식사 후투여하였다. 혈액 샘플들을 특정 간격으로 취하여 바클로펜에 대해 분석하였다. 바클로펜 EGTS 제형들의 위 체류는 감마 신티그램 촬영에 의해 시각화되었다. 위에서의 평균 체류 시간은: 제형 1을 금식시킨 후 및 공급 한 후, 및 제형 1를 공급한 각각에 대해 8.3+/-8.8, 20+/- 0 및 19.3+/-3.3 시간이다. 이 연구에 대한 약동학적 파라미터들은 표 2에 제공되어 있다. 도 2는 리오레살(등록상표) 같은 시판되는 속방형 제품인 바클로펜 20㎎, 또는 바클로펜 EGTS 같은 위장 체류 정제의 투여 후의 바클로펜의 혈장 농도를 도시한 것이다. 도 2와 표 2는 속방형 제품과 비교하여 볼 때 예상 장기 방출이 낮은 최대 농도와 최대 농도의 이후 시간에 기인함을 입증한다.
평균 약동학적 파라미터들
PK 파라미터들 Trt A기준 IR금식n=14 Trt B기준 IR고지방 공급n=14 Trt C(제형 1)금식n=13 Trt D(제형 1)고지방 공급n=13 Trt E(제형 2)고지방 공급n=12
F(%)CV%같은 상태에서의 리로레살에 대한 비율 -- -- 80.4±26.032.4 97.9±19.019.4 99.9±19.419.4
AUClast(ng/㎖.시)CV% 2061.2±572.127.8 1726.5±273.815.9 1600.1±710.644.4 1558.6±319.020.5 1543.8±347.322.5
Cmax(ng/㎖)CV% 385.7±85.922.3 275.0±53.619.5 234.8±128.754.8 158.8±62.039.0 157.3±44.428.2
Tmax(시)CV% 1.1±0.545.2 1.6±0.850.0 4.3±0.511.2 8.31±1.922.7 8.5±1.820.6
이 명세서 내에 언급되거나 또는 인용된 각각의 특허 출원들, 특허들, 특허 공개들 및 다른 공개된 문헌들은 각각의 개별적인 특허출원, 특허, 특허 공개 및다른 공개된 문헌이 참조문헌으로써 인용되었다고 구체적이고 개별적으로 지적되어 있는 범위와 같은 정도로 그 자체로써 참조문헌으로써 인용되었다.
본 발명이 특정 실시예들을 참고로하여 기재되어 있다고 하여도, 당업자는 다양한 변화를 만들 수 있으며 본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않는 한 상당한 것으로 치환될 수 있다. 게다가, 특별한 상황, 물질, 제재의 조성물, 방법 단계 또는 단계들을 본 발명의 목적, 정신 및 범위에 적응시키기 위한 많은 변형들이 이루어질 수 있다. 모든 그러한 변형들은 본원에 첨부한 청구항들의 범위 내에서 이루어질 것이다.

Claims (49)

