ES2290285T3 - Composicion que inhibe la secrecion de acido gastrico. - Google Patents

Composicion que inhibe la secrecion de acido gastrico. Download PDF

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Abstract

Una forma de dosificación farmacéutica oral que comprende cantidades farmacológicamente efectivas de un inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido o una sal del mismo seleccionado entre lanzoprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol, pariprazol, leminoprazol, sus sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros y sales de enantiómeros y un antagonista del receptor H2 o una sal del mismo seleccionada entre cimetidina, ranitidina, nizatidina y famotidina, y sus sales farmacéuticamente aceptables, y un portador farmacéuticamente aceptable, donde el inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido o una sal del mismo, es separado del antagonista del receptor H2 mediante un revestimiento entérico.

Description

Composición que inhibe la secreción del ácido gástrico.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición que inhibe la secreción del ácido gástrico, un método para su elaboración y su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con la secreción de ácido gástrico.
Antecedentes de la invención
La dispepsia (dispepsia ácida) es un trastorno común. La acidez es un síntoma de dispepsia. Se estima que el 44% de los americanos padece de acidez al menos una vez al mes pero que sólo cerca del 25% de éstos consultan al doctor a causa del problema de dispepsia que presentan. Los síntomas asociados a la dispepsia son por ejemplo: dolor/molestia en la parte alta del abdomen y acidez, indigestión, estómago "ácido" y reflujo gastroesofágico.
La dispepsia es una enfermedad multifactorial y puede asociarse a patologías orgánicas como son: úlcera duodenal, úlcera gástrica, esofagitis, esófago de Barrett o inflamación gastroduodenal, (por ejemplo, infección por Helicobacter pylori). La dispepsia también incluye trastornos en los cuales no se puede encontrar una patología orgánica, por ejemplo, dispepsia no ulcerosa (NUD) o, dispepsia funcional.
La dispepsia puede ser controlada mediante la administración de medicamentos que reduzcan el pH del estómago. Los agentes terapéuticos efectivos en el tratamiento de la dispepsia incluyen agentes supresores de los ácidos gástricos, antagonistas de los receptores H_{2} de histamina (en lo adelante llamados antagonistas de los receptores H_{2}), inhibidores de la bomba de protones sensibles a los ácidos, antiácidos/alginatos, anticolinérgicos y agentes procinéticos. Ellos se pueden distinguir por sus mecanismos de acción, perfil de seguridad, y farmacocinética. El agente patógeno estomacal Helicobacter pylori ha sido asociado a la dispepsia, la úlcera gastroduodenal y el cáncer de estómago. El tratamiento de la infección causada por el H. pylori usualmente comprende la administración de una combinación de agentes supresores de la secreción de ácido y uno o dos agentes antibióticos.
El efecto terapéutico sobre las molestias y lesiones orgánicas asociadas con la dispepsia al inhibirse la producción de ácido mediante la administración de un fármaco inhibidor de la secreción de ácido, se relaciona con el grado de inhibición del ácido, así como con el inicio y la duración de la acción del fármaco en particular. La mayoría de los pacientes que tienen la enfermedad del reflujo ácido sintomático, tienen una mucosa esofágica normal o un grado moderado de esofagitis. El tratamiento para el alivio de los síntomas a medida que estos se van presentando puede ser la mejor conducta a seguir con los pacientes para quienes la rapidez en el alivio de los síntomas es de gran importancia.
Los agentes antiácidos, es decir, los agentes neutralizadores de ácidos y los alginatos constituyen la primera opción terapéutica en el tratamiento de la acidez moderada. La duración de la acción de los mismos es extremadamente corta, pero son considerados poco costosos y seguros. Los agentes antiácidos trabajan localmente a través de la neutralización del ácido gástrico. Los alginatos proporcionan alguna protección mecánica contra el reflujo del ácido gástrico hacia el esófago. La ventaja principal de los agentes antiácidos y los alginatos es que proporcionan un alivio rápido de los síntomas. La desventaja principal de los agentes antiácidos y los alginatos es la duración extremadamente corta de la acción y que la dosificación debe ser repetida frecuentemente para mantener al paciente libre de los síntomas, además de que, los antiácidos a menudo no proporcionan la resolución de los síntomas, o sea, el alivio total de los síntomas.
Se conocen varias clases de compuestos los cuales afectan la secreción del ácido gástrico. Entre estos, los inhibidores de la bomba de protones, tales como los sustitutos de los benzimidazoles: omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol y; los antagonistas del receptor H_{2} tales como la cimetidina, ranitidina, famotidina, son los más destacados. Los antagonistas del receptor H_{2} e inhibidores de la bomba de protones sensibles al ácido, son ampliamente prescritos para reducir la secreción del ácido gástrico sistemáticamente. Después de 5 días de tratamiento, se ha probado en estudios clínicos que los inhibidores de la bomba de protones sensibles al ácido son muy efectivos para proporcionar la resolución de los síntomas en pacientes con dispepsia asociada a la úlcera gástrica, úlcera duodenal, reflujo gástrico, reflujo asociado a esofagitis y reflujo gastroesofágico sin esofagitis. Los inhibidores de la bomba de protones sensibles al ácido y los antagonistas del receptor H_{2}, respectivamente, también han demostrado ser efectivos en la cura de la infección por H. Pylori en combinación con uno o dos antibióticos (Gschwandtler M et al., Aliment Pharmacol Ther 1999, 13(8): 1063-9). Está demostrado que el omeprazol es superior a los antagonistas del receptor H_{2} en lo que respecta a la sanación de las lesiones gastroduodenales y esofágicas, además de proporcionar la resolución de los síntomas dispépticos en estos trastornos. (Eriksson S., European Journal of Gastroenterology & Hepatology 1995, 7: 465).
Se han descubierto varias combinaciones de antiácidos y/o agentes protectores de la mucosa con agentes que reducen la secreción de ácido que resultan útiles en el tratamiento de la dispepsia.
La WO 95/017080 describe una composición para ser usada en el tratamiento de, por ejemplo, la acidez, compuesta por un antagonista del receptor H_{2}, tal como la famotidina y un alginato y, opcionalmente, la simeticona (un polisiloxano activado).
La EP 338861 A describe una preparación farmacéutica sólida compuesta por un antiácido y excipientes la cual se propone sea usada en combinación con un inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido o cualquier otra sustancia inhibidora de la secreción de ácido gástrico. No se hacen sugerencias para combinar estas sustancias en una forma de dosis unitaria fija.
