PT1389109E - Composição inibidora da secreção de ácidos gástricos - Google Patents

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PT1389109E
PT1389109E PT02723029T PT02723029T PT1389109E PT 1389109 E PT1389109 E PT 1389109E PT 02723029 T PT02723029 T PT 02723029T PT 02723029 T PT02723029 T PT 02723029T PT 1389109 E PT1389109 E PT 1389109E
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Description

ΕΡ 1 389 109/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Composição inibidora da secreção de ácidos gástricos"
CAMPO DO INVENTO 0 presente invento refere-se a uma composição inibidora da secreção de ácidos gástricos, a um método para o seu fabrico e ao seu uso no tratamento de condições que estão relacionadas com a secreção de ácidos gástricos.
ANTECEDENTES DO INVENTO A dispepsia (dispepsia ácida) é um distúrbio comum. A azia é um sintoma de dispepsia. Calcula-se que 44% dos americanos têm azia pelo menos uma vez por mês mas que somente cerca de 25% consultam o médico por causa do seu problema de dispepsia. Os sintomas associados à dispepsia são, por exemplo, dor/desconforto na zona abdominal superior e azia, indigestão, estômago "azedo" e refluxo gastro-esofágico. A dispepsia é uma doença multifactorial e pode estar associada a uma patologia orgânica como úlcera duodenal, úlcera gástrica, esofagite, esófago de Barrett ou inflamação gastroduodenal (p. ex., infecção por Helicobacter pylori). A dispepsia também inclui condições em que não se encontra nenhuma patologia orgânica, p. ex., dispepsia não ulcerosa (NUD) ou dispepsia funcional. A dispepsia pode ser controlada por administração de medicamentos que reduzem o pH no estômago. Os agentes terapêuticos eficazes no tratamento da dispepsia incluem agentes que suprimem o ácido gástrico como os antagonistas do receptor H2 da histamina (daqui em diante designados antagonistas do receptor H2), inibidores da bomba de protões sensíveis aos ácidos, antiácidos/alginatos, agentes anticolinérgicos e procinépticos. Podem distinguir-se pelo seu mecanismo de acção, perfil de segurança e farmacocinética. 0 patogénio do estômago Helicobacter pylori, tem sido associada com dispepsia, doença de úlcera gastroduodenal e cancro do estômago. 0 tratamento da infecção por H. pylori compreende, usualmente, a administração de uma combinação de agentes 2 ΕΡ 1 389 109/ΡΤ supressores da secreção ácida e um ou dois agentes antibióticos. 0 efeito terapêutico sobre o desconforto e lesões orgânicas relacionados com dispepsia quando se inibe a produção de ácido por administração de drogas que inibem a secreção ácida, está relacionado com o grau de inibição de ácido assim como com o inicio e duração da acção da droga particular. A maioria dos pacientes que têm doença sintomática de refluxo gástrico tem uma mucosa esofágica normal ou somente um grau benigno de esofagite. 0 tratamento para atenuar os sintomas, como ocorrem, pode ser o melhor caminho para controlar estes pacientes para quem a celeridade de alivio dos sintomas é de importância capital.
Os agentes antiácidos, isto é, os agentes neutralizantes de ácido e alginatos, são de primeira escolha terapêutica no tratamento da azia moderada. Têm uma duração de acção extremamente curta mas são considerados baratos e seguros. Os agentes antiácido actuam localmente por neutralização do ácido gástrico. Os alginatos dão alguma protecção mecânica contra o refluxo do ácido gástrico para o esófago. As maiores vantagens dos agentes antiácidos e dos alginatos são que eles dão um rápido alivio dos sintomas. A maior desvantagem dos agentes antiácidos e dos alginatos é a duração extremamente curta da acção e as doses terem que ser repetidas frequentemente para manter os pacientes livres dos sintomas além de que os antiácidos, muitas vezes, não resolvem os sintomas, i.e., o completo alivio dos sintomas. São conhecidas várias classes de compostos que afectam a secreção de ácido gástrico. Entre eles os inibidores da bomba de protões, como os benzimidazoles substituídos omeprazole, lanzoprazole, rabeprazole, pantoprazole e antagonistas do receptor H2, como cimetidina, ranitidina, famotidina, são dos mais importantes. São largamente prescritos para reduzir sistemicamente a secreção de ácido gástrico, os antagonistas do receptor H2 e os inibidores da bomba de protões sensíveis aos ácidos. Após 5 dias de tratamento provou-se, em estudos clínicos, que os inibidores da bomba de protões sensíveis aos ácidos são muito eficazes para providenciar a resolução dos sintomas em pacientes com dispepsia associada a úlceras 3 ΕΡ 1 389 109/ΡΤ gástricas, úlceras duodenais, esofagites de refluxo e refluxo gastro-esofágico com esofagite. Os inibidores da bomba de protões sensíveis aos ácidos e os antagonistas do receptor H2, respectivamente, têm também provado ser eficazes na cura da infecção por H. pylori em combinação com um ou dois antibióticos (Gschwandtler M et al., Aliment. Pharmacol. Ther 1999, 13(8) : 1063-9). Está estabelecido que o omeprazole é superior aos antagonistas do receptor H2 no que diz respeito tanto às lesões gastroduodenal e esofágica como à resolução dos sintomas dispépticos nestas condições (Eriksson S., European Journal of Gastroenterology & Hepatology 1995, 7:465) .
Tem sido divulgado que várias combinações de antiácidos e/ou agentes protectores da mucosa com agentes que reduzem a secreção ácida são úteis no tratamento da dispepsia. WO 95/017080 descreve uma composição para usar, por exemplo, no tratamento da azia compreendendo um antagonista do receptor H2, como a famotidina e um alginato e, opcionalmente, simeticone (um poli-siloxano activado). EP 338861 A descreve uma preparação farmacêutica sólida que consiste num antiácido e excipientes, proposta para ser usada em combinação com um inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos ou qualquer outra substância inibidora da secreção gástrica ácida. Não há nenhuma sugestão para combinar estas substâncias numa forma de dosagem unitária fixa. US 5244670 A descreve uma composição farmacêutica para ingerir que compreende uma substância seleccionada no grupo que consiste em agentes antiácidos, agentes preventivos da secreção ácida, agentes que contêm bismuto e suas misturas e 3-(1-mentoxi)-propano-1,2-diol que está presente para dar uma sensação de frescura na garganta. WO 97/25066 revela uma formulação farmacêutica que compreende uma combinação de um inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos ou um antagonista do receptor H2 com um ou mais agentes antiácidos ou alginatos. 4 ΕΡ 1 389 109/ΡΤ
Nem os inibidores da bomba de protões sensíveis aos ácidos nem os antagonistas do receptor H2, por si sós ou em combinação com antiácidos e/ou alginatos, dão alívio completamente satisfatório, rápido e duradouro, aos pacientes para quem a rapidez do alívio dos sintomas é de importância capital mas que também desejam ficar livres dos sintomas durante muito tempo.