  1. 치료적 유효량의 GABAB수용체 아고니스트를 위식도 역류 질환과 야간 위산분비의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 저녁에 투여하는 것을 포함하는 위식도 역류 질환과 야간 위산분비의 동시치료 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 아고니스트를 저녁 식사 또는 취침시간 전에 투여하는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 아고니스트를 위장 체류 약 전달 시스템 내로 투여하는 방법.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 보유성 약 전달 시스템이 포유동물의 위, 십이지장 및 소장으로 아고니스트를 방출하기 위한 서방형, 경구 약 투여 형태인 방법.
  5. 제 4항에 있어서, 아고니스트가 6시간 이상의 기간 동안 투여 형태로부터 투여되고 아고니스트의 40중량% 이상이 1시간 후 체류되는 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 투여형태가 실질적으로 모든 아고니스트를 약 6 내지 24시간의 기간 동안에 걸쳐 전달하도록 제공하는 방법.
  7. 제 5항에 있어서, 투여 형태가, 투여형태가 공급된 양태대로 유지되도록 하는 크기까지 팽창하는 친수성 중합체를 함유하는 방법.
  8. 제 7항에 있어서, 중합체는 폴리에틸렌 옥시드, 알킬 치환 셀룰로오스 물질및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 방법.
  9. 제 5항에 있어서, 투여 형태가 기체 발생제를 추가로 포함하는 방법.
  10. 제 9항에 있어서, 아고니스트가 기체 발생제와 함께 멤브레인 사쳇 내에 함유되어 있는 방법.
  11. 제 3항에 있어서, 상기 위장 체류 약 전달 시스템은 점착성 정제인 방법.
  12. 제 1항에 있어서, 상기 투여량은 약 5-100 ㎎인 방법.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 투여량은 약 10-80 ㎎인 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 투여량은 약 20-60 ㎎인 방법.
  15. 제 1항에 있어서, 양성자 펌프 억제제, 히스타민 H2-수용체 차단제 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 치료제를 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  16. 제 15항에 있어서, 치료제를 저녁에 투여하는 방법.
  17. 제 15항에 있어서, 상기 치료제를 주간에 투여하는 방법.
  18. 제 1항에 있어서, GABAB수용체 아고니스트를 주간에 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  19. 제 18항에 있어서, 양성자 펌프 억제제, 히스타민 H2-수용체 차단제 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 치료제를 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  20. 치료적 유효량의 4-아미노-3-(4-클로로페닐)부탄산, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 광학적 이성질체를, 위식도 역류 질환과 야간 위산분비의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 저녁에 투여하는 것을 포함하는 위식도 역류 질환과 야간 위산분비의 동시치료 방법.
  21. 제 20항에 있어서, 4-아미노-3-(4-클로로페닐)부탄산을 저녁 식사 또는 취침시간 전에 투여하는 방법.
  22. 제 20항에 있어서, 4-아미노-3-(4-클로로페닐)부탄산을 위장 체류 약 전달 시스템 내에 투여하는 방법.
  23. 제 22항에 있어서, 위장 체류 약 전달 시스템은 4-아미노-3-(4-클로로페닐)부탄산의 위 내에서 서방성 방출을 허용하는 필름 코팅된 투여 형태 또는 캡슐 투여 형태인 방법.
  24. 제 22항에 있어서, 상기 위장 체류 약 전달 시스템은 포유동물의 위, 십이지장 및 소장 내에 4-아미노-3-(4-클로로페닐)부탄산을 방출하기 위한 서방형, 경구 약 투여 형태인 방법.
  25. 제 22항에 있어서, 상기 위장 체류 약 전달 시스템은 점착성 정제인 방법.
  26. 제 20항에 있어서, 상기 투여량은 약 5-100 ㎎인 방법.
  27. 제 26항에 있어서, 상기 투여량은 약 10-80 ㎎인 방법.
  28. 제 27항에 있어서, 상기 투여량은 약 20-60 ㎎인 방법.
  29. 제 20항에 있어서, 양성자 펌프 억제제, 히스타민 H2-수용체 차단제 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 치료제를 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  30. 제 29항에 있어서, 치료제를 저녁에 투여하는 방법.
  31. 제 29항에 있어서, 치료제를 주간에 투여하는 방법.
  32. 제 20항에 있어서, GABAB수용체 아고니스트를 주간에 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  33. 제 32항에 있어서, GABAB수용체 아고니스트가 4-아미노-3-(4-클로로페닐)부탄산인 방법.
  34. 제 32항에 있어서, 양성자 펌프 억제제, 히스타민 H2-수용체 차단제 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 치료제를 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  35. 치료적 유효량의 4-아미노-3-(4-클로로페닐)부탄산의 R 거울상이성질체를 위식도 역류 질환과 야간 위산분비의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 저녁에 투여하는 것을 포함하는 위식도 역류 질환과 야간 위산분비의 동시치료 방법.
  36. 제 35항에 있어서, R 거울상이성질체를 저녁 식사 또는 취침시간 전에 투여하는 방법.
  37. 제 35항에 있어서, R 거울상이성질체를 위장 체류 약 전달 시스템 내에 전달하는 방법.
  38. 제 37항에 있어서, 위장 체류 약 전달 시스템이 위 내에서 서방성 방출을 허용하는 필름 코팅된 투여 형태 또는 캡슐 투여 형태인 방법.
  39. 제 37항에 있어서, 상기 위장 체류 약 전달 시스템은 포유동물의 위, 십이지장 및 소장 내에 R 거울상이성질체를 방출하기 위한 서방형, 경구 약 투여 형태인 방법.
  40. 제 37항에 있어서, 상기 위장 체류 약 전달 시스템이 점착성 정제인 방법.
  41. 제 35항에 있어서, 상기 투여량은 약 5-100 ㎎인 방법.
  42. 제 41항에 있어서, 상기 투여량은 약 10-80 ㎎인 방법.
  43. 제 42항에 있어서, 상기 투여량은 약 20-60 ㎎인 방법.
  44. 제 35항에 있어서, 양성자 펌프 억제제, 히스타민 H2-수용체 차단제 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 치료제를 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  45. 제 44항에 있어서, 치료제를 저녁에 투여하는 방법.
  46. 제 44항에 있어서, 치료제를 주간에 투여하는 방법.
  47. 제 35항에 있어서, GABAB수용체 아고니스트를 주간에 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  48. 제 47항에 있어서, GABAB수용체 아고니스트가 4-아미노-3-(4-클로로페닐)부탄산의 R 거울상이성질체인 방법.
  49. 제 47항에 있어서, 양성자 펌프 억제제, 히스타민 H2-수용체 차단제 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 치료제를 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
KR10-2003-7015635A 2001-05-29 2002-05-20 위식도 역류 질환 및 야간 위산분비의 치료 방법 KR20040020056A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29455101P 2001-05-29 2001-05-29
US60/294,551 2001-05-29
PCT/US2002/016127 WO2002096404A1 (en) 2001-05-29 2002-05-20 Method of treating gastroesophageal reflux disease and nocturnal acid breakthrough