La patente de los EE.UU. 5244670 A describe una composición farmacéutica ingerible compuesta por una sustancia seleccionada del grupo consistente en agentes antiácidos, agentes que impiden la secreción de ácidos, agentes que comprenden bismuto y sus mezclas y 3-(1-mentoxi)-propano-1,2-diol, el cual está presente para proporcionar una sensación de frescor en la garganta.
La WO 97/25066 revela una formulación farmacéutica compuesta por una combinación de un inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido o un antagonista del receptor H_{2} y uno o más agentes antiácidos o alginatos.
Ni los inhibidores de la bomba de protones sensibles al ácido ni los antagonistas del receptor H_{2}, aisladamente o en combinación con antiácidos y/o alginatos, proporcionan un alivio completamente satisfactorio, rápido y duradero a los pacientes, para quiénes la velocidad del alivio de los síntomas es de vital importancia, pero quienes también desean verse libres de los síntomas por un período de tiempo más largo.
Objetos de la invención
Es un objeto de la invención proporcionar un medicamento que proporcione un alivio rápido y duradero a un paciente que padezca de trastornos asociados con la secreción de ácido gástrico.
Otros objetos de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción breve de la invención, de una realización preferente de la misma y de las reivindicaciones anexas.
Resumen de la invención
La presente invención está basada en la comprensión de que los inhibidores de la bomba de protones sensibles al ácido y los antagonistas del receptor H_{2} poseen propiedades que se complementan mutuamente con respecto a la inhibición de la secreción ácida y de que ellos pueden ser usados para diseñar composiciones farmacéuticas, las cuales proporcionan un alivio rápido y duradero a pacientes que sufren trastornos asociados con la secreción de ácido gástrico.
Los inhibidores de la bomba de protones sensibles al ácido son prodrogas activadas por los ácidos que, mediante enlaces covalentes, inhiben la H+, K+- ATPasa gástrica, enzima transportador de protones implicado en la producción de ácido clorhídrico en el estómago. La acción de la H+, K+-ATPasa representa el paso final en la secuencia de acontecimientos que traen como resultado la secreción de ácido clorhídrico por parte de la célula parietal. Por lo tanto, la inhibición de este enzima es la manera más efectiva y específica de controlar la secreción ácida, independientemente de la naturaleza del estímulo que provoca la secreción. Como sería de esperar con tal mecanismo de acción, se ha demostrado que el omeprazol inhibe tanto la secreción basal como la secreción de ácidos estimulada. El Omeprazol es una base débil que se acumula en el medio ácido de la membrana secretora de la célula parietal, donde experimenta reestructuración del ácido hacia su forma activa de sulfenamida, que subsiguientemente reacciona con los grupos sulfhidrilo de la bomba ácida.
En la mucosa gástrica, la bomba de protones sensible al ácido está situada en la membrana apical y en los túbulos de las vesículas que bordean el canal secretor de la célula parietal. Así, después de una sola dosis, el omeprazol se acumula rápidamente en el compartimiento acídico de la membrana secretora donde su forma activa, sulfenamida, forma enlaces irreversibles con la H+, K+-ATPasa. La H+, K+-ATPasa situada en los túbulos de las vesículas, sin embargo no estará expuesta al omeprazol activado. Una gran porción de H+, K+-ATPasa- sintetizada escapará de esta manera al efecto bloqueador después de una sola dosis de omeprazol. Esto puede explicar porqué el máximo efecto inhibitorio del ácido del omeprazol es alcanzado sólo después de aproximadamente cinco días de tratamiento.
Los antagonistas de los receptores H_{2} inhiben competitivamente la acción de la histamina en todos los receptores H_{2}, principalmente en la superficie de las células parietales. En dosis terapéuticas estos agentes son capaces no sólo de disminuir la secreción ácida basal y nocturnal, sino también la secreción estimulada por alimentos, histamina, insulina y pentagastrina. Una sola dosis de un antagonista del receptor H_{2} causa un máximo efecto inhibitorio del ácido, ya dentro de las 2 horas posteriores a su ingestión. Además, el efecto inhibitorio del ácido obtenido con altas dosis de un antagonista del receptor H_{2} se eleva rápidamente, pero tiene una tendencia a desaparecer sustancialmente durante los siguientes 2-7 días, mientras el efecto inhibitorio del ácido del omeprazol aumenta gradualmente durante el mismo período de tiempo.
Según la invención, combinando un antagonista del receptor H_{2} con inhibidores de la bomba de protones sensibles al ácido, es posible obtener tanto un rápido inicio de acción, como una eficacia a largo plazo.
De esta manera, según la invención, se proporciona una forma farmacéutica de dosis oral que comprende cantidades farmacológicamente efectivas de un inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido o una sal del mismo seleccionada entre lanzoprazol, omeprazol, pantoprazol, rebeprazol, pariprazol, leminoprazol, su sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros y sales de enantiómeros, y un antagonista del receptor H_{2} o una sal del mismo seleccionada entre cimetidina, ranitidina, nizatidina y famotidina y sus sales farmacéuticamente aceptables y un portador farmacéuticamente aceptable. Los términos "inhibidor de bomba de protones" y "antagonista del receptor H_{2}" incluyen enantiómeros e inhibidores de la bomba de protones, así como también sales de dichos compuestos farmacéuticamente aceptables.
La invención es especialmente apropiada para el tratamiento "a demanda" de las dolencias ocasionadas por el reflujo gastroesofágico, por ejemplo, acidez gástrica, donde es necesaria una potente reducción de los ácidos por un período de tiempo más corto y donde un inicio rápido de la acción es de vital importancia y se prefiere una reducción máxima de los ácidos. Sería posible mantener el máximo efecto inhibitorio de los ácidos durante un período de 7 días mediante la eliminación del fenómeno de "desaparición gradual" que se observa después de suministrado el bloqueador de H_{2} aisladamente. Esto será importante con el objetivo de reducir el tiempo del tratamiento de úlceras del estómago, de lesiones en el esófago relacionadas con el ácido y la erradicación del Helicobacter pylori.