Objectivos do invento
Um dos objectivos do invento é proporcionar um medicamento que dê alívio rápido e duradouro a um paciente que sofra de condições relacionadas com a secreção gástrica ácida.
Outros objectivos do invento serão evidentes a partir da seguinte curta descrição do invento, de uma sua concretização preferida e das reivindicações apensas.
Sumário do Invento 0 presente invento baseia-se na percepção de que os inibidores da bomba de protões sensíveis aos ácidos e os antagonistas do receptor H2 possuem, mutuamente, propriedades suplementares a respeito da inibição da secreção ácida e que podem ser usados para planear uma composição farmacêutica que dá alivio rápido e duradouro a um paciente que sofra das condições respeitantes à secreção gástrica ácida.
Os inibidores da bomba de protões sensíveis aos ácidos são profármacos activados por ácido que inibem por covalência a H+,K+-ATPase gástrica, a enzima transportadora de protões envolvida na produção de ácido clorídrico no estômago. A acção da H+,K+-ATPase gástrica corresponde ao passo final na sequência de acontecimentos conducentes à secreção de ácido clorídrico pelas células parietais. Assim, a inibição desta enzima é o meio mais eficaz e específico de controlar a secreção ácida independentemente da natureza do estímulo da secreção. Como seria de esperar com este mecanismo de acção, tem-se mostrado que o omeprazole inibe tanto a secreção ácida basal como a estimulada. O omeprazole é uma base fraca que fica acumulada no meio ácido da membrana excretora da célula parietal onde sofre rearranjos no ácido até à sua forma activa 5 ΕΡ 1 389 109/ΡΤ sulfenamida que, em seguida, reage com os grupos sulfidrilo da bomba de ácido.
Na mucosa gástrica, a bomba de protões sensível aos ácidos está situada na membrana apical e nas tubo-vesículas que fazem fronteira com os canalículos secretórios da célula parietal. Assim, após uma só dose, o omeprazole acumula-se rapidamente no compartimento acídico da membrana secretora onde a sua forma activa sulfonamida irreversível se liga à H+,K+-ATPase. A H+,K+-ATPase situada nas tubo-vesículas não estará, contudo, exposta ao omeprazole activado. A maior porção de H+,K+-ATPase sintetizada escapará assim ao bloqueio após uma dose única de omeprazole. Isto pode explicar porque o máximo efeito inibitório de ácido do omeprazole é atingido somente após cerca de cinco dias de tratamento.
Os antagonistas do receptor H2 inibem competitivamente a acção da histamina em todos os receptores H2, principalmente na superfície das células parietais. Em doses terapêuticas, estes agentes são capazes não somente de baixar a secreção ácida nocturna e basal mas também a secreção estimulada pelos alimentos, histamina, insulina, e pentagastrina. Uma só dose de um antagonista do receptor H2 resulta no máximo efeito inibidor de ácido logo 2 horas após a tomada. Além disso, o efeito inibitório de ácido obtido com doses altas de antagonista do receptor H2 é estabelecido rapidamente mas tem tendência para enfraquecer substancialmente durante os 2-7 dias seguintes, enquanto que o efeito inibitório de ácido do omeprazole se estabelece gradualmente durante o mesmo período de tempo.
De acordo com o invento, combinando um antagonista do receptor H2 com um inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos, é possível obter tanto um início de acção rápido como uma boa eficácia a longo prazo.
Assim, de acordo com o invento, proporciona-se uma forma oral de dosagem farmacêutica que compreende quantidades farmacologicamente eficazes de um inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos ou um seu sal seleccionado entre lanzoprasole, omeprazole, pantoprazole, rebeprazole, pariprazole, leminoprazole, seus sais, enantiómeros e sais de 6 ΕΡ 1 389 109/ΡΤ enantiómeros, farmaceuticamente aceitáveis, e um antagonista do receptor H2 ou um seu sal seleccionado entre cimetidina, ranitidina, nizatidina e famotidina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e um veiculo farmaceuticamente aceitável. Os termos "inibidor da bomba de protões" e "antagonista do receptor H2" incluem enantiómeros dos inibidores da bomba de protões assim como sais farmaceuticamente aceitáveis dos citados compostos. 0 invento é especialmente adequado para tratamento, conforme as necessidades, de queixas de refluxo gastro-esofágico, i.e., azia, onde é necessária uma potente redução de ácido num período de tempo mais curto e onde é mais importante um inicio de acção rápido e é preferível uma redução de ácido máxima. 0 máximo efeito inibitório de ácidos poderá manter-se durante um período de 7 dias pela eliminação do fenómeno de "desfalecimento" observado após a administração do bloqueador de H2 sozinho. Isto é importante para reduzir o tempo necessário para o tratamento de úlceras de estômago, lesões relacionadas com ácidos no esófago e erradicação da Helicobacter pylori.
De acordo com o invento, proporciona-se uma forma de dosagem oral que compreende um antagonista do receptor H2 seleccionado entre cimetidina, ranitidina, nizatidina e famotidina e seus sais, isómeros e sais dos isómeros, farmaceuticamente aceitáveis, numa quantidade eficaz para reduzir a acidez no estômago após administração, e um inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos seleccionado entre lanzoprazole, omeprazole, pantoprazole, rebeprazole, pariprazole, leminoprazole, seus sais, enantiómeros e sais de enantiómeros farmaceuticamente aceitáveis numa quantidade eficaz para manter a acidez baixa produzida pelo antagonista do receptor H2 durante um período de tempo prolongado. Prefere-se que as quantidades farmacologicamente eficazes sejam as quantidades capazes de elevarem o pH gástrico acima de 3 dentro de 2 horas a partir da administração e de o manter acima de 3 durante, pelo menos, 4 horas, de preferência durante pelo menos 8 horas. É mais preferível, que as citadas quantidades farmacologicamente eficazes, sejam as quantidades capazes de elevar o pH gástrico acima de 4, dentro de duas horas após administração, e de o manter acima de 4 durante 7 ΕΡ 1 389 109/ΡΤ pelo menos 4 horas, com maior preferência durante, pelo menos, 8 horas.