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20040020056A true KR20040020056A (ko) 2004-03-06

Family

ID=23133923

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2003-7015635A KR20040020056A (ko) 2001-05-29 2002-05-20 위식도 역류 질환 및 야간 위산분비의 치료 방법

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20030031711A1 (ko)
EP (1) EP1401423A4 (ko)
JP (1) JP2004532259A (ko)
KR (1) KR20040020056A (ko)
CA (1) CA2449009A1 (ko)
MX (1) MXPA03011096A (ko)
WO (1) WO2002096404A1 (ko)

Families Citing this family (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
HUP0400183A2 (hu) * 2001-06-11 2004-07-28 Xenoport Inc. Gaba-analóg prodrugok csökkentett toxicitású orális dózisformái
WO2003035039A1 (en) 2001-10-25 2003-05-01 Depomed, Inc. Methods of treatment using a gastric retained losartan dosage
US20070184104A1 (en) * 2001-10-25 2007-08-09 Depomed, Inc. Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same
US20060159743A1 (en) * 2001-10-25 2006-07-20 Depomed, Inc. Methods of treating non-nociceptive pain states with gastric retentive gabapentin
TWI312285B (en) 2001-10-25 2009-07-21 Depomed Inc Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
CA2409552A1 (en) 2001-10-25 2003-04-25 Depomed, Inc. Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
US7612112B2 (en) 2001-10-25 2009-11-03 Depomed, Inc. Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
CA2512983A1 (en) 2003-01-13 2004-07-29 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Method of treating functional bowel disorders
US20050008699A1 (en) * 2003-07-11 2005-01-13 Fred Wehling Effervescent glucosamine composition
AU2004267100B2 (en) 2003-08-20 2010-10-07 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis and use
EP2354120A1 (en) 2003-08-20 2011-08-10 XenoPort, Inc. Synthesis of acyloxyalkyl carbamate prodrugs and intermediates thereof
US20050089502A1 (en) * 2003-08-21 2005-04-28 Todd Schansberg Effervescent delivery system
CA2537182A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for treating gastrointestinal motility disorders
IL157707A0 (en) * 2003-09-02 2004-03-28 Muhammad Abdulrazik Composition and method for treatment or prevention of oral cavity disorders by local forms of drug delivery
US20050220873A1 (en) * 2004-04-02 2005-10-06 Chien-Hsuan Han Pharmaceutical dosage forms having immediate and controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist
WO2006050471A2 (en) 2004-11-03 2006-05-11 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs of sulfinic acids, methods of synthesis, and use
US7494985B2 (en) 2004-11-03 2009-02-24 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis, and use
RU2440112C2 (ru) 2004-11-04 2012-01-20 Ксенопорт, Инк. Пероральная дозированная форма габапентина замедленного высвобождения
ATE548035T1 (de) 2005-07-11 2012-03-15 Cortria Corp Formulierungen zur behandlung von lipoprotein- anormalitäten mit einem statin- und einem methylnicotinamid-derivat
AU2006332690A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-12 Depomed, Inc. Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same
US20090176882A1 (en) 2008-12-09 2009-07-09 Depomed, Inc. Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same
WO2008011016A2 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Treating gastroesophageal reflux disease with 5-ht3- and gaba receptor agonists
WO2008033572A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Xenoport, Inc. Acyloxyalkyl carbamate prodrugs, methods of synthesis and use
EP3628307A1 (en) * 2006-12-22 2020-04-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising bile acid sequestrants for treating esophageal disorders
EP2192892A2 (en) * 2007-07-27 2010-06-09 Depomed, Inc. Pulsatile gastric retentive dosage forms
US7872046B2 (en) 2008-01-25 2011-01-18 Xenoport, Inc. Crystalline form of a (3S)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrug and methods of use
JP5563483B2 (ja) 2008-01-25 2014-07-30 ゼノポート，インコーポレイティド アシロキシアルキルカルバメートプロドラッグの合成に使用されるアシロキシアルキルチオカーボネートの鏡像異性的な分解