Según la invención se proporciona una forma de dosificación oral que consiste en un antagonista del receptor H_{2} seleccionado entre la cimetidina, ranitidina, nizatidina y famotidina y sus sales farmacéuticamente aceptables, isómeros y sales de isómeros, en una cantidad efectiva para reducir la acidez en el estómago después de su administración y un inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido, seleccionado del lanzoprazol, omeprazol, pantoprazol, rebeprazol, pariprazol, leminoprazol, sus sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros y sales de enantiómeros en una cantidad efectiva para mantener la acidez baja provocada por el antagonista del receptor H_{2} durante un período de tiempo prolongado. Se prefiere para las cantidades farmacológicamente efectivas, que sean cantidades capaces de aumentar el pH gástrico por encima de 3 durante las 2 horas posteriores a la administración y mantenerlo por encima de 3 durante al menos 4 horas, preferentemente durante al menos 8 horas. Es más preferible que dichas cantidades farmacológicamente efectivas sean cantidades capaces de aumentar el pH gástrico a 4 durante las 2 horas posteriores a la administración y mantenerlo por encima de 4 durante al menos 4 horas, aún más preferible durante al menos 8 horas.
Según un primer aspecto preferente de la invención, el antagonista del receptor H_{2} se proporciona en una cantidad capaz de proporcionar al menos 80% de la reducción máxima, más preferentemente al menos 95% de reducción máxima de la acidez en el estómago dentro de aproximadamente dos horas. "La reducción máxima" es el máximo de reducción de acidez que puede obtenerse mediante la administración aislada de un antagonista del receptor H_{2} en cantidades terapéuticamente aceptadas, es decir, en cantidades en las cuales tales fármacos son administrados en la técnica. El término "Antagonista(s) de los receptores de H_{2}" como se usa en este documento, incluye a los agentes que inhiben o bloquean sustancialmente la secreción de ácido gástrico al enlazarse a un receptor de histamina en el estómago. En dosis terapéuticas tales antagonistas del receptor H_{2} son capaces no sólo de disminuir la secreción ácida basal y nocturna, sino también la secreción estimulada por alimentos, histamina, insulina y pentagastrina. Los antagonistas de los receptores H_{2}, según la invención son: cimetidina, ranitidina, nizatidina y famotidina, los cuales se usan normalmente en sus formas de sales farmacológicamente aceptables, particularmente en clorhidratos. La forma de dosis de la invención preferentemente comprende desde 1 mg a 800 mg de un antagonista del receptor H_{2} o una sal del mismo, con mayor preferencia de 5 mg a 400 mg.
Según un segundo aspecto preferente de la invención, el inhibidor de protones sensible al ácido se proporciona en una cantidad que sea capaz de mantener la acidez baja provocada por el antagonista de la histamina H_{2} durante al menos 6 horas. Los inhibidores de la bomba de protones sensibles al ácido están rápidamente tomando cuota de mercado respecto a los antagonistas de los receptores H_{2}. El término "inhibidor(es) de la bomba de protones sensible(s) al ácido", como se emplea en este documento, comprende el omeprazol, pantoprazol, lanzoprazol, rabeprazol, pariprazol, leminoprazol y sus sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros y sales de enantiómeros. Se sabe que el Omeprazol ofrece ventajas significativas con respecto a los antagonistas de los receptores H_{2} en términos de la resolución de los síntomas, la curación y la prevención de recidivas.
Así, la forma de dosificación de la invención comprende preferiblemente de 1 mg a100 mg, de mayor preferencia de 5 mg a 50 mg, para una dosis individual de un inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido o una sal del mismo. El inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido o la sal del mismo es separado del antagonista del receptor H_{2} mediante un recubrimiento entérico.
La forma de dosificación oral de la invención, en consecuencia, consta del inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido, el antagonista del receptor H_{2} y un portador farmacéutico y, opcionalmente, un agente supresor del ácido gástrico y/o un alginato. Preferentemente, la forma de dosificación de la invención comprende de 100 mg a 1000 mg de agente antiácido y/o alginato. El agente antiácido de la invención comprende uno o varios de los siguientes compuestos: hidróxido de aluminio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, carbonato de magnesio básico, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio, bicarbonato de sodio.
Según un cuarto aspecto preferente de la invención, la biodisponibilidad del inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido mejorará para las tres primeras dosis consecutivas de un régimen de dosificación o composición de la invención en el tratamiento de la dispepsia, en particular para las primeras cinco dosis consecutivas, ya que habrá menor degradación del inhibidor de la bomba de protones durante el paso del fármaco a través del
estómago.
Debido al hecho de que los inhibidores de la bomba de protones sensibles al ácido son generalmente sensibles al ácido (inhibidores de la bomba de protones sensibles al ácido) necesitan ser administrados en una forma que los proteja de la degradación en el estómago para hacerlos pasar al intestino delgado donde son absorbidos. Los antagonistas de los receptores H_{2}, por otra parte, pueden ser administrados sin tal protección. Según otro aspecto preferente de la invención, las composiciones pueden ser adaptadas para lograr el propósito de la presente invención; entre estas se encuentran composiciones que se dan a conocer en WO 97/25066.
Las formas de dosis orales del WO 97/25066 comprenden un inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido en una cantidad similar o idéntica a la usada en la composición de la presente invención, y uno o varios agentes antiácidos y/o alginato(s). La adaptación de las composiciones de WO 97/25066 esencialmente consiste en sustituir una cantidad farmacológicamente efectiva de un antagonista del receptor H_{2}, por una porción o la cantidad total del agente(s) antiácido y/o alginato.
Según la invención, se proporciona una forma de dosificación oral en comprimidos de múltiples unidades que comprende el inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido en unidades individuales con capas de revestimiento entérico, en combinación con el antagonista del receptor H_{2} en forma de polvo o de gránulos comprimidos en una pastilla. La(s) capa(s) de revestimiento entérico que está(n) cubriendo las unidades individuales del inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido, tiene(n) propiedades tales que la compresión de las unidades en una pastilla no afecta significativamente la resistencia al ácido de las unidades con capas de revestimiento entérico. Además, la forma de dosificación en pastillas de múltiples unidades proporciona una buena estabilidad a las sustancias activas durante el almacenamiento a largo plazo.
Según la invención también se proporciona una forma de dosificación en pastillas de múltiples unidades, la cuál es divisible y fácil de manipular. Tal forma de dosificación en pastillas de múltiples unidades, comprende pellets con capas de revestimiento entérico del inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido compactado con el antagonista de H_{2} pulverizado. Esta forma de dosificación también puede contener componentes efervescentes para provocar su desintegración rápida cuándo se introduce en agua; el pH de la fase acuosa, por consiguiente, debe ser ligeramente ácido para impedir la disolución de la capa entérica. Esta forma de dosis puede ser administrada a los pacientes con desórdenes en la deglución y en el campo de la pediatría. Tal suspensión de unidades/pellets dispersos de tamaño apropiado puede usarse para la administración oral y también para la alimentación a través de un tubo nasogástrico.
Según la invención también se proporciona una preparación en pastillas que comprende el inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido mezclado con excipientes de pastillas los cuales forman el núcleo de la pastilla el cual está entéricamente revestido, y una capa independiente que rodea el núcleo de la pastilla. La capa circundante contiene el antagonista del receptor H_{2} mezclado con un portador farmacéutico. Opcionalmente, se agrega una capa separadora sobre el núcleo de la pastilla antes de que el núcleo sea cubierto con la capa de revestimiento entérico. Alternativamente, la pastilla preparada es seccionada en capas separadas, comprendiendo cada una diferentes sustancias activas. Una de las capas, preferentemente la capa más profunda (núcleo), contiene el inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido en forma de comprimidos con capas de revestimiento entérico mezclados con excipientes farmacéuticos, la(s) otra capa(s) contiene(n) antagonista(s) H_{2} de la histamina, mezclado(s) respectivamente con excipiente(s) farmacéutico(s). Opcionalmente las dos capas están separadas por una capa separadora para impedir la unión entre las dos capas. El núcleo que comprende el inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido también puede estar ventajosamente revestido directamente con una capa entérica, siguiendo, por ejemplo, los procedimientos expuestos en WO 00/78284.
Según la invención, el inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido en forma de pellets con capas de revestimiento entérico, puede mezclarse con un antagonista(s) H_{2} de histamina y opcionalmente con un excipiente(s)
farmacéutico(s) para ser administrado en una bolsita para su administración oral, después de su dispersión en una solución acuosa ligeramente ácida.
La forma de dosificación de la invención contiene el inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido o una sal del mismo, protegido por una capa de revestimiento entérico y opcionalmente una capa que lo separa del revestimiento entérico. Preferentemente, la forma de dosificación de la invención contiene dos capas concéntricas opcionalmente separadas por una o más capas separadoras, un capa contiene dicho inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido o una sal del mismo, la otra capa contiene dicho antagonista del receptor H_{2} o una sal del mismo. La capa interna contiene el inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido o una sal del mismo y la capa externa contiene el antagonista del receptor H_{2} o una sal del mismo. Según la invención, también es posible que la capa externa contenga el inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido o una sal del mismo y que la capa interna contenga el antagonista del receptor H_{2} o ó una sal del mismo. Según un aspecto preferente, la capa interna contiene un desintegrante. La forma de dosificación oral de la invención puede presentar diferentes formas, tales como pastillas, cápsulas y una formulación dividida en polvo/pellets.
Según la invención también se revela un método para la fabricación de una forma de dosis oral en pastillas que comprende cantidades del inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido o una sal del mismo y el antagonista del receptor H_{2} o una sal del mismo, farmacológicamente efectiva en el tratamiento de los trastornos relacionados con la dispepsia; el método consiste en la formación de una primera capa que comprende el inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido o una sal del mismo, un revestimiento entérico que rodea dicha primera capa, y una segunda capa que comprende dicho antagonista del receptor H_{2} o una sal del mismo, rodeando dicha primera capa y dicho revestimiento entérico. También se revela un método para la fabricación de una forma oral de dosis que comprende cantidades del inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido o una sal del mismo y el antagonista del receptor H_{2} o una sal del mismo, farmacológicamente efectiva en el tratamiento de trastornos asociados con la dispepsia, el método consiste en formar pellets que comprenden el inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido o una sal del mismo, cubrir dichos pellets con un revestimiento entérico, y mezclar dichos pellets cubiertos con dicho revestimiento entérico con un portador que comprende dicho antagonista del receptor H_{2} o una sal del mismo; el portador puede contener un desintegrante. Los métodos anteriormente mencionados de la invención, también comprenden una etapa final en la que se forman pastillas, posiblemente seguida de otra etapa en la que estas son revestidas con una película.
Otro método para la fabricación de la forma de dosificación oral de la invención, consiste en llenar una cápsula capaz de desintegrarse en los fluidos gastrointestinales para liberar su contenido consistente en mezclado de pellets con revestimiento entérico que comprenden el inhibidor de la bomba de protones y el antagonista del receptor H_{2} en su forma granular o en polvo.
El uso de la forma de dosificación farmacéutica de la invención, sin embargo, no se limita a proporcionar un alivio rápido y duradero a un paciente que padece trastornos asociados con la secreción de ácidos gástricos. Es de esperar que el inicio rápido de la inhibición de la secreción de ácidos gástricos combinado con el mantenimiento de la inhibición durante el tiempo que se desee (mediante la administración repetida de una composición que comprende un inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido, de preferencia mediante la administración repetida de la composición de la invención) puede tener un efecto positivo en la curación de la esofagitis, para lo cual se reconoce la necesidad de una duración máxima del mantenimiento del pH intragástrico por encima de 4. (Huang J Q y Hunt R H, pH, Healing rate and symptom relief in patients with GERD, Yale J Biol Med 1999, 72 181-94). La composición de la invención, en consecuencia, también se prefiere para mantener el pH gástrico por encima de 4 por períodos de tiempo prolongados, como 4 horas y más.
Según la invención, la mezcla mencionada anteriormente que comprende el inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido o una sal del mismo y el antagonista del receptor H_{2} o una sal del mismo, puede ser usada para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos asociados con la secreción gástrica ácida.
La forma de dosificación de la invención también puede ser usada, en asociación con uno o más agentes antibióticos, para la erradicación del Helicobacter pylori.
Según la invención, también se revela un uso de la forma de dosificación de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos asociados con la secreción de ácidos gástricos.
Además, según la invención, se revela un uso de la forma de dosificación de la invención en asociación con la administración de uno o más agentes antibióticos efectivos contra el H. pylori para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección causada por Helicobacter pylori.
Se prefiere, para los usos médicos anteriormente mencionados, según la invención, incluir un régimen de dosis capaz de mantener el pH gástrico por encima de 4 para al menos el 95% del período de tiempo, que comienza a las 2 horas posteriores a la administración de la primera dosis hasta 6 horas después de la administración de la última dosis, en particular un régimen en el que el período de tiempo sea una semana o más, preferentemente dos semanas o más, con mayor preferencia cuatro semanas o más. También se prefiere en este contexto un régimen de dosis capaz de mantener el pH gástrico por encima de 3 para al menos el 95% del período de tiempo, que comienza a las 2 horas posteriores a la administración de la primera dosis y se extiende hasta 6 horas después de la administración de la última dosis, en particular durante cuatro semanas o más.
La invención se describirá a continuación con mayor detalle a partir de referencias de varias realizaciones preferentes ilustradas en los dibujos.
Breve descripción de las figuras
Las figuras de la 1 a la 6 son esquemas de secciones transversales que ilustran:
Fig. 1: Una forma de dosificación en pastillas de unidades múltiples que comprende un inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido en forma de pellets con capas de revestimiento entérico, mezclados con un antagonista del receptor H_{2} disperso en un portador farmacéutico;
Fig. 2: Una forma de dosificación en pastillas que consta de dos mitades, una de las cuales contiene pellets con capas de revestimiento entérico de un inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido mezclado con excipientes, mientras que la otra contiene un antagonista del receptor H_{2} mezclado con excipientes;
Fig. 3: Una forma de dosificación en pastillas de múltiples capas que comprende un inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido en un núcleo rodeado de una capa de revestimiento entérico y una capa que comprende un antagonista del receptor H_{2} disperso en un portador farmacéutico que rodea el núcleo;
Ref. Fig. 4: Una forma de dosificación en pastillas que comprende un inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido, un antagonista del receptor H_{2} y excipientes mezclados, provista de un revestimiento entérico;
Fig. 5: Una forma de dosificación en cápsulas que comprende un inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido en pellets con capas de revestimiento entérico mezclados con un antagonista del receptor H_{2} y excipientes farmacéuticos;
Ref. Fig. 6: Una forma de dosificación en cápsulas resistentes al ácido, que comprende un inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido, un antagonista del receptor H_{2} y excipientes;
Fig. 7: Es un diagrama del comportamiento del pH gástrico en una persona, después de la administración de una forma de dosificación oral convencional del omeprazol;
Fig. 8: Es un diagrama del comportamiento del pH gástrico en la misma persona después de la administración conjunta de omeprazol y famotidina, según la invención.
Descripción de realizaciones preferentes
Forma de dosificación en pastillas de múltiples unidades. La forma de dosificación de múltiples unidades de la invención ilustrada en la Fig. 1 consiste en un cuerpo de pastilla (1) opcionalmente cubierto de una película (3) y pequeños pellets (2), distribuidos al azar en el cuerpo de la pastilla (1). Los pellets (2) contienen el inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido en forma racémica, una sal alcalina o uno de sus enantiómeros. Las unidades Individuales (2) con capas de revestimiento entérico (pequeñas cuentas, gránulos o pellets) que comprenden el inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido y opcionalmente contienen sustancias alcalinas, son mezcladas con el antagonista del receptor H_{2} y con excipientes de pastillas convencionales formando, en combinación, el cuerpo de la pastilla (1). El antagonista del receptor H_{2} y los excipientes de pastillas pueden mezclarse en seco o mezclarse mojados, para formar los gránulos. La mezcla de unidades con capas de revestimiento entérico, el antagonista del receptor H_{2} y los excipientes, son pellets en formas de dosis de múltiples unidades. Mediante la expresión "unidades individuales" nos referimos a pequeñas cuentas, gránulos o pellets, en lo adelante nos referimos a ellos como pellets del inhibidor de la bomba de protones. Al comprimir la mezcla en pastillas, debe tenerse cuidado para no afectar significativamente la resistencia ácida de los pellets con capas de revestimiento entérico. Con respecto al material del núcleo de los pellets con capas de revestimiento entérico que comprenden el inhibidor de la bomba de protones sensibles al ácido, se hace referencia al mismo en WO 97/25066, página 13, anteúltimo párrafo, hasta la página 15, final del segundo párrafo. Con respecto a la(s) capa(s) de revestimiento entérico, se hace referencia a las mismas en WO 97/25066, página 15, la siguiente exceptuando el último párrafo, hasta la página 18, final del segundo párrafo. Los pellets del inhibidor de la bomba de protones sensibles al ácido cubiertos con una capa(s) de revestimiento entérico pueden estar también cubiertos con una o más capas de sobrerevestimiento. Con respecto a tal capa de sobrerevestimiento, se hace referencia a la misma en WO 97/25066, página 18, último párrafo, a la página 19, final del primer párrafo. El antagonista del receptor H_{2} es mezclado en seco con excipientes inactivos tales como rellenos, aglutinantes, desintegrantes, y otros aditivos farmacéuticamente aceptables. La mixtura es amasada mojada con un líquido de granulación. La masa mojada se seca, preferiblemente, hasta perder con el proceso de secado menos del 3% de su peso. Entonces la masa seca se muele hasta alcanzar un tamaño apropiado para los gránulos, preferiblemente menor que 1 mm. Los excipientes inactivos apropiados son, por ejemplo, el manitol, almidón de maíz, almidón de papas, hidroxipropil-celulosa de baja sustitución, celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona de enlace transversal. La mezcla seca que contiene el antagonista del receptor H_{2} puede ser mezclada con un líquido de granulación apropiado que contenga, por ejemplo, hidroxipropil-celulosa o polivinilpirrolidona disueltas en agua o alcohol o sus mixturas. Alternativamente, el antagonista del receptor H_{2} es mezclado en seco con excipientes farmacéuticamente aceptables (ver
arriba).
Pastillas de múltiples unidades. Los comprimidos con capas de revestimiento entérico que comprenden el inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido son mezclados con los gránulos del antagonista del receptor H_{2} o con la mezcla seca preparada que comprende el antagonista del receptor H_{2}. La mixtura es mezclada con lubricante(s) y es comprimida en una forma de dosificación en pastillas de múltiples unidades. Los lubricantes apropiados para el proceso de elaboración de la pastilla son, por ejemplo fumarato esteárico sódico, estearato de magnesio y talco. Las pastillas comprimidas son opcionalmente cubiertas con un agente(s) formador(es) de películas para obtener una superficie uniforme. Tal capa de revestimiento puede incluir también aditivos, tales como agentes antiaglomerantes, colorantes, pigmentos u otros aditivos.
La fracción de los pellets con capas de revestimiento entérico constituye, preferiblemente, menos del 60% del peso total de la pastilla. La formulación en pastillas de múltiple unidades preferentes consiste en pellets con capas de revestimiento entérico que comprenden el inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido, opcionalmente mezclado con un compuesto(s) de reacción alcalina, pellets en pastilla con la preparación de la mezcla del antagonista del receptor H_{2}/excipiente(s). La(s) capa(s) de revestimiento entérico hace(n) que los pellets de esta forma de dosificación sean insolubles en un medio ácido, pero que se desintegren/disuelvan, en un medio de casi neutral a alcalino, tal como, por ejemplo, el fluido gástrico presente en la parte próximal del intestino delgado donde es deseable que se produzca la disolución y la absorción del inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido. Los pellets con capas de revestimiento entérico del inhibidor de la bomba de protones pueden cubrirse también con una capa de sobrerevestimiento antes de ser formulados en pastillas, y pueden también contener una o más capas separadoras entre el material del núcleo y la(s)
capa(s) de revestimiento entérico.
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Proceso de elaboración de las pastillas de múltiples unidades. Los productos (según lo que aparece en las reivindicaciones) resultantes de este proceso para la fabricación de una forma de dosis, son representativos de otro aspecto de la invención. Después de formular los pellets mediante mezclado en seco (mezcla ordenada), revestir o recubrir por pulverización sobre las semillas el inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido, o mediante extrusión/esferonización o granulación; los pellets son primero opcionalmente cubiertos con la capa(s) separadora(s) y después con la capa de revestimiento entérico, o se desarrolla una capa separadora espontáneamente in situ entre el material del núcleo y el material de la capa de revestimiento entérico. El revestimiento se lleva a cabo como se describe anteriormente y en los ejemplos acompañantes.
La preparación de la mezcla del antagonista del receptor H_{2} se describe también en los ejemplos.
Los pellets con capas de revestimiento entérico, con o sin sobrerevestimiento, son mezclados con el preparado en gránulos o polvo seco del antagonista del receptor H_{2} o excipientes de pastillas y otros aditivos farmacéuticamente aceptables y son comprimidos en pastillas. Alternativamente, los pellets con capas de revestimiento entérico del inhibidor de la bomba de protones pueden ser cubiertos por una segunda capa que comprende el antagonista del receptor H_{2} como se describe en los ejemplos expuestos más adelante. Además, como se ilustra en la Fig. 2, los pellets con capas de revestimiento entérico 4 pueden estar íntimamente mezclados con excipientes 5 y precomprimidos y luego cubiertos con la preparación del antagonista del receptor H_{2} 7 y finalmente comprimidos en una pastilla, opcionalmente con un agentes) formador de películas 6 hasta obtener una superficie uniforme. Como otra alternativa ilustrada en la Fig. 3, el inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido en forma de polvo, puede ser mezclado con excipientes de pastillas y comprimido en una pastilla 8 la cual es opcionalmente cubierta con una capa separadora y después recubierta con revestimiento entérico 9. El núcleo de la pastilla producido de este modo, es revestido a presión con la preparación 10 del antagonista del receptor H_{2}. Finalmente, la pastilla puede ser cubierta con un revestimiento de pastilla 11 para obtener una superficie uniforme.
También es posible rellenar una bolsita con el inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido en la forma de pellets con capas de revestimiento entérico junto con el antagonista del receptor H_{2}, opcionalmente mezclados con excipientes.
La Ref. Fig. 4, ilustra una forma de dosificación en pastilla con un núcleo 12 que comprende un inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido y un antagonista del receptor H_{2} disperso en un portador farmacéutico, el núcleo 12, estando rodeado por un revestimiento entérico 13.
La Fig. 5 ilustra una cápsula de gelatina dura 16 rellena con el material del núcleo descomprimido 14, 15 de la realización de la Fig. 1.
La ref. Fig. 6, ilustra una cápsula de gelatina dura 18 que comprende un revestimiento entérico relleno del material del núcleo no comprimido 17 de la realización de la Fig. 4.
En general, los métodos de WO97/25066 para la elaboración de formas de dosis farmacéuticas orales contienen un inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido y se puede adaptar un agente antiácido o un alginato para lograr el objeto de la invención, mediante la sustitución de una parte o de la cantidad total del agente antiácido o alginato por una cantidad farmacológicamente efectiva del antagonista del receptor H_{2}, el resto del agente antiácido o alginato (si la sustitución no es 1:1 por peso) sería omitido o sustituido por excipientes como celulosa microcristalina, sílice, lactosa, manitol, y sus similares.
Uso de las formas de dosis según la invención
Las formas de dosis según la invención son especialmente ventajosas en el tratamiento de la dispepsia y otros trastornos gastrointestinales asociados a la producción de ácido gástrico para proporcionar un alivio rápido y duradero de los síntomas. Las formas de dosis son administradas una o varias veces al día. La dosis típica diaria del inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido y el antagonista del receptor H_{2} dependerá de varios factores tales como los requerimientos individuales de los pacientes, el modo de administración y de la enfermedad que se va a tratar en particular. En general, cada forma de dosificación contendrá de 1 a 100 mg del inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido, y de 1 a 800 mg del antagonista del receptor H_{2}. Preferiblemente cada forma de dosificación incluirá de 5 a 50 mg del inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido y de 5 a 200 mg del antagonista del receptor H_{2}. La preparación de pastillas de múltiples unidades es también adecuada para su dispersión en agua, la que se ha hecho ligeramente ácida por la adición de ácido cítrico.
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Ejemplo 1
Forma de dosificación de pastilla de múltiples unidades que comprende omeprazol magnésico y clorhidrato de ranitidina; lote de 400 pastillas. Para la producción del pellet de sal de omeprazol magnésico (material del núcleo, capa separadora, capa de revestimiento entérico y capa de sobrerevestimiento, ver WO-97/25066, p. 22-23 bajo los títulos respectivos), ver WO-97/25066, dos primeros párrafos.
Pastillas
Pellets preparados que contienen sal de Omeprazol Magnésico 31,3 g
Celulosa microcristalina 300,0 g
Clorhidrato de Cimetidina 40,0 g
Almidón de papas 50,0 g
Agua 200,0 g
PVP enlazada transversalmente 38,0 g
Fumarato esteárico sódico 4,6 g
Una pequeña cantidad del almidón de papas es disuelta en agua purificada caliente para formar el líquido de granulación. El clorhidrato de Cimetidina, el resto del almidón de papas y la celulosa microcristalina son mezclados en seco. El líquido de granulación se adiciona a la mezcla seca y la masa es mezclada mojada. La masa mojada se seca en un horno a 50ºC. La preparación granulada se pasa a través de un tamiz de 1 mm en un equipo oscilatorio de tamizado. Los pellets con capas de revestimiento entérico con una capa de sobrerevestimiento, los pellets del antagonista del receptor H_{2} preparado, la polivinilpirrolidona enlazada transversalmente y el fumarato esteárico sódico son mezclados y comprimidos en pastillas usando una máquina de pastillas equipada con moldes ovalados. La cantidad de omeprazol en cada pastilla es aproximadamente 10 mg y la cantidad de clorhidrato de cimetidina es aproximadamente
100 mg.
Mediante una ligera modificación, esta forma de pastilla de múltiples unidades puede elaborarse para que contenga un agente antiácido (en lugar de la celulosa microcristalina, 300 mg: celulosa microcristalina, 100 mg; carbonato de calcio, 100 mg; óxido de magnesio, 100 mg; todos los otros componentes, excepto el agua, en las cantidades mencionadas anteriormente).
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Ejemplo 2
Forma de dosificación en pastilla de tres capas
La pastilla incluye el inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido, omeprazol, una capa separadora y una capa núcleo que contiene el clorhidrato de cimetidina. Lote de 1000 pastillas.
Primera capa de pastilla
Clorhidrato de Cimetidina 200,0 g
Celulosa microcristalina 250,0 g
PVP de enlace transversal 13,0 g
Fumarato esteárico sódico 3,8 g 
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Capa separadora
Celulosa microcristalina 80,0 g 
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Segunda capa de pastilla
Pellets con capas de revestimiento entérico conteniendo sal de omeprazol magnésico
(igual que en el Ejemplo 1) 78,3 g
Celulosa microcristalina 174,0 g
PVP de enlace transversal 26,0 g
Estearil-fumarato de sodio 1,4 g
Los componentes de la primera capa de la pastilla son mezclados en seco y precomprimidos en una primera capa en una máquina de hacer pastillas equipada con moldes ovalados. La celulosa microcristalina se introduce encima de la primera capa para formar una capa separadora de la siguiente capa. Los componentes de la segunda capa de la pastilla son mezclados en seco e introducidos encima de la capa separadora. Las tres capas son comprimidas en una pastilla de tres capas, la cual puede ser revestida por una capa revestidora de pastillas. La cantidad de omeprazol es aproximadamente 10 mg y la de hidrocloruro de cimetidina aproximadamente 200 mg por pastilla.
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Ejemplo 3
Forma de dosificación en cápsulas. No. 1
Las cápsulas de gelatina dura (16) (Fig. 5, volumen 0,48 ml) se llenan con comprimidos de revestimiento entérico de omeprazol (15) comprendiendo 20 mg de omeprazol extraídos de cápsulas de omeprazol comercialmente disponibles (Losec®) y una mezcla seca (14) de 20 mg de famotidina para inyección comercialmente disponible (Pepcidin®; comprendiendo 20 mg de clorhidrato de famotidina, 8 mg de ácido aspártico y 40 mg de manitol), y se cierra.
Ejemplo 4
Formulación dividida pellet/polvo
Los pellets entéricos que contienen 15 mg de lansoprazol se extraen de cápsulas comercialmente disponibles (Lanzo®, enterocápsulas) y la preparación de famotidina para inyección del Ejemplo 4, fueron mezclados en seco con ácido cítrico. Porciones de dosis unitarias de los mismos que contienen 10 mg de lansoprazol y 10 mg de clorhidrato de famotidina y 200 mg de de ácido cítrico en polvo fueron empacadas en plástico laminado. Se pretende que la composición sea vertida en 20 mL de agua, agitada durante poco tiempo, y deglutida.
Ejemplo 5
Forma de dosis en cápsulas de unidades múltiples
La pastilla contiene omeprazol magnésico y clorhidrato de famotidina. Para capa de revestimiento entérico y capa de sobrerevestimiento, ver WO 97/250066, página 22-23 bajo sus respectivos títulos.
El omeprazol magnésico es mezclado con esferas de celulosa microcristalina en una mezcla ordenada. La mezcla ordenada es cubierta con una capa de revestimiento entérico consistente en un copolímero del ácido metacrílico, mono y diglicéridos, citrato y polisorbato trietilo en un aparato de lecho fluido. La mezcla ordenada con revestimiento entérico es entonces sobrerevestida con una suspensión acuosa que contiene clorhidrato de famotidina, hidroxipropil-metil-celulosa de y estearato magnésico en un aparato de lecho fluido. La mezcla ordenada con revestimiento entérico con una capa de sobrerevestimiento fue introducida en cápsulas de gelatina dura. La cantidad de omeprazol es aproximadamente de 10 mg y la de clorhidrato de famotidina es de aproximadamente 20 mg por cápsula.
Ejemplo 7
Forma de dosificación en pastillas de unidades múltiples que comprenden omeprazol magnésico y clorhidrato de cimetidina. El omeprazol magnésico es mezclado con esferas de celulosa microcristalina en una mezcla ordenada la cual está cubierta con una capa de revestimiento entérico como se describe en el Ejemplo 6. El clorhidrato de cimetidina es granulado como se describe en el Ejemplo 1. La mezcla ordenada con recubrimiento entérico que contiene el omeprazol magnésico, los gránulos de cimetidina y los excipientes son mezclados en seco y se comprimen en pastillas. La cantidad de omeprazol en cada pastilla es aproximadamente 10 mg y la de cimetidina es aproximadamente. 100 mg.
Ejemplo 8
Inhibición de la secreción de ácidos gástricos
A un sujeto saludable (varón, 31 años de edad, habiendo ayunado por 10 horas) se le colocó un tubo nasogástrico de doble conducto a través de una fosa nasal y con un microelectrodo para registrar pH a través de la segunda fosa nasal. Se realizó una calibración de dos puntos del electrodo antes y después de cada registro de 24h, usando buffers estándar de pH 7.0 y 1.7. El electrodo fue colocado 10 cm debajo del esfínter esofágico inferior durante el registro de pH y la posición indicada en el electrodo propició el posicionamiento apropiado durante grabaciones consecutivas. Una cápsula de omeprazol (Losec ®) comercialmente disponible comprendiendo 20 mg de omeprazol fue cuidadosamente abierta y su contenido (los pellets) colocado en una jeringa plástica la cual había sido puesta en comunicación con uno de los conductos del tubo nasogástrico. La jeringa se llenó con 20 ml de agua del grifo y los pellets fueron inyectados a través del tubo nasogástrico inmediatamente después de esto. La jeringa fue descargada rápidamente con 20 mL de agua. El comportamiento del pH gástrico registrado por el microelectrodo durante un período de más de cuatro horas se ilustra en la Fig. 7. En un segundo experimento la jeringa se llenó con la misma cantidad de microcomprimidos de omeprazol y 20 mg de famotidina para inyección (Pepcidin®; comprendiendo 20 mg de famotidina, 8 mg de ácido aspártico y 40 mg de manitol), el procedimiento de inyección y medición siendo el mismo que se empleó con el omeprazol. El comportamiento del pH gástrico para la combinación se ilustra en la Fig. 8. Los experimentos demuestran que se obtiene una reducción del pH a aproximadamente 6 con el omeprazol/famotidina en un período de tiempo de aproximadamente 2 horas y se mantiene hasta el final del registro (4 horas después de la inyección), mientras que con el omeprazol administrado aisladamente, no se nota ningún incremento del pH después de 4 horas de haber aplicado la inyección.

Claims (27)

1. Una forma de dosificación farmacéutica oral que comprende cantidades farmacológicamente efectivas de un inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido o una sal del mismo seleccionado entre lanzoprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol, pariprazol, leminoprazol, sus sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros y sales de enantiómeros y un antagonista del receptor H_{2} o una sal del mismo seleccionada entre cimetidina, ranitidina, nizatidina y famotidina, y sus sales farmacéuticamente aceptables, y un portador farmacéuticamente aceptable, donde el inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido o una sal del mismo, es separado del antagonista del receptor H_{2} mediante un revestimiento entérico.
2. La forma de dosificación de la reivindicación 1, que comprende de 1 mg a 100 mg por dosis unitaria del inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido o una sal del mismo.
3. La forma de dosificación de la reivindicación 2, que comprende de 5 mg a 50 mg por dosis unitaria del inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido o una sal del mismo.
4. La forma de dosificación de la reivindicación 1, que comprende de 1 mg a 800 mg del antagonista del receptor H_{2} o una sal del mismo.
5. La forma de dosificación de la reivindicación 4, que comprende de 5 mg a 400 mg del antagonista del receptor H_{2} o una sal del mismo.
6. La forma de dosificación de cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, que comprende de 100 mg a 1000 mg de un agente antiácido y/o alginato.
7. La forma de dosificación de la reivindicación 6, donde el agente antiácido comprende uno o varios de los siguientes compuestos: hidróxido de aluminio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, carbonato de magnesio básico, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio, bicarbonato de sodio.
8. La forma de dosificación de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde dicho inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido o una sal del mismo está protegido por una capa de revestimiento entérico y, opcionalmente, una capa que lo separa del revestimiento entérico.
9. La forma de dosificación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende dos capas concéntricas opcionalmente separadas por una o más capas separadoras, una capa comprende dicho inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido o una sal del mismo, la otra capa comprende dicho antagonista del receptor H_{2} o una sal del mismo.
10. La forma de dosificación de la reivindicación 9, donde la capa interna comprende el inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido o una sal del mismo, y la capa externa comprende el antagonista del receptor H_{2} o una sal del mismo.
11. La forma de dosificación de la reivindicación 9, donde la capa externa comprende el inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido o una sal del mismo y la capa interna comprende el antagonista del receptor H_{2} o una sal del mismo.
12. La forma de dosificación de la reivindicación 11, donde la capa interna comprende un desintegrante.
13. Una forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en la forma de una cápsula.
14. Una forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en la forma de formulación dividida en polvo/pellet.
15. Una forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1-12 en la forma de una pastilla.
16. La pastilla de la reivindicación 15, divisible.
17. La pastilla de la reivindicación 15, dispersable en agua.
18. La pastilla de la reivindicación 17, comprendiendo un desintegrante.
19. Una cápsula según la reivindicación 13 que comprende el inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido en forma de pellets con capas de revestimiento entérico mezclado con el antagonista del receptor H_{2} y un excipiente farmacéutico.
20. Una formulación como se reivindica en la reivindicación 15 la cual es una forma de dosificación en una pastilla de unidades múltiples que comprende el inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido en unidades individuales con capas de revestimiento entérico en combinación con el antagonista del receptor H_{2} en forma de un polvo o gránulos, pellets en una pastilla.
21. Una formulación como se reivindica en la reivindicación 20 donde el inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido en pellets con capas de revestimiento entérico es compactado con el antagonista del receptor H_{2} pulverizado.
22. Un método para la fabricación de una forma de dosificación oral en pastillas que comprende cantidades de un inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido o una sal del mismo seleccionado entre lansoprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol, pariprazol, leminoprazol, sus sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros y sales de enantiómeros y un antagonista del receptor H_{2} o una sal del mismo, seleccionado entre cimetidina, ranitidina, nizatidina y famotidina y sus sales farmacéuticamente aceptables; farmacológicamente efectiva, en el tratamiento de trastornos asociados a la dispepsia, comprendiendo el método la formación de una primera capa que comprende dicho inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido o una sal del mismo, una capa entérica cubriendo dicha primera capa y una segunda capa que comprende dicho antagonista del receptor H_{2} o una sal del mismo rodeando dicha primera capa y dicho revestimiento entérico.
23. Un método para la fabricación de una forma de dosificación oral que comprende cantidades de un inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido o una sal del mismo seleccionada entre lansoprazol, omeprazol, pantoprazol, rabeprazol, pariprazol, leminoprazol, sus sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros y sales de enantiómeros y un antagonista del receptor H_{2} o una sal del mismo seleccionado entre cimetidina, ranitidina, nizatidina y famotidina y sus sales farmacéuticamente aceptables; farmacológicamente efectivas en el tratamiento de un trastorno asociado a la dispepsia, comprendiendo el método la formación de pellets que comprenden dicho inhibidor de la bomba de protones sensible al ácido o una sal del mismo, el revestimiento de dichos pellets con revestimiento entérico, y mezclado de dichos pellets cubiertos con dicho revestimiento entérico con un portador que comprende dicho antagonista del receptor H_{2} o una sal del mismo.
24. El método de la reivindicación 23, donde dicho portador comprende un desintegrante.
25. El método de las reivindicaciones 23 ó 24, que comprende la formación de una pastilla de dicha mezcla.
26. Uso de la forma de dosificación de cualquiera de las reivindicaciones 1-21 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno asociado a la secreción de ácidos gástricos.
27. El uso de la forma de dosificación de cualquiera de las reivindicaciones 1-21 en asociación con uno o más agentes antibióticos para la erradicación del Helicobacter pylori.
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