De acordo com um primeiro aspecto preferido do invento, o antagonista do receptor H2 é proporcionado numa quantidade capaz de proporcionar pelo menos 80% da redução máxima, de preferência pelo menos 95% da redução máxima da acidez no estômago, dentro de cerca de duas horas. "Redução máxima" é a redução de acidez que pode ser obtida, no máximo, administrando um antagonista do receptor H2 sozinho em quantidades terapeuticamente aceitáveis, i.e., nas quantidades em que estas drogas são administradas na arte. Os termos "antagonista(s) do receptor H2" como são aqui usados incluem agentes que inibem substancialmente ou bloqueiam a secreção de ácido gástrico ligando-se a um receptor de histamina no estômago. Em doses terapêuticas, estes antagonistas do receptor H2 são capazes não somente de diminuir a secreção ácida nocturna e basal, mas também a secreção estimulada pela comida, histamina, insulina e pentagastrina. Os antagonistas do receptor H2, de acordo com o invento, são cimetidina, ranitidina, nizatidina e famotidina que são usadas, normalmente, na forma dos seus sais farmacologicamente aceitáveis, em particular cloretos. A forma de dosagem do invento compreende, de preferência, entre 1 mg a 800 mg de antagonista do receptor H2 ou um sal seu derivado sendo mais preferível entre 5 mg e 400 mg.
De acordo com um segundo aspecto preferido do invento, o inibidor de protões sensivel aos ácidos é proporcionado numa quantidade capaz de manter a acidez baixa produzida pelo antagonista da histamina H2 durante pelo menos 6 horas. Os inibidores da bomba de protões sensíveis aos ácidos conquistaram rapidamente parte do mercado dos antagonistas do receptor H2. Os termos "inibidor(es) da bomba de protões sensível (eis) aos ácidos" conforme aqui usados compreendem omeprazole, pantoprazole, lanzoprazole, rabeprazole, pariprazole, leminoprazole e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e enantiómeros e sais de enantiómeros. Omeprazole é conhecido por oferecer vantagem significativa sobre os antagonistas do receptor H2 no que respeita à resolução dos sintomas, cura e prevenção de recaída. 8 ΕΡ 1 389 109/ΡΤ
Assim a forma de dosagem do invento compreende, de preferência, 1 mg a 100 mg, com maior preferência 5 mg a 50 mg, por dose única de um inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos ou de um sal seu derivado. O inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos ou sais seus derivados está separado do antagonista do receptor H2 por um revestimento entérico. A forma de dosagem oral do invento compreende assim o inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos, o antagonista do receptor H2 e um veículo farmacêutico e, opcionalmente, um agente supressor do ácido gástrico e/ou um alginato. De preferência a forma de dosagem do invento compreende 100 mg a 1000 mg de agente antiácido e/ou alginato. O agente antiácido do invento compreende um ou vários dos seguintes: hidróxidos de alumínio, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, carbonato básico de magnésio, hidróxido de magnésio, óxido de magnésio, carbonato ácido de sódio.
De acordo com um quarto aspecto preferido do invento, a biodisponibilidade do inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos é aumentada para as primeiras três doses consecutivas de uma dose de regime ou composição do invento no tratamento da dispepsia, em particular para as cinco primeiras doses consecutivas, visto que, durante a passagem da droga através do estômago, será degradado menos inibidor da bomba de protões.
Devido ao facto dos inibidores da bomba de protões sensíveis aos ácidos serem geralmente sensíveis aos ácidos (inibidores da bomba de protões sensíveis aos ácidos) necessitam de ser administrados numa forma que os proteja da degradação no estômago para os fazer passar para o intestino delgado onde são absorvidos. Os antagonistas do receptor H2, por outro lado, podem ser administrados sem esta protecção. De acordo com um outro aspecto preferido do invento, as composições podem ser adaptadas para satisfazerem a finalidade do presente invento; entre estas estão as composições reveladas em WO 97/25066.
As formas de dosagem oral do WO 97/25066 compreendem um inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos numa 9 ΕΡ 1 389 109/ΡΤ quantidade semelhante ou idêntica à usada na composição do presente invento e um ou vários agentes antiácido e/ou alginato(s). A adaptação das composições de WO 97/25066 consiste essencialmente na substituição de uma quantidade farmacologicamente eficaz de um antagonista do receptor H2 por uma porção ou pela quantidade inteira do agente(s) antiácido e/ou alginato.
De acordo com o invento, proporciona-se uma forma oral de dosagem em comprimidos de múltiplas unidades, compreendendo o inibidor da bomba de protões sensivel aos ácidos em unidades individualmente cobertas com revestimento entérico combinadas com o antagonista do receptor H2 na forma de um pó ou grânulos prensados num comprimido. As camadas de revestimento entérico que cobrem as unidades individuais do inibidor da bomba de protões sensivel aos ácidos têm propriedades tais que a compressão das unidades em comprimidos não afecta significativamente a resistência aos ácidos das unidades individualmente cobertas com revestimento entérico. Além disso, a forma de dosagem de comprimidos em unidades múltiplas confere uma boa estabilidade às substâncias activas durante a armazenagem a longo prazo.
De acordo com o invento também é proporcionada uma forma de dosagem em comprimidos de múltiplas unidades, que é divisível e fácil de manusear. Esta forma de dosagem em comprimidos de unidades múltiplas compreende peletizados, cobertos com revestimento entérico, de inibidor da bomba de protões sensivel aos ácidos compactados com antagonista de H2 pulverizado. Esta forma de dosagem pode também conter componentes efervescentes para provocarem rapidamente a sua desintegração quando posta em água; o pH da fase aquosa deve, assim, ser tornado levemente ácido para evitar a dissolução da camada entérica. Esta dosagem pode ser dada a pacientes com dificuldades em engolir e em pediatria. Esta suspensão de unidades/peletizados dispersos de tamanho apropriado pode ser usada para administração oral e também para alimentação através de uma sonda nasogástrica.
De acordo com o invento, é também proporcionada uma preparação de comprimidos que compreende o inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos misturado com excipiente para 10 ΕΡ 1 389 109/ΡΤ comprimidos formando ο núcleo do comprimido que está revestido entericamente e uma camada separada que envolve o núcleo do comprimido. A camada envolvente compreende o antagonista do receptor H2 misturado com um veiculo farmacêutico. Opcionalmente, aplica-se uma camada separadora no núcleo do comprimido antes do núcleo ser coberto com o revestimento entérico. Em alternativa, o comprimido preparado é seccionado em camadas separadas compreendendo cada camada diferentes substâncias activas. Uma das camadas, de preferência a camada mais interna (núcleo) compreende o inibidor da bomba de protões sensivel aos ácidos na forma de peletizados cobertos com revestimento entérico misturados com excipientes farmacêuticos e a(s) outra(s) camada (s) compreende(m) os antagonistas de histamina H2, respectivamente misturados com excipientes farmacêuticos. Opcionalmente, as duas camadas estão separadas por uma camada separadora para evitar aderência entre as duas camadas. O núcleo compreendendo o inibidor da bomba de protões sensivel aos ácidos pode também ser vantajosamente revestido directamente com uma camada entérica seguindo, por exemplo, procedimentos divulgados em WO 00/78284.
De acordo com o invento, o inibidor da bomba de protões sensivel aos ácidos na forma de peletizados cobertos com revestimento entérico, pode ser misturado com antagonista de histamina H2 e, opcionalmente, com excipientes farmacêuticos para ser administrado numa saqueta destinada a administração oral após dispersão numa solução aquosa ligeiramente ácida. A forma de dosagem do invento, compreende o inibidor da bomba de protões sensivel aos ácidos ou um sal seu derivado protegido por uma camada de revestimento entérico e, opcionalmente, uma camada que o separa do revestimento entérico. De preferência, a forma de dosagem do invento compreende duas camadas concêntricas separadas opcionalmente por uma ou mais camadas separadoras, uma camada que compreende o citado inibidor da bomba de protões sensivel aos ácidos ou sais seus derivados, compreendendo a outra camada o citado antagonista do receptor H2 ou sal seu derivado. A camada interna compreende o inibidor da bomba de protões sensivel aos ácidos ou sais seus derivados e a camada exterior compreende o antagonista do receptor H2 ou sal seu derivado. De acordo com 11 ΕΡ 1 389 109/ΡΤ ο invento também é possível a camada exterior compreender o inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos ou sais seus derivados e a camada interior compreender o antagonista do receptor H2 ou sais seus derivados. De acordo com um aspecto preferido, a camada interna compreende um desintegrador. A forma de dosagem oral do invento pode tomar formas diferentes, como um comprimido, uma cápsula e uma formulação de peletizado/pó dividido.
De acordo com o invento, é também revelado um método para a preparação de uma forma de dosagem oral em comprimidos compreendendo quantidades do inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos ou sais seus derivados e o antagonista do receptor H2 ou sais seus derivados farmacologicamente eficazes no tratamento de um estado relacionado com a dispepsia, compreendendo o referido método a formação de uma primeira camada que inclui o citado inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos ou sais seus derivados, um revestimento entérico envolvendo a citada primeira camada e uma segunda camada que compreende o citado antagonista do receptor H2 ou sais seus derivados envolvendo a citada primeira camada e o citado revestimento entérico . Também é revelado um método para a preparação de uma forma de dosagem oral que compreende quantidades do inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos ou sais seus derivados e o antagonista do receptor H2 ou sais seus derivados farmacologicamente eficaz no tratamento de uma afecção relacionada com a dispepsia, compreendendo o método a formação de peletizados que incluem o inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos ou sais seus derivados, cobrindo os citados peletizados com um revestimento entérico e misturando os citados peletizados cobertos com o citado revestimento entérico com um veículo que compreende o citado antagonista do receptor H2 ou sais seus derivados; o veículo pode compreender um desintegrador. Os métodos do invento atrás mencionados compreendem também um passo final da formação dos comprimidos, possivelmente seguido por um passo de revestimento com uma película.
Um outro método para a preparação da forma oral de dosagem do invento compreende o enchimento de uma cápsula capaz de se desintegrar nos fluidos gastrointestinais para libertar o seu conteúdo com a mistura que compreende os 12 ΕΡ 1 389 109/ΡΤ peletizados do inibidor da bomba de protões entéricos e o antagonista do receptor H2 na forma granular ou pó. 0 uso da forma de dosagem farmacêutica do invento não se limita, contudo, a dar alivio rápido e duradouro ao paciente que sofra dos incómodos relacionados com a secreção gástrica de ácido. Pode esperar-se que o inicio rápido da inibição da secreção gástrica de ácido combinado com a manutenção da inibição tão longa quanto for desejada (por administração repetida de uma composição que compreende um inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos, de preferência por administração repetida da composição do invento) tenha um efeito positivo sobre a cura da esofagite para a qual é reconhecida a manutenção do pH intragástrico acima de 4 com a máxima duração. (Huang J.Q. e Hunt R.H., pH, taxa de cura e alívio de sintomas em pacientes com GERD, Yale J. Biol. Med. 1999, 72:181-94). A composição do invento é, portanto, também preferida para manter o pH gástrico acima de 4 durante extensos períodos de tempo, como 4 horas ou mais.
De acordo com o invento, a mistura acima mencionada compreendendo o inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos ou sais seus derivados e o antagonista do receptor H2 ou sal seu derivado, pode ser usada para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento de uma doença associada com a secreção gástrica ácida. A forma de dosagem do invento também pode ser usada, associada com um ou mais agentes antibióticos, para a erradicação da Helicobacter pylori.
De acordo com o invento também é revelada uma utilização da forma de dosagem do invento para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças associadas com a secreção gástrica ácida.
Além disso, de acordo com o invento, é revelada uma utilização da forma de dosagem do invento associada com a administração de um ou mais agentes antibióticos eficazes contra H. pylori, para o fabrico de um medicamento para tratamento de uma infecção pela Helicobacter pylori. 13 ΕΡ 1 389 109/ΡΤ É preferível que os acima mencionados usos medicinais de acordo com o invento compreendam um regímen de doses capaz de manter o pH gástrico acima de 4 durante, pelo menos, 95% do período de tempo que começa 2 horas após a administração da primeira dose e se prolonga até 6 horas após a administração da última dose, em particular, um regímen onde o período de tempo é uma semana ou mais, de preferência duas semanas ou mais, ainda com mais preferência quatro semanas ou mais. Também é preferido, neste contexto, um regímen de dose capaz de manter o pH gástrico acima de 3 durante pelo menos 95 % do período de tempo que começa 2 horas após a administração da primeira dose e se prolonga até 6 horas após a administração da última dose, em particular por quatro semanas ou mais. 0 invento será agora descrito com maior detalhe pela referência de um certo número de concretizações ilustradas por uma figura.
Breve Descrição das Figuras
As figuras 1-6 são secções transversais esquemáticas que ilustram:
Fig. 1 uma forma de dosagem em comprimidos de múltiplas unidades compreendendo um inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos na forma de peletizados cobertos com revestimento entérico misturado com um antagonista receptor H2 disperso num veículo farmacêutico;
Fig. 2 uma forma de dosagem em comprimidos que consiste em duas metades, uma das quais compreendendo peletizados cobertos com revestimento entérico de um inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos misturado com excipientes enquanto que a outra compreende um antagonista do receptor H2 misturado com excipientes;
Fig. 3 uma forma de dosagem em comprimidos de múltiplas camadas compreendendo um inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos num núcleo rodeado por uma camada de revestimento entérico e uma camada que 14 ΕΡ 1 389 109/ΡΤ contem um antagonista do receptor H2 disperso num veiculo farmacêutico rodeando o núcleo;
Fig. de Referência 4 uma forma de dosagem em comprimidos que compreende um inibidor da bomba de protões sensivel aos ácidos, um antagonista do receptor H2 e excipientes, em mistura, provida de um revestimento entérico;
Fig. 5 uma forma de dosagem em cápsulas que contêm um inibidor da bomba de protões sensivel aos ácidos em peletizados cobertos revestimento entérico em mistura com um antagonista do receptor H2 e excipientes farmacêuticos;
Fig. de Referência 6 uma forma de dosagem em cápsulas resistentes aos ácidos contendo um inibidor da bomba de protões sensivel aos ácidos, um antagonista do receptor H2 e excipientes;
Fig. 7 um diagrama de um traçado do pH gástrico numa pessoa, depois da administração de uma forma de dosagem oral de omeprazole convencional;
Fig. 8 um diagrama do traçado do pH gástrico na mesma pessoa após administração conjunta de omeprazole e famotidina, de acordo com o invento.
DESCRIÇÃO DAS CONCRETIZAÇÕES DO INVENTO PREFERIDAS
Forma de dosagem em comprimidos de unidades múltiplas A forma de dosagem em comprimidos de unidades múltiplas do invento, ilustrada na Fig. 1, consiste num corpo de comprimido 1, opcionalmente coberto por uma camada pelicular 3, e pequenos peletizados 2 distribuídos ao acaso no corpo do comprimido 1. Os peletizados 2 contêm o inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos, sob a forma do racemato, um sal alcalino ou um dos seus enantiómeros. As unidades 2 cobertas individualmente com um revestimento entérico (pequenas pérolas, grânulos ou peletizados) contendo o inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos e contendo 15 ΕΡ 1 389 109/ΡΤ opcionalmente substâncias alcalinas, são misturadas com o antagonista do receptor H2 e com excipientes convencionais de comprimidos, formando, em combinação, o corpo do comprimido 1. 0 antagonista do receptor H2 e os excipientes de comprimidos podem ser misturados a seco ou misturados em húmido, constituindo grânulos. A mistura das unidades cobertas com o revestimento entérico, o antagonista do receptor H2 e os excipientes, são comprimidos em formas de dosagem em comprimidos de unidades múltiplas. Pela expressão "unidades individuais" entenda-se pequenas pérolas, grânulos ou peletizados, daqui em diante referidos como peletizados de inibidor da bomba de protões. Quando se comprime a mistura em comprimidos, deve-se tomar cuidado para não afectar significativamente a resistência aos ácidos dos peletizados cobertos com revestimento entérico. Em relação ao material do núcleo para os peletizados cobertos com revestimento entérico que compreende um inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos, faz-se referência a WO 97/25066, página 13, a seguir ao penúltimo parágrafo até à página 15, fim do segundo parágrafo. Quanto às camadas de revestimento entérico, faz-se referência a WO 97/25066, página 15, a seguir ao penúltimo parágrafo, até à página 18, fim do segundo parágrafo. Os peletizados de inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos, cobertos com camada(s) de revestimento entérico podem ainda ser cobertos com uma ou mais camadas de revestimento sobrepostas. Quanto a estas camadas sobrepostas faz-se referência a WO 97/25066, página 18, último parágrafo, até à página 19, fim do primeiro parágrafo. O antagonista do receptor H2 é misturado a seco com excipientes inactivos como cargas, ligantes, desintegradores e outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis. A mistura é passada a uma massa em húmido com um líquido de granulação. A massa húmida é de preferência seca, de preferência até uma perda na secagem inferior a 3% em peso. Depois a massa seca é moída até um tamanho adequado para grânulos, de preferência inferiores a 1 mm. Os excipientes inactivos adequados são, por exemplo, manitol, amido de milho, amido de batata, hidroxipropilcelulose de baixa substituição, celulose microcristalina e polivinilpirrolidona reticulada. A mistura seca que compreende o antagonista do receptor H2 pode ser misturada com um líquido de granulação adequado, por exemplo, hidroxipropilcelulose ou polivinilpirrolidona dissolvidas em 16 ΕΡ 1 389 109/ΡΤ água ou álcool ou suas misturas. Em alternativa o antagonista do receptor H2 é misturado a seco com excipientes farmaceuticamente adequados (ver supra).
Comprimidos de unidades múltiplas.
Os peletizados cobertos com revestimento entérico que compreendem o inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos são misturados com grânulos do antagonista do receptor H2 ou com a mistura preparada a seco que compreende o antagonista do receptor H2. Juntam-se à mistura lubrificantes e comprime-se em formas de dosagem em comprimidos de unidades múltiplas. Para o processo de produção de comprimidos são lubrificantes adequados, por exemplo, estearilfumarato de sódio, estearato de magnésio e talco. Os comprimidos são opcionalmente cobertos com agentes formadores de película para se obter uma superfície lisa. Estas camadas de revestimento podem ainda compreender aditivos tais como agentes antiaderentes, corantes e pigmentos ou outros aditivos. A fracção de peletizados cobertos com revestimento entérico constitui de preferência menos de 60% em peso do peso total do comprimido. A formulação preferida de comprimidos em unidades múltiplas consiste assim em peletizados cobertos com revestimento entérico compreendendo o inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos, opcionalmente em mistura com compostos de reacção alcalina, prensados na forma de comprimidos com a mistura preparada de antagonista do receptor H2/excipientes. A(s) camada(s) de revestimento entérico torna(m) os peletizados da forma de dosagem insolúveis no meio ácido mas desintegram-se/dissolvem-se em meio quase neutro a alcalino como, por exemplo, o fluido gástrico presente na parte proximal do intestino delgado onde se dá a dissolução e absorção do inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos. Os peletizados de inibidor da bomba de protões cobertos com revestimento entérico podem também estar cobertos com uma sobrecamada antes de serem formulados em comprimidos e podem também conter uma ou mais camadas de separação entre o material do núcleo e as camadas de revestimento entérico.