WO2009094577A2 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Xenoport, Inc. Mesophasic forms of (3s)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrugs and methods of use
US8299291B2 (en) 2008-08-07 2012-10-30 Xenoport, Inc. Methods of synthesizing 1-(acyloxy)-alkyl carbamate prodrugs
WO2010017498A1 (en) 2008-08-07 2010-02-11 Xenoport, Inc. Methods of synthesizing n-hydroxysuccinimidyl carbonates
ES2740360T3 (es) 2008-08-15 2020-02-05 Assertio Therapeutics Inc Composiciones farmacéuticas de retención gástrica para el tratamiento y la prevención de trastornos del SNC
WO2010102071A1 (en) 2009-03-03 2010-09-10 Xenoport, Inc. Sustained release oral dosage forms of an r-baclofen prodrug
US8344028B2 (en) 2009-04-17 2013-01-01 Xenoport, Inc. Gamma-amino-butyric acid derivatives as GABAB receptor ligands
WO2010129686A1 (en) 2009-05-05 2010-11-11 Vapogenix, Inc. Novel formulations of volatile anesthetics and methods of use for reducing inflammation
JP2013519726A (ja) 2010-02-17 2013-05-30 サン・ファーマ・アドバンスド・リサーチ・カンパニー・リミテッド バクロフェン療法に感受性の病状の治療方法
CN103347517B (zh) 2010-08-11 2018-10-02 德雷克塞尔大学 治疗帕金森病中运动障碍的d3多巴胺受体激动剂
US8435993B2 (en) 2010-12-07 2013-05-07 Philadelphia Health And Education Corporation Methods of inhibiting metastasis from cancer
WO2012106058A2 (en) 2011-01-31 2012-08-09 New Market Pharmaceuticals Animal treatments
US8476221B2 (en) 2011-03-18 2013-07-02 Halimed Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of metabolic disorders
US8580850B2 (en) 2011-08-11 2013-11-12 Xenoport, Inc. Anhydrous and hemihydrate crystalline forms of an (R)-baclofen prodrug, methods of synthesis and methods of use
MX359634B (es) 2011-12-21 2018-10-03 Novira Therapeutics Inc Agentes antivirales contra la hepatitis b.
EP3505159B1 (en) * 2012-05-02 2020-11-04 NewMarket Pharmaceuticals LLC Pharmaceutical compositions for direct systemic introduction
US10064849B2 (en) 2012-05-02 2018-09-04 New Market Pharmaceuticals Pharmaceutical compositions for direct systemic introduction
EP2854774A4 (en) 2012-06-01 2015-11-18 Lynn Health Science Inst Inc METHODS OF TREATING INSOMNIA
US9388126B2 (en) 2012-07-19 2016-07-12 Drexel University Sigma receptor ligands and methods of modulating cellular protein homeostasis using same
US9555012B2 (en) 2012-08-09 2017-01-31 Dynamis Therapeutics, Inc. Methods for maintaining or improving health, well-being and/or a physiological function in a subject
LT2941233T (lt) 2013-01-07 2020-10-26 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Odos t-ląstelių limfomos gydymo kompozicija ir būdas
WO2015003082A2 (en) 2013-07-02 2015-01-08 Cineole Corp., Llc Volatile organic compound formulations having antimicrobial activity
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
WO2015080943A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Yale University Novel cell-penetrating compositions and methods using same
WO2015089049A1 (en) 2013-12-09 2015-06-18 Thomas Jefferson University Novel methods of treating a neurodegenerative disease in a mammal in need thereof
US9982010B2 (en) 2014-04-07 2018-05-29 Women & Infants Hospital Of Rhode Island 7-dehydrocholesterol derivatives and methods using same
CA2968215A1 (en) 2014-08-20 2016-02-25 Yale University Novel compositions and methods useful for treating or preventing liver diseases or disorders, and promoting weight loss
WO2016182968A1 (en) 2015-05-08 2016-11-17 Brown University Novel syringolin analogues and methods of making and using same
JP6995627B2 (ja) 2015-05-19 2022-02-04 イエール ユニバーシティ 病的石灰化状態を治療するための組成物およびそれを使用する方法
WO2016201288A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Brown University Novel antibacterial compounds and methods of making and using same
CA2989885A1 (en) 2015-06-30 2017-01-05 Neurad Ltd. Novel breathing control modulating compounds, and methods of making and using same
EP3368505B1 (en) 2015-10-28 2023-02-22 Yale University Quinoline amides and methods of using same
WO2017087936A1 (en) 2015-11-20 2017-05-26 Yale University Compositions for treating ectopic calcification disorders, and methods using same