Processo de produção de comprimidos de unidades múltiplas
Este processo para o fabrico de uma forma de dosagem é representativo de um outro aspecto do invento. Depois de 17 ΕΡ 1 389 109/ΡΤ formular os peletizados por mistura a seco (mistura ordenada), revestir por aspersão ou cobrir o inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos sobre sementes, ou por extrusão/esferonização ou granulação, os peletizados são primeiro opcionalmente cobertos por camadas separadoras e depois com camadas de revestimento entérico, ou desenvolve-se espontaneamente uma camada separadora in situ entre o material do núcleo e o material da camada de revestimento entérico. 0 revestimento é realizado como se descreveu acima e de acordo com os exemplos seguintes. A preparação da mistura do antagonista do receptor H2 está também descrita nos exemplos.
Os peletizados cobertos com revestimento entérico, com ou sem a sobrecapa, são misturados com os grânulos ou pó seco de antagonista do receptor H2, com os excipientes do comprimido e com outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis e são prensados em comprimidos. Em alternativa, os peletizados de inibidor da bomba de protões, com revestimento entérico, podem ser cobertos com uma segunda camada contendo o antagonista do receptor H2 como se descreve nos exemplos seguintes. Além disso, como se ilustra na Fig. 2, os peletizados 4 cobertos com revestimento entérico podem ser intimamente misturados com excipientes 5 e pré-comprimidos, e depois cobertos com a preparação 7 de antagonista do receptor H2 e finalmente prensados em comprimidos, opcionalmente com agentes 6 formadores de pelicula para se obter uma superfície lisa. Numa outra alternativa ilustrada na Fig. 3, o inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos, sob a forma de pó, pode ser misturado com excipientes de comprimidos e prensado num comprimido 8 que é opcionalmente coberto com uma camada separadora e depois coberto com revestimento entérico 9. 0 núcleo do comprimido assim produzido é coberto por pressão com a preparação 10 de antagonista do receptor H2. Finalmente, o comprimido pode ser coberto com um revestimento de comprimido 11 para se obter uma superfície lisa. É também possível colocar o inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos na forma de peletizados cobertos com revestimento entérico numa saqueta juntamente com o antagonista do receptor H2 opcionalmente misturados com excipientes. 18 ΕΡ 1 389 109/ΡΤ A Fig. de Referência 4 ilustra uma forma de dosagem em comprimido com um núcleo 12 compreendendo um inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos e um antagonista do receptor H2 disperso num veículo farmacêutico, estando o núcleo 12 envolvido por um revestimento entérico 13. A Fig.5 ilustra uma cápsula de gelatina dura 16 cheia com o material do núcleo não comprimido 14, 15 da concretização da Fig.1. A Fig. de referência 6 ilustra uma cápsula de gelatina dura 18, compreendendo um revestimento entérico cheio com o material do núcleo não comprimido 17 da concretização da Fig. 4.
Em geral, os métodos da WO 97/25066 para preparar formas farmacêuticas de dosagem orais compreendendo um inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos e um agente antiácido ou alginato podem ser adaptados aos fins do invento substituindo parte ou a quantidade total do agente antiácido ou do alginato por uma quantidade farmacologicamente eficaz de um antagonista do receptor H2, sendo o resto de agente antiácido ou alginato (se a substituição não for de 1:1 em peso) omitido ou substituído por excipientes como celulose microcristalizada, sílica, lactose, manitol e semelhantes.
Uso das formas de dosagem de acordo com o invento
As formas de dosagem de acordo com o invento são especialmente vantajosas no tratamento da dispepsia e de outros distúrbios gastrointestinais relacionados com a produção de ácido gástrico para proporcionar o alívio rápido e duradouro dos sintomas. As formas de dosagem são administradas uma ou várias vezes por dia. A dose diária típica do inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos e do antagonista do receptor H2 depende de vários factores como as necessidades individuais dos pacientes, do modo de administração e do estado particular a tratar. Em geral cada forma de dosagem compreenderá de 1 mg a 100 mg do inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos e de 1 a 800 mg do antagonista do receptor H2. De preferência cada forma de dosagem compreenderá de 5 a 50 mg do inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos e de 5 a 200 mg do antagonista do receptor H2. A preparação do 19 ΕΡ 1 389 109/ΡΤ comprimido de unidades múltiplas é também adequada para dispersar na água que tenha sido ligeiramente acidulada pela adição de ácido citrico. EXEMPLO 1. Forma de dosagem em comprimidos de unidades múltiplas compreendendo omeprazole de magnésio e cloridrato de ranitidina; tamanho do lote de 400 comprimidos.
Para a produção de peletizados de sal de Mg de omeprazole (material do núcleo, camada separadora, camada de revestimento entérico e sobrecamada, ver WO 97/25066, p. 22-23 sob os respectivos cabeçalhos), ver WO 97/250066, primeiros dois parágrafos.
Comprimidos
Peletizados preparados compreendendo sal de Mg de omeprazole 31,3 g
Celulose microcristalina 300,0 g
Cloridrato de cimetidina 40,0 g
Amido de batata 50,0 g Água 200,0 g PVP reticulada 38,0 g
Estearilfumarato de sódio 4,6 g
Dissolve-se uma pequena quantidade de amido de batata em água quente purificada para formar o líquido de granulação Misturam-se a seco cloridrato de cimetidina, o resto do amido de batata e a celulose microcristalina. À mistura seca junta-se o líquido de granulação e mistura-se a massa em húmido. A massa molhada é seca numa estufa a 50°C. A granulação preparada é triturada através de um peneiro de 1 mm num equipamento com moinho oscilatório. Os peletizados cobertos com revestimento entérico com uma sobrecamada, os grânulos preparados de antagonista do receptor H2, polivinilpirrolidona reticulada e estearilfumarato de sódio são misturados e prensados em comprimidos por uma máquina de fabrico de comprimidos equipada com punções ovais. A quantidade de omeprazole em cada comprimido é aproximadamente 10 mg e a quantidade de cloridrato de cimetidina é aproximadamente 100 mg.
Com uma ligeira modificação esta forma de comprimidos de unidades múltiplas pode ser preparada de forma a conter um agente antiácido (em vez da celulose microcristalina, 300 mg; 20 ΕΡ 1 389 109/ΡΤ celulose microcristalina, 100 g; carbonato de cálcio, 100 mg; óxido de magnésio, 100 mg; todos os outros constituintes excepto água, nas quantidades acima mencionadas). EXEMPLO 2. Forma de dosagem em comprimidos com três camadas. O comprimido compreende o inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos, omeprazole, uma camada separadora e uma camada nuclear compreendendo cloridrato de cimetidina. O tamanho do lote é de 1000 comprimidos.
Primeira camada do comprimido
Cloridrato de cimetidina 200,0 g
Celulose microcristalina 250,0 g PVP reticulada 13,0 g
Estearilfumarato de sódio 3,8 g
Camada separadora
Celulose microcristalina 80,0 g
Segunda camada do comprimido
Peletizados cobertos com revestimento entérico compreendendo o sal de magnésio de omeprazole (como no EXEMPLO 1) 78,3 g Celulose microcristalina 174,0 g PVP reticulada 26,0 g Estearilfumarato de sódio 1,4 g
Os constituintes da primeira camada do comprimido são misturados a seco e pré-comprimidos como uma primeira camada numa máquina de fabrico de comprimidos equipada com punções ovais. A celulose microcristalina é posta no topo da primeira camada para formar uma camada separadora da camada seguinte. Os constituintes da segunda camada do comprimido são misturados a seco e colocados no topo da camada separadora. As três camadas são prensadas num comprimido de três camadas que pode ser coberto por uma camada de revestimento do comprimido. A quantidade de omeprazole é de aproximadamente 10 mg e a do cloridrato de cimetidina é de aproximadamente 200 mg por comprimido. EXEMPLO 3. Forma de dosagem em cápsula. Cápsulas de gelatina dura n.° 1 (16) (Fig.5; volume de 0,48 ml) foram cheias com peletizados de omeprazole com 21 ΕΡ 1 389 109/ΡΤ revestimento entérico (15) contendo 20 mg de omeprazole obtidos de cápsulas de omeprazole disponíveis no comércio (Losec ) e com uma mistura seca 14 de famotidina disponível no comércio, 20 mg para injecção (Pepcidin®; contendo 20 mg de cloridrato de famotidina, 8 mg de ácido aspártico e 40 mg de manitol), e fechadas. EXEMPLO 4. Formulação dividida em pó/peletizado.
Peletizados entéricos contendo 15 mg de lansoprazole recuperados de cápsulas disponíveis no comércio (Lanzo®, enterocápsulas) e a preparação de famotidina para injecção do Exemplo 4 foram misturados a seco com ácido cítrico. Porções de doses individuais contendo, cada uma, 10 mg de lansoprazole e cloridrato de famotidina e 200 mg de ácido cítrico em pó foram embaladas a seco em laminados plásticos. A composição destina-se a ser vertida sobre 20 ml de água, agitada por um curto período de tempo e engolida. EXEMPLO 5. Forma de dosagem em cápsulas de unidades múltiplas. O comprimido compreende omeprazole de magnésio e cloridrato de famotidina. Para a camada de revestimento entérico e a sobrecamada veja-se WO 97/25066, página 22-23 sob os respectivos cabeçalhos.
Mistura-se omeprazole de magnésio com esferas de celulose microcristalina formando uma mistura ordenada. A mistura ordenada é revestida com uma camada de revestimento entérico que consiste num copolímero de ácido metacrílico, mono- e di-glicéridos, trietilcitrato e polissorbato num dispositivo de leito fluido. A mistura ordenada com revestimento entérico recebe depois uma sobrecamada com uma suspensão aquosa contendo cloridrato de famotidina, hidroxipropilmetilcelulose, estearato de magnésio, num dispositivo de leito fluido. A mistura ordenada com revestimento entérico com uma sobrecamada foi usada para encher cápsulas de gelatina dura. A quantidade de omeprazole é de aproximadamente 10 mg e a de cloridrato de famotidina é de aproximadamente 20 mg por cápsula. EXEMPLO 7. Forma de dosagem em comprimidos de unidades múltiplas compreendendo omeprazole de magnésio e cloridrato de cimetidina. O omeprazole de magnésio é misturado com esferas de celulose microcristalina numa mistura ordenada que é 22 ΕΡ 1 389 109/ΡΤ revestida com uma camada de revestimento entérico como se descreveu no EXEMPLO 6. O cloridrato de cimetidina é granulado como se descreveu no EXEMPLO 1. A mistura ordenada com revestimento entérico compreendendo o omeprazole de magnésio, os grânulos de cimetidina e os excipientes são misturados a seco e prensados em comprimidos. A quantidade de omeprazole em cada comprimido é de aproximadamente 10 mg e a da cimetidina é de aproximadamente 100 mg. EXEMPLO 8. inibição da secreção de ácido gástrico. A um paciente saudável (sexo masculino, 31 anos, tendo jejuado 10 horas) foi colocado um tubo nasogástrico de lúmen duplo através de uma passagem nasal e um microeléctrodo para registo do pH através da segunda passagem nasal. Fez-se uma calibração do eléctrodo, em dois pontos, antes e depois de cada registo de 24 h, usando tampões-padrão de pH 7,0 e 1,7. O eléctrodo foi colocado 10 cm abaixo do esfincter esofágico inferior durante o registo do pH e a posição foi marcada na guia do eléctrodo para assegurar um posicionamento correcto durante os registos consecutivos. Uma cápsula de omeprazole disponível no comércio (Losec®) contendo 20 mg de omeprazole foi aberta cuidadosamente e o seu conteúdo (peletizados) colocado numa seringa de plástico que tinha sido posta em comunicação com um dos lúmenes do tubo nasogástrico. A seringa foi cheia com 20 ml de água da torneira e os peletizados foram injectados através do tubo nasogástrico imediatamente a seguir. A seringa foi passada com 20 ml de água. O traçado do pH gástrico registado pelo microeléctrodo durante um período de mais de 4 horas está ilustrado na Fig. 7. Numa segunda experiência a seringa foi cheia com a mesma quantidade de micropeletizados de omeprazole e com 20 mg de famotidina para injecção (Pepcidin®; contendo 20 mg de famotidina, 8 mg de ácido aspártico e 40 mg de manitol), sendo o procedimento da injecção e medidas idênticos aos do omeprazole. O traçado do pH gástrico para esta combinação está ilustrado na Fig. 8. As experiências demonstraram que se obtém uma redução do pH até cerca de 6 com omeprazole/famotidina em cerca de 2 horas, que se mantém até ao fim do registo (4 horas a partir da injecção) enquanto que com omeprazole sozinho não se nota aumento do pH após 4 horas a partir da injecção.
Lisboa,

Claims (27)

  1. ΕΡ 1 389 109/ΡΤ 1/4 REIVINDICAÇÕES 1. Forma farmacêutica de dosagem oral compreendendo quantidades farmacologicamente activas de um inibidor da bomba de protões sensivel aos ácidos ou um seu sal seleccionado entre lanzoprazole, omeprazole, pantoprazole, rabeprazole, pariprazole, leminoprazole, seus sais, enantiómeros e sais de enantiómeros farmaceuticamente aceitáveis, e de um antagonista do receptor H2 ou um seu sal seleccionado entre cimetidina, ranitidina, nizatidina e famotidina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e um veículo farmaceuticamente aceitável, onde o inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos ou um seu sal está separado do antagonista do receptor H2 por um revestimento entérico.
  2. 2. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 1, compreendendo de 1 mg a 100 mg por dose individual do inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos ou de um seu sal.
  3. 3. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 2, compreendendo de 5 mg a 50 mg por dose individual do inibidor da bomba de protões sensivel aos ácidos ou de um seu sal.
  4. 4. Forma de dosagem da reivindicação 1 compreendendo de 1 mg a 800 mg do antagonista do receptor H2 ou de um seu sal.
  5. 5. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 4, compreendendo de 5 mg a 400 mg do antagonista do receptor H2 ou de um seu sal.
  6. 6. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, compreendendo de 100 mg a 1000 mg de um agente antiácido e/ou alginato.
  7. 7. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 6 onde o agente antiácido compreende um ou vários de entre hidróxido de alumínio, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, carbonato básico de magnésio, hidróxido de magnésio, óxido de magnésio, hidrogenocarbonato de sódio.
  8. 8. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7 onde o citado inibidor da bomba de protões ΕΡ 1 389 109/ΡΤ 2/4 sensível aos ácidos ou um seu sal, é protegido por uma camada de revestimento entérico e, opcionalmente, por uma camada que o separa do revestimento entérico.
  9. 9. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, que compreende duas camadas concêntricas opcionalmente separadas por uma ou mais camadas separadoras, uma camada que compreende o citado inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos ou um seu sal, e a outra camada compreendendo o citado antagonista do receptor H2 ou um seu sal.
  10. 10. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 9 onde a camada interna compreende o inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos ou um seu sal e a camada externa compreende o antagonista do receptor H2 ou um seu sal.
  11. 11. Forma de dosagem da reivindicação 9, onde a camada externa compreende o inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos ou um seu sal e a camada interna compreende o antagonista do receptor H2 ou um seu sal.
  12. 12. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 11, onde a camada interna compreende um desintegrador.
  13. 13. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 na forma de uma cápsula.
  14. 14. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8 na forma de uma formulação de peletizado/pó dividido.
  15. 15. Forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-12 na forma de um comprimido.
  16. 16. Comprimido de acordo com a reivindicação 15, divisível.
  17. 17. Comprimido de acordo com a reivindicação 15, dispersável na água. ΕΡ 1 389 109/ΡΤ 3/4
  18. 18. Comprimido de acordo com a reivindicação 17, compreendendo um desintegrador.
  19. 19. Cápsula de acordo com a reivindicação 13 contendo o inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos na forma de peletizados cobertos com revestimento entérico, em mistura com o antagonista do receptor H2 e um excipiente farmacêutico.
  20. 20. Formulação de acordo com a reivindicação 15 que é uma forma de dosagem em comprimidos de unidades múltiplas compreendendo o inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos em unidades individuais cobertas com camadas de revestimento entérico em combinação com o antagonista do receptor H2 na forma de um pó ou grânulos, prensados num comprimido.
  21. 21. Formulação de acordo com a reivindicação 20 onde o inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos em peletizados cobertos com camada revestimento entérico está compactado com o antagonista do receptor H2 pulverizado.
  22. 22. Método para o fabrico de uma forma oral de dosagem em comprimido que compreende quantidades de um inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos ou um seu sal seleccionados entre lansoprazole, omeprazole, pantoprazole, rabeprazole, pariprazole, leminoprazole, seus sais, enantiómeros e sais de enantiómeros farmaceuticamente aceitáveis, e de um antagonista do receptor H2 ou um seu sal seleccionados entre cimetidina, ranitidina, nizatidina e famotidina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, farmacologicamente eficazes no tratamento de uma condição relacionada com dispepsia, o método compreendendo a formação de uma primeira camada compreendendo o citado inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos ou seu sal, um revestimento entérico envolvendo a referida primeira camada, e uma segunda camada compreendendo o referido antagonista do receptor H2 ou seu sal envolvendo a referida primeira camada e o referido revestimento entérico.
  23. 23. Método para o fabrico de uma forma oral de dosagem que compreende quantidades de um inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos ou um seu sal seleccionado entre lansoprazole, omeprazole, pantoprazole, rabeprazole, ΕΡ 1 389 109/ΡΤ 4/4 pariprazole, leminoprazole, seus sais, enantiómeros e sais de enantiómeros farmaceuticamente aceitáveis, e de um antagonista do receptor H2 ou um seu sal seleccionado entre cimetidina, ranitidina, nizatidina e famotidina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, farmacologicamente eficazes no tratamento de uma condição relacionada com dispepsia, o método compreendendo a formação de peletizados compreendendo o citado inibidor da bomba de protões sensível aos ácidos ou seu sal, a cobertura dos referidos peletizados com revestimento entérico, e a mistura dos referidos peletizados cobertos com o referido revestimento entérico com um veiculo compreendendo o citado antagonista do receptor H2 ou seu sal.
  24. 24. Método de acordo com a reivindicação 23 onde o citado veiculo compreende um desintegrador.
  25. 25. Método de acordo com a reivindicação 23 ou 24 compreendendo a formação de um comprimido da citada mistura.
  26. 26. Uso da forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-21 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de um distúrbio associado com a secreção gástrica ácida.
  27. 27. Uso da forma de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-21 associada com um mais agentes antibióticos para a erradicação da Helicobacter pylori. Lisboa
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