EP3448369A4 (en) 2016-04-29 2020-01-01 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR TREATING THE METABOLISM SYNDROME AND METHOD THEREFOR
WO2018026764A1 (en) 2016-08-01 2018-02-08 University Of Rochester Nanoparticles for controlled release of anti-biofilm agents and methods of use
JP2019532915A (ja) 2016-08-05 2019-11-14 イエール ユニバーシティ 小児鎌状赤血球貧血患者における脳卒中予防のための組成物および方法
AU2017321791B2 (en) 2016-09-01 2022-03-24 Mebias Discovery, Inc. Substituted ureas and methods of making and using same
TWI794190B (zh) 2016-11-07 2023-03-01 加拿大商愛彼特生物製藥公司 含有取代的吡啶酮之三環化合物及其使用方法
WO2018136766A1 (en) 2017-01-19 2018-07-26 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Novel bridged bicycloalkyl-substituted aminothizoles and their methods of use
WO2018172852A1 (en) 2017-03-21 2018-09-27 Arbutus Biopharma Corporation Substituted dihydroindene-4-carboxamides and analogs thereof, and methods using same
IL270070B2 (en) 2017-04-17 2023-09-01 Univ Yale Compounds, compositions and methods for treating or preventing acute lung injury
CA3071345A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Yale University Anticancer drugs and methods of making and using same
CN111527103A (zh) 2017-09-08 2020-08-11 科罗拉多大学董事会,法人团体 用于治疗或预防her驱动的抗药性癌症的化合物、组合物和方法
WO2019104316A1 (en) 2017-11-27 2019-05-31 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compounds, compositions, and methods for treating and/or preventing periodontal disease
WO2019125184A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Auckland Uniservices Limited Use of biomarker in cancer therapy
WO2019147753A1 (en) 2018-01-24 2019-08-01 The Rockefeller University Antibacterial compounds, compositions thereof, and methods using same
JP2021525269A (ja) 2018-05-29 2021-09-24 セルシィ セラピューティクス，インコーポレーテッド 疼痛処置のための化合物、それを含む組成物及びそれを使用する方法
WO2020074944A1 (en) 2018-10-11 2020-04-16 Sanifit Therapeutics S.A. Inositol phosphates for the treatment of ectopic calcification
TWI827760B (zh) 2018-12-12 2024-01-01 加拿大商愛彼特生物製藥公司 經取代之芳基甲基脲類及雜芳基甲基脲類、其類似物及其使用方法
KR20210148078A (ko) 2019-01-30 2021-12-07 사니핏 테라퓨틱스 에스.에이. 조직 관류 증가에 사용하기 위한 이노시톨 포스페이트 화합물
WO2020159588A1 (en) 2019-02-01 2020-08-06 Cersci Therapeutics, Inc. Methods of treating diabetic neuropathy with a thiazoline anti-hyperalgesic agent
WO2020159565A1 (en) 2019-02-01 2020-08-06 Cersci Therapeutics, Inc. Methods of treating post-surgical pain with a thiazoline anti-hyperalgesic agent
WO2020227603A1 (en) 2019-05-09 2020-11-12 The Feinstein Institutes For Medical Research Hmgb1 antagonist
US11555010B2 (en) 2019-07-25 2023-01-17 Brown University Diamide antimicrobial agents
EP3818983A1 (en) 2019-11-11 2021-05-12 Sanifit Therapeutics S.A. Inositol phosphate compounds for use in treating, inhibiting the progression, or preventing cardiovascular calcification
WO2021127456A1 (en) 2019-12-19 2021-06-24 Rain Therapeutics Inc. Methods of inhibiting epidermal growth factor receptor proteins
IL298853A (en) 2020-06-09 2023-02-01 Inozyme Pharma Inc Soluble ENPP1 or ENPP3 proteins and their uses
EP4015494A1 (en) 2020-12-15 2022-06-22 Sanifit Therapeutics S.A. Processes for the preparation of soluble salts of inositol phosphates
EP4036097A1 (en) 2021-01-29 2022-08-03 Sanifit Therapeutics S.A. Ip4-4,6 substituted derivative compounds
WO2023237426A1 (en) * 2022-06-07 2023-12-14 Esocap Ag Drug delivery system comprising a reflux inhibitor for the application to esophageal mucous membranes
WO2024023359A1 (en) 2022-07-29 2024-02-01 Sanifit Therapeutics, S.A. Ip4-4,6 substituted derivative compounds for use in the treatment, inhibition of progression, and prevention of ectopic calcification
WO2024023360A1 (en) 2022-07-29 2024-02-01 Sanifit Therapeutics, S.A. Ip5 substituted compounds
WO2024052895A1 (en) 2022-09-06 2024-03-14 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd Combinations comprising psychedelics for the treatment of schizophrenia and other neuropsychiatric and neurologic disorders

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL87710A (en) * 1987-09-18 1992-06-21 Ciba Geigy Ag Covered floating retard form for controlled release in gastric juice
PH26730A (en) * 1988-12-30 1992-09-28 Ciba Geigy Ag Coated adhesive tablets
SE9603408D0 (sv) * 1996-09-18 1996-09-18 Astra Ab Medical use
PT998271E (pt) * 1997-06-06 2005-10-31 Depomed Inc Formas de dosagem oral de farmacos com retencao gastrica para a libertacao controlada de farmacos altamente soluveis

Also Published As

Publication number Publication date
US20030031711A1 (en) 2003-02-13
EP1401423A1 (en) 2004-03-31
MXPA03011096A (es) 2004-12-06
CA2449009A1 (en) 2002-12-05
EP1401423A4 (en) 2006-08-16
JP2004532259A (ja) 2004-10-21
WO2002096404A1 (en) 2002-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20040020056A (ko) 위식도 역류 질환 및 야간 위산분비의 치료 방법
RU2340358C2 (ru) Композиция, ингибирующая секрецию кислоты в желудке
US8404275B2 (en) Combination tablet with chewable outer layer
PT1411900E (pt) Composições farmacêuticas para a entrega coordenada de aines
CA2657928C (en) Methods and medicaments for administration of ibuprofen
JP2006505566A5 (ko)
US20110313009A1 (en) Nsaid dose unit formulations with h2-receptor antagonists and methods of use
PT1389109E (pt) Composição inibidora da secreção de ácidos gástricos
CA2607803A1 (en) Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion
BR112015016917B1 (pt) Forma de dosagem oral de retenção gástrica, e, uso de um sequestrante de ácido biliar
WO2004062552A2 (en) Pharmaceutical composition containing a nsaid and a benzimidazole derivative
JP2014240435A (ja) 胃酸分泌を阻害するための組成物および方法
EP2364145A1 (en) Dosage forms for the rapid and sustained elevation of gastric ph
JPWO2002066030A1 (ja) ジクロフェナクとオルノプロスチルからなる医薬組成物
JP2007503427A (ja) 胃酸分泌の抑制を必要とする病状を治療するための組成物
US20210154161A1 (en) Modified-release bucillamine compositions, kits, and methods for treating cystinuria, arthritis, gout, and related disorders
EP3288556A1 (en) Orally disintegrating compositions
WO2019135725A1 (en) Combinations of selective cox-2 inhibitor nsaids and h2 receptor antagonists for fast treatment of pain and inflammation
WO2004017954A1 (ja) ジクロフェナクの副作用軽減剤
AU2002310020A1 (en) Method of treating gastroesophageal reflux disease and nocturnal acid breakthrough
BRPI0619391A2 (pt) forma de dosagem farmacêutica oral, processo para a manufatura de uma forma de dosagem de combinação fixa oral, uso de uma forma de dosagem, e, forma de combinação fixa oral farmacêutica
KR20010069756A (ko) 소염진통제인 아세메타신을 함유하며 장관내 특히대장에서의 약물 방출 속도가 조절되는 약물 전달 체계에대한 약제학적 경구용 조성물 및 그에 대한 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid