DE2336218B2 - Neue orale Arzneiform und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue orale Arzneiform und Verfahren zu ihrer Herstellung

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    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core

Description

Die Erfindung betrifft eine neue orale Depot-Arzneiform mit linearer Wirkstoffreigabe in Gastrointestinaltrakt und ein Verfahren zur Herstellung derselben.
Soliva und Speiser (Pharmaceutica Acta Helvetiae41, 176—191 [1966]) erörterten die allgemeinen und biokinetischen Aspekte der peroralen Depot-Medikation und kamen aus theoretischen Überlegungen zum Schluß, daß bei einer idealen Depot-Arzneiform die Freigabe des Wirkstoffes mit konstanter Geschwindigkeit, also nach einer Reaktion nullter Ordnung, erfolgen sollte.
Lehmann und Dreher (Pharm. Ind. 31, 319-322 und 409-412[1969]) schlugen zur Lösung des Problems vor, Gerüsttabletten mit poröser Matrix herzustellen und die Tabletten mit einem dünnen permeablen Retard-Lacküberzug aus polymeren Lacksubstanzen auf Acrylat- bzw. Melhacrylatbasis, wie sie in H. P. Fi cdi er. Lexikon der HilfsStoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete (Editio Kantor KG 1971) auf Seite 202/203 und im Eudragit®-Prospekt der Firma Röhm & Haas (1967) beschrieben sind, zu versehen. Die Methode hat jedoch den Nachteil, daß die Wirkstoffreigabe von der Viskosität der Matrix, von der Matrixmenge, von der spezifischen Oberfläche der Tablelte, vom Preßdmck und von der verwendeten Menge der genannten Lacksubslenz abhängig ist. Die Abhängigkeit von den vielen Faktoren macht die Herstellung dieser Tabletten mit konstanter Wirkstofffreigabe zu einem komplizierten Optimierungsproblem. Außerdem bleibt die Wirkstofffreigabe bei mechanischer Beanspruchung der Gcrüsttable:'.en nicht konstant.
Lehmann (Pharnia International [1971], Nr. 3, 34—41) hat ferner angeregt, die Permeabilität der verwendeten Überzugsmalerialien den Löslichkeitseigcnschaften der Wirkstoffe anzupassen. Dieser Anregung zufolge kann man auch durch Kombination von unlöslichen Relard-Lacküberziigcn tier genannten Art mit darmlöslichen Typen die Permeabilität eines Überzugs einer Arzneiform, die einen schwach basischen Wirkstoff enthält, milieiiabhängig beeinflussen. iL h. slic Permeabilität ties Überzuges nimmt in dem Augenblick zu, in dem die umhüllte Arzneiform in den Darmbereich eintritt und die Löslichkeit des Wirkstoffes abnimmt. Der Vorschlag hat jedoch den Nachteil, daß man die Wirkstofffreigabe nicht über weite Bereiche genau steuern kann, da bei höheren Anteilen an dünndarmlöslichen Lacken der genannten Art die aus unlöslichem Lack gebildete Dialysemembran zerfällt. So führen Mischungsverhältnisse von über 60 Gew.-%
löslichem Lack und unter 40 Gew.-% unlöslichem Retardlack zu keinen befriedigenden Dialysemembranen. Zum Beispiel zerfällt eine Dialysemembran aus 50 Gew.-% Retard-Lack und 50 Gew.-% dünndarmlöslichem Lack schon nach längstens 4 Stunden bei einem > pH-Wert von 6—7 vollständig. Bei einer Steigerung des dünndarmlöslichen Anteils auf 60 Gew.-% ist diese Dialysemembran im künstlichen Darmsaft mit einem pH-Wert von 7,3 bereits innerhalb einer Stunde zerfallen. ι ο
In der deutschen DE-OS 20 10416 wird zur Herstellung einer oralen Arzneiform mit Retardwirkung angeregt, auf indifferente Trägerkügelchen den Wirkstoff aufzubringen und die so beschichteten Kügelchen mit einem resorptionsverzögernden Überzug aus Polyvinylacetat vorzugsweise in Mischung mit Ä thy !cellulose zu überziehen. Das verwendete Polyvinylacetat soll einen K-Wert (bestimmt nach F i k e η t scher. Cellulose 13, 18 [1932]) von 20 bis 40 und die verwendete Äthylceilulose einen Äthoxylgehalt von 44 bis 493 bei einer Viskosität zwischen 7 und iOOcps haben. Das Verfahren hat jedoch den Nachteil, daß es nur für Wirkstoffe anwendbar ist, deren Löslichkeit im gesamten Verdauungstrakt gleich ist.
In der DE-OS 2148 391 wird unter anderem r> beschrieben, als Bindemittel für zu Tabletten verpreßte Teilchen von 150 μ Durchmesser eine Mischung aus ungefähr 90 Gew.-% Celluloseacetatphthalat und ungefähr 10 Gew.-% Äthylceilulose und als Sperrmittel ein Calcium- bzw. Magnesiumsalz einer höheren in Fettsäure einzusetzen Das Sperrmittel verzögert das Eindringen von Flüssigkeiten in das Innere der Tablette und verhindert so die Freigabe des Wirkstoffes. Auf die genannte Weise hergestellte Rctarc-arzne-formen haben jedoch entscheidende Nachteile: j>
So erfolgt die Wirkstoffabgabe nicht unabhängig vom pH-Wert, was in der DE-OS 2148 391 auch erwähnt wird.
Ferner ist in vivo die Verweildauer eines Medikamentes im Megen sehr unterschiedlich und beträgt zwischen 0 bis 12 Stunden (W. A. Ritsch el »Angewandte Biopharrnazie«. 1973, Seite 242). Da zudem die Magenentleerung schubweise erfolgt, ist es möglich, daß eine Tablette in einer Magenfalle hängenbleibt, wodurch eine weitere Unsicherheit hinzukommt. r>
Die Wirkstoffabgabe von Retardtabletten ist auch nicht unabhängig von mechanischen Beanspruchungen, wie sie im gefüllten Magen auftreten können. Man kann dies auch in vitro zeigen, indem man einmal die Wirkstoffabgabe von Retardtabletten im USP-Zerfalls- ίο (ester ohne mechanische Beanspruchung und einmal mit mechanischer Beanspruchung im Lösemodell von Sariorius nach H. Stricker mißt (H. Strikk e r, Phar. Ind.31,794-799[1969].
Die Wirkstofffreisetzungsgeschwindigkeit von Re- r> (ardtabletten innerhalb einer Charge hängt vom Preßdruck ab. Dies ist in der DE-OS 21 48 J9I auf Seite 8, 2. Absatz, vorletzte Zeile, auch erwähnt. Dem Fachmann ist bekannt, daß .-ine genaue Einhaltung des Druckes während des kom^rimiercns beinahe unmög- t>o lieh ist, so daß es zu Schwankungen der Tablettcnhärte und somit zu Schwankungen in djr Wirkstofffreigabe innerhalb einer Charge kommen kann (vgl. »Die Tablette«, Seite 234 ff.).
In der DF.-PS 14 92 127 sind Tabletten mit linearer hi verzögerter Wirkstoffreigabe angegeben, wobei der Wirkstoff mit einem leicht- und einem schwerlöslichen Träeerstoff vermischt wird und das Gemisch nach Durchfeuchtung mit einer Lösung eines Überzugsstoffes in bekannter Weise granuliert, getrocknet und tablettiert wird. Die Wirkstoffabgabe erfolgt bei diesen Tabletten in künstlichem Magen- bzw. Darmsaft zwar mit gleicher Rate, jedoch ist die Wirkstoffabgabe stark abhängig von der mechanischen Belastung, wie aus dem folgenden Versuch zu entnehmen ist.
Es wurden nach Beispiel 1 der DE-PS Isosorbitdinitrat-Tabletten (20 mg) hergestellt und die Wirkstoffvtbgabe nach der Half-change-Methode einmal im USP-Zerfallstester ohne mechanische Belastung und zum Vergleich im Sartorius-Lösemodell nach H. Stricker mit einer mechanischen Belastung bestimmt.
Dabei ergaben sich folgende Abgaben:
a) im USP-Zerfallstester
(Ohne mechanische Beiast.)
Ih 20,3%
2h 35,9%
3!·· 47,8%
41' 67,1%
5" 79,8%
6h 94,5%
b) im Sartorius-Lösemodell nach H. Stricker
(mit einer mechanischen Beiast.)
2h
59,5%
97,3%
Die Wirkstoffabgabe ist also stark abhängig von der mechanischen Belastung.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung einer oralen Arzneiform, die die genannten Nachteile vermeidet, und eines Verfahrens zur Herstellung der neuen Arzneiform.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine orale Depot-Arzneiform mit linearer Wirkstofffreigabe im Gastrointestinaltrakt enthaltend sphärok'e Arzneistoffteilchen, die mit einer Dialysemembran versehen sind, deren Filmbildner 15 bis 70 Gewichtsprozent der Komponente a und 85 bis 30 Gewichtsprozent der Komponente b enthält, wobei a ein im pH-Bereich des Magen-Darm-Traktes unlöslicher und enzymatisch nicht abbaubarer Celluloseäther mit einem Alkoxygruppengehalt von 43 bis 50 Gewichtsprozent und einer Viskosität von 7 bis 100 cps und b eine oder mehrere nur im alkalischen Bereich des Intestinaltraktes lösliche Verbindungen mit einem Gehalt von 5 bis 40 Gewichtsprozent an freien Carboxylgruppen ist mit Ausnahme von Arzneiformen, enthaltend (1) wenigstens eine Verbindung aus der Gruppe
Hydroxypropylmelhylcelluloscphthalat.
Celluloseacetatphthalat,
Äthylcellulosephthalat,
Hydroxypropylmethylcellulosesuccinat.
Celluloseacetatsuccinat,
Hydroxy propylmet hy lcellulosehexa-
hydrophthalat,
Celluloseacetathexahydrophlhalat und
Hydroxypropylmelhylcellulosetrimcllitat
als darmlösliches Cellulosederivat und (2) wenigstens eine Verbindung aus der Gruppe
Äthylceilulose,
Acetylcellulose,
Nitrocellulose,
Celluloseacetatbutyrat und
Celluloseacetatpropionat
als ein in Verdauungsflüssigkeken unlösliches Cellulosederivat, wobei das Mischungsverhältnis der Komponente (1) zur Komponente (2) 30 bis 70 Gewichtsprozent zu 70 bis 30 Gewichtsprozent liegt, enthält. Die wirkstoffhaltigen sphäroiden Teilchen sind vorzugsweise zu einer Dosierungseinheit zusammengefaßt.
Die abgenommenen Arzneiformen werden im deutschen Patent 24 15 490 (älteres Recht) beansprucht.
Besonders bevorzugt sind Methyl-, Äthyl- und Propylcellulosen.
Die im wesentlichen nur im alkalischen Bereich des Intestinaltraktes löslichen organischen Verbindungen werden im folgenden kurz als alkalilösliche Verbindungen bezeichnet. Beispiele solcher Stoffe sind unter anderem natürliche Harze wie z. B. Schellack, Sandarak, Kolophonium und Copalharze und künstiiche Harze, wie z. B. partiell oder halb veresterte Maleinsäureanhydrid-Copolymere, insbesondere Methylvinyläther-Maleinsäureanhydrid-CopoIymer, Äthylen-Maleinsäureanhydrid-Copolymer, Methyl-, Äthyl-, η-Butyl-, Isobutylutid 2-Äthy!hexy!ester γόη Maleinsäureanhydrid-Copolyrnercn, ferner partielle Polycarbonsäureester oder Celluloseester niederer aliphalischer Monocarbonsäuren einschließlich solcher Ester, die aus einer Kombination einer einkernigen aromatischen Polycarbonsäure und einer niederen aliphatischen Säure, wie Essigsäure, Propionsäure und Buttersäure, abgeleitet sind, bevorzugte Stoffe dieser Art sind partielle Ester und Halbeslervon
Cellulosebutyratphthalai,
Celluloseacetatphthalat,
Cellulosepropionatphthalat und
Hydroxypropylmethyleellulosephthalat.
ίο Andere zur Herstellung der neuen Arzneiformen geeignete im alkalischen Bereich lösliche Verbindungen sind höhere Fettsäuren mit einem über 300C liegenden Schmelzpunkt,z. B.Stearinsäure.
Die filmbildende Komponente der Dialyseinembran enthält je nach dem verwendeten Wirkstoff 15 bis 70 Gew.-% Celluloseäther und 30 bis 85 Gew.-% der aikalilöslichen Verbindung.
Aus der folgenden Tabelle gehen die erfindungsgemäß bevorzugten alkalilöslichen Verbindungen, ihre physikalischen Kenndaten, ihr Gehalt an freien Carboxylgruppen und ihr bevorzugter Gewichtsanteil an den neuen Dialysemembranen hervor, vgl. A. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete. Editio Cantor KG (197').
Tabelle
Bevorzugte alkalilösüche Verbindungen
Verbindung
Viskosität tuw. Schmelzpunkt
Carboxyl- Gewichtsanteil
gruppengehalt an Dialysenmembran
(üew.-%)
1. Celluloseacetatphthalat
2. Hydroxypropylmethylcellulosepht'-alat
3. Hydroxypropylmethylcellulosephthalat
4. Schellack
5. Sandarak
6. Methacrylsäure
- Methacrylsäureester Mischpolymerisat
7. Methacrylsäure
- Methacrylsäureester Mischpolymerisat
8. Äthylester der Poly-(Methylvinyläther/Maleinsäure)
9. Stearinsäure
10. Palmitinsäure
11. Myristinsäure
70-80 cps (10% in Aceton, 20 C) 9-13% 30-85%
450 ± 90 cps (15% in Aceton; 6- 8% 3O-8i>%
Äthanol 1:1, 20 C)
150 ±30 cps (151"'. in Aceton: 8-12% 30-85%
Äthanol 1 : 1,20 C)
115-120 C 8-10% 50-85%
135 C 30-50%
- 36-37% 30-85%
71C
62 C
54 C
22-23%
34-40%
30-85%
20-85%*)
16% 15-40%')
18% IS -40%*)
20% 15-40%*)
Anm.: *) Diese aikalilöslichen Verbindungen werden bevorzugt in Kombinatijn mit anderen alkalilöslichen Verbindungen verwendet.
Die Inkorporation der im alkalischen Bereich in membran jeweils der Löslichkeit des Wirkstoffes in den Wasser löslichen und im sauren Bereich in Wasser b5 einzelnen Bereichen des Gastrointestinaltraktes angeunlöslichen Verbindung in der Dialysetnembran der paßt werden kann. Sehr viele Arzneistoffe sind Salze neuen Ar/ncifoirr ermöglicht eine genaue Steuerung schwacher Basen. Diese sind zwar im sauren Bereich der Wirkstofffreigabe, da die Permeabilität der Dialyse- ausgezeichnet löslich, im neutralen oder alkalischen
Bereich fällt jedoch die Löslichkeil dieser Stoffe um mehrere Zehnerpotenzen ab. Bei diesen Arzneistoffen ist die Konzentration des Wirkstoffes innerhalb der Dialysemembran im sauren Bereich des Magens wesentlich größer als im alkalischen Bereich des Darmes. Das Konzcntrationsgcfällc ändert sich ofl um ein mehrfaches während der Magen-Darni-Passage. Da sich jedoch die Permeabilität der neuen Dialysemembran dem jeweiligen pH-Bereich während der Magen-Di/m-Passage anpaßt, werden dadurch die Schwankun gen des Kon/entrationsgcfällcs in der Dialysenmcm bran ausgeglichen, es wird während der gesamten Magen-Darm-Passage die gleiche Wirksloffmenge freigegeben. Im sauren Bereich des Magens ist das Kon/cnirationsgcfälle eines schwach hasischen Arzneisioffes in der neuen Dialysemembran /war groß, aber die Permeabilität der Membran klein, im alkalischen Darmirakl sinkt /war das Kon/.cntrationsgefällc in (Ic Membran aufgrund der verminderten Löslichkeit des Wirkstoffes ab. gleichzeitig löst sich jedoch die alkalilösliche Komponente der Membran auf und die Permeabilität der Membran wird erhöht.
Da die \erschicdcncn Arzneistolfc sehr unterschiedliche Lösungscharaktcristikcn während der Magen Darm-Passage aufweisen, kann kein für alle Ar/neistof fe gültiges Gcwichisvcrhältnis von Dialysemembranbildner (( elluloseäthcr -^ alkalilösliche Verbindung) /u Arzneistoff angegeben werden. Der lachmann kann jedoch dieses Gewichtsverhältnis unter Zugrundelegung einfacher Tests durch Bestimmung der Wirkstofffreigäbe nach der half-ehange-Methode im USP-ZcrfallsteMer und nach der half-change-Melhode im Sariorius-Lösemodcll nach M. Stricker mit mechanischer Belastung leicht ermitteln. Dabei ergab sich für die neuen Dialvscmcmbranen die Regel, daß der Gewichtsanteil der alkalilöslichen Verbindung umso hoher gewählt werden muß. je größer die Differenz der I.ris'ichkeiten eines Arzneistoffcs im Magen- urd Darirnrakt ist. Da aber das Gewichtsverh.i'iris Celbioseäther /u alkalilöslicher Verbindung unter Lrhalt der DiaK-emembran innerhalb weiter Grenzen variierbar >s·. I1-Oi sich die neue Retard-Arzneiform universell .ίη'Λ enden. Die neue DiaKsemembran bleibt im Dünndarm in'.er mechanischer Belastung noch erhalten. ■-■.enn sie bis /u 85 Gew.-0'» aus dünndarmlöslichen Verbindungen besteh;. Dieses Gcwichiv.crhälinis lsi bei großer, l.cislichkeitsunterschieden des Wirkstoffes im sauren und im alkalischen Bereich des Cjastrointcstinal :r,"iktcs erforderlich. Diese überraschende Stabilität /eigen die bekannten Diaksemembranen nicht.
Das neue Reiardpi.nzip eignet sich insbesondere für die Verarbeitung im gesamten Gastrointestinaltrakt leicht löslicher und im neutralen bis alkalischen Darmbereich schwer löslicher Wirkstoffe. Leicht iösliche Wirkstoffe, w ie leicht Iösliche Salze organischer Säuren, z. B. leicht iosiiche Salze der Salicylsäure, insbesondere Natriumsaücylat (Löslichkeit 110 g in iOOml Wasser bei 20 C) und Salze schwacher organischer Basen wie z. B. Dextropropoxyphen · HCI mit großen Löslichkeitsunterschieden im sauren und alkalischen Gastrointestinaltrakt (Löslichkeit bei pH 2 und 20"-C über 50 g/100 rrJ Wasser, bei pH 7 und 20"C unter 1 g/100 mi Wasser) können zu Depotpräparaten mit einer gleichmäßigen Wirkstofffreigabe bis zu 10 Stunden verarbeitet werden. Daher sind bevorzugte Arzneiformen der Erfindung dadurch charakterisiert, daß der verarbeitete Wirkstoff eine Stickstoff enthaltende oreanische Base, oder ein Salz dieser Base ist. mit einem pKn-Wert der Base kleiner 14. Der pKn-Wert leitet sich aus der Reaktionsgleichung.
I) t 11,() ^=? BII' 4 OH aus dem M.issenwirkungsgeselz.
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ab. Insbesondere liegen die pKn-Werte der verarbeiteten Wirksiolfe /wischen 3 und 14. Beispiele für diese Wirkstoffe sind die Alkaloide. Bevorzugt enthalten die neuen Depoiar/neiformcn ferner Ar/neistoffc mit einem (Quotienten der Löslichkeit im Magen /u alkalischen Darmtrakt von 2 : I bis IWO : I.
Die bevorzugt zu einer Dosierungseinheit zusammengefaßten. Wirkstoff enthaltenden, mit einer Dialysemembran versehenen, späroidcn Teilchen der neuen Ar/neiform haben eine beliebige Größe. Sie können in I orm größerer Pulvcrleilchen. in I iirni größerer Kristalle sphäroider !orm. in form aufgerundeter Granulate (\gl. Pharm. Ind. 31. 314- 322 [ 1969]) oder in Form kleiner Perlen, sogenannter Pellets vorliegen. Im Sinne der Lrfindiing sind Pellets bevorzugt, deren Größe zwischen 0.1 und 2 mm Durchmesser, vorzugsweise /wischen 0.8 und Lb mm Durchmesser, liegt. Durch eine möglichst gleichmäßige Größe aller Pellets kann eine besonders gleichmäßige Wirkstofffreigabc er/iclt werden.
Die. die neue Ar/neiform aufbauenden Teilchen können einen Wirkstoffgehalt bis zu 90 Gew.-% aufweisen, wenn hohe Dosierungen des Wirkstoffes angebracht sind. Bei niederen Dosierungen des Wirkstoffes enthalten die Teilchen bis zu 80 Gew.-n/o an Trägerstoffen.
iAcr ncuc ijlmbüdendc IJberzu" kann die üblichen Hiifsstoffe. wie Weichmacher. Netzmittel und Farbstoffe enthalten. Weichmacher sind besonders bei Mitverwendung von synthetischen oder natürlichen, im Dünndarmtrakt löslichen. Polymerstoffen erforderlich Geeignet sind pharmakologisch verträgliche Weichmacher z. B. aus der Reihe der Phthalsäure-. Phosphorsäure-, Zitronensäureester und Glyzerinester. Vorzugsweise wird Diäthylphthaiat verwendet. Bei Verwendung von Fettsäuren mit einem Schmelzpunkt von über 300C als aikaiilösiiche Verbindungen sind keine Weichmacher erforderlich. Netzmittel sind erforderlich, wenn der Überzug mit Farblacken eingefärbt werden soll. In Frage kommen z. B. Sorbitanfettsäurees'er oder Salze der Dioctylsulfobernsteinsäure.
Die neuen mit einer Dialysemembran versehenen Teilchen mit verzögerter Wirkstofffreigabe können zwar auch direkt. z_ B. löffelweise, eingenommen werden, doch wird man eine dosierte Form im allgemeinen vorziehen.
Die im Sinne der Erfindung bevorzugte neue Arzneiform sind Tabletten, besonders bevorzugt sind Kapseln, die aus den. mit der neuen Dialysemembran
IO
versehenen, Wirkstoff enthaltenden sphiiroiden Teilchen aufgebaut sind.
Die ArzneisloTkügelchen können auch mit anderen Hilfsstoffen gemischt und zu Tabletten verpreßt werden (siehe Beispiel 4). Durch die große mechanische Stabilität der erfindungsgemäßen Arzneistoffkügelchen werden diese durch den Preßvorgang nicht beschädigt. Wählt man die geeigneten Hilfssloffe, so zerfällt die Tablette nach dem Einnehmen in wenigen Minuten und gibt ebenfalls, wie die Kapsel, die ArzneistoffkÜBelchen frei.
Gegenüber den bekannten Depol-Ar/neiformen hat die vorliegende Rctardform folgende Vorteile:
Die Wirkstoffabgabc erfolgt pi I-unabhängig, da die Durchlässigkeit der Membrane bei jedem physiologischen pH-Wert der Löslichkeit des Ar/neisioffe angepaßt wird. Nimmt die löslichkeit eines Ar/neistof fes beim Übergang in den neutralen bis schwach alkalischen Hereich des Gaslrointestinaltrakles ab (/. B. bei schwachen Hasen), so würde dessen Diffusionsge sch windigkeit sinken, da diese nach dem I. Fickschen Gesetz den Konzentrationsgefalle proportional ist (vgl. K. Lehmann l'harma International [197Ij. Nr. ), 14—41). Diese Abnahme des Konzentrationsgefälles wird durch die Erhöhung der Membrandurchlässigkeit ausgeglichen, so daß bei jedem pll /wischen 1.5—7.4 die gleiche Menge Wirkstoff aus ilen Pellets abgegeben wird. Im Anschluß an Heispiel I ist tue Wirksioffabgabe ciTindungsgcmäl! hergestellter Wirkstoffkügelchen einer schwachen Hase bei verschiedenen pH-Werten angegeben. L:s zeigt sich, daß die Abgaberale nur unwesentlich vom pH-Wert beeinflußt wird. Da Athyleelliilose auch enzymatisch nicht abbaubar ist. erlolgt die Wirksioffabgabe auch unabhängig um Enzymen.
Die Wirksioffabgabe ist unabhängig von mechanischen Helasuingcn. wie sie im gastro-intestinalen Hereich auftreten können, was /. H. aus dem Heispiel I der vorliegenden Anmeldung hervorgehl.
Die lineare Wirkstoffabgabe ist auch bedingt durch die große Oberfläche im Verhältnis /um Volumen. Dadurch ist das Wirkstoffkon/enlralionsgefälle im Verlauf der Resorption annähernd gleich (vgl. K. Lehmann Pharm. Ind. 29, 396- 398. 1967).
."Jach Zerfall der Umhüllung (Kapsel oder Tablette) !legen zahlreiche Arzncikügcichen vor, die sich rasch über den ganzen Magen verteilen. Da jedes einzelne Kügelchen sozusagen eine eigene Arzneiform darstellt, kann dem unerwünschten Zufall begegnet werden, daß der Arzneistoff verspätet an den Ort der Resorption gelangt, weil bei jeder schubweisen Magenentlcerung ein Teil der Arzncistoffkügelchen in den Dünndarm gelangt. Selbstverständlich kann auch im Magen bereits eine Resorption des Arzneistoffes erfolgen. Wie dem Fachmann jedoch bekannt ist, erfolgt die Resorption im Dünndarmabschnitt bei weitem schneller und vollständiger, schon wegen dessen wesentlich größerer Resorptionsfläche. Durch die große Anzahl von Arzneistoffkügelchen in einer Dosierungseinheit (300— 3500) ist außerdem gewährleistet, daß jede Kapsel oder Tablette einer Charge, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wurde, ihren Wirkstoff gleichmäßig abgibt. Dies läßt sich leicht theoretisch begründen (Robert Goldmann, Drug Cosmetics Ind. !07 [!970], 52—54) und wurde durch Einzeiar.alyscn in zahlreichen Fällen ohne Ausnahmen bestätigt.
Aus Beispiel 10 ist ersichtlich, daß Arzneistoffkügelchen bei Verwendung der gleichen Filmbildner, wie sie in der DL-OS 21 48 J9I beschrieben sind, erwartungsgemäß keine lineare Wirkstoffabgabe haben. Auch nicht, wenn man 10% Äthylccllulose und 90% Celluloseacetatphthalat verwendet, weil die Membrane erst ab einem Anteil von mindestens 15% Äthylcellulose nicht mehr zerfällt, wie bereits vorsteheml ausgeführt wurde. Magensaflresistente Lacke, wie Celluloseacetatphlhalat allein, haben ja den Zweck, eine Freigabe des Wirkstoffes im sauren Hereich zu verhindern und im neutralen bis schwach alkalischen Bereich möglichst innerhalb einer Stunde freizusetzen.
Aihylcellulose wird bei verschiedenen Retardprinzi pien eingesetzt. Überraschend ist jedoch.daß man durch Zugabe von bis /ii 85% ilarmsaftlöslichen Komponenten Membranen erhält, die auch die Diffusion von schwer löslichen Wirkstoffen in ausreichendem Maß gestalten.
Die vorliegende Erfindung bezieht sieh ferner auf ein Verfahren zur I lerstellung der neuen Depot Arzneiform mit Ausnahme der vorstehend ausgenommenen Arzneiformen. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man sphämide Arzneistoffteilchen mit einer Dialysemembran versieht, deren Filmbildner 15 bis 70 Gewichtsprozent der Komponente a und 85 bis 30 Gewichtsprozent der Komponente b enthält, wobei a ein im pH-Bereich des Magen-Danr Traktes unlöslicher und enzymatisch nicht abbaubarer Celluloseäther mit einem Alkoxygruppengehalt von 43 bis 50 Gewichtsprozent und einer Viskosität von 7 bis 100 eps ist und b eine oiler mehrere im wesentlichen nur im alkalischen Hereich des Inlestinaltraktes lösliche organische Verbindungen mit einem Gehalt von 5 bis 40 Gewichtsprozent an freien Carboxylgruppen ist und gegebenenfalls die mit der Dialysemembran versehenen Arzneistoffteilchen in an sich bekannter Weise in Dosieriingseinheiten überführt.
Zur Auswahl der im Sinne der Erfindung bevorzugten filmbildenden Komponenten wird auf die vorangegangene Beschreibung verwiesen. Im folgenden werden die einzelnen Verfahrensschritte besprochen.
1.1 lersiellungder Arzneistoffteilchen
Der Arzneistoff kann bei mittlerer und niedriger Dosierung auf späroide Trägerteilchen z. B. homöopatische Streukügelchen aufgetragen werden, bei hoher
Trägerteilchen Arzneistoffkristalle verwendet werden, wodurch eine Verminderung des Gewiehtsanieils dor Trägerstoffe möglich wird. Ebenfalls können Arzneistoffpellets mit einem Wirkstoffgehalt bis zu 90 Gew.-% nach dem Merumeri/.a-Verfahren hergestellt werden (vgl. A.D. Reynolds, Manufacturing Chemist and Aerosol News 41,40-43 [1970]).
Das Aufbringen des Wirkstoffes auf inerte Trägerkügelchen erfolgt in Gegenwart eines Haftmittels. Als Haftmittel werden dabei natürliche oder synthetische Stoffe benutzt, insbesondere Gelatinelösungen, Stärkekleister, lösliche Stärke, Zucker- oder Traubenzuckersärup, Guar-Gummi-Schleime, Carrageen, Alginsäure, Celluloseäther wie Methyl-, Hydroxyaryl-, Äthyl- und Äthylhydroxyäthylcelluloseätherlösungen, Polyvinylpyrrolidon, Bentonite, Courlose oder Maniokanteigungen. Der Wirkstoff wird meist in feingepulverter Form, oft in Gegenwart pulveriger Hilfsstoffe auf die inerten Trägerkügeichen aufgebracht. Die pulverigen Hilfsstoffe können dabei in Mengen von 5 bis 80 Gew.-%, bezogen auf den Wirkstoff, vorliegen. Der Aufdragiervorgang kann beliebig oft wiederholt werden. Ist der zu
retardierende Arzneistoff eine Base, so ist es zweckmäßig, diesem eine galenisch kompatible Säure beizumischen, mit der dieser ein mäßig lösliches Salz bildet und dieses Arzneistoif-Säuregemiseh auf die Trägerteilchen aufzubringen. Dies hat den Vorteil, daß durch den Säurezusatz die Löslichkeit ties Arzneistoffcs im Magensaft herabgesetzt wird, wodurch der Konzentrationsunterschied des Wirkstoffes innerhalb der Membran beim Übergang in den Dünndarmtrakt nicht mehr so groß ist.
Bei der Herstellung der Ar/.neistoffieilchen soll darauf geachtet werden, daß sie eine möglichst gleichniiißigfc Größe aufweisen, um eine gleichmäßige Aiiftragiing der filmbildcndcn Komponenten zu ermöglichen. Im einzelnen geht man nach einer bevorzugten Verfahrensvariante so vor. daß man Trägerkügclchen aus Zucker, Milchzucker oder Maisstärke eines Durchmessers von vorzugsweise etwa I mm in einem Dragierkessel gleichmäßig mit einer alkoholischen Äthyleelluloselösung befeuchtet und mit einer Arzneistoff- Talkum-Mischung versetzt his die Kiigelchen wieder frei rollen. Nach dem Trocknen wird der Vorgang so oft wiederholt, bis der gesamte Wirkstoff aufgetragen ist. Die Methode hat den Vorteil, daß Arzneistoffkiigelchen mit besonders hoher Stabilität gegen mechanische Beanspruchung entstehen, die ihre äußere Form auch nach Herausdiffundieren des gesamten Wirkstoffes behalten. Durch die geringe mechanische Selbstverformimg der erhaltenen Kiigelchen wird die anschließende aufgebrachte Dialysemembran selbst bei starker mechanischer Beanspruchung kaum geschädigt.
Anstelle von Talk kann auch Calciumcarbonat oder piilvcrförmige Saccharose verwendet werden.
Es ist auch möglich, den Arzneisloff im Haftmittel zu lösen bzw. zu verteilen und diese Lösung oder Suspension gleichmäßig auf die Teilchenoberfläche aufzutragen.
2. Aufbringen der Dialysemembran auf die
Arzneistoffteilchen
Das Aufbringen der Dialysemembran auf die Arzneisloffteilchen erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Es haben jedoch die Beschichtungsmethoden den Vorzug, die eine möglichst gleichmäßige Aufbringung der Dialyseniembrdn erlauben, Man wird daher meist Lösungen der beiden Filmbildner einsetzen. Als Lösungsmittel für die beiden Komponenten eignen sich meist niedrigsiedende organische Lösungsmittel. Besonders günstig sind niedere Alkohole, /.. B. Methanol, Äthanol oder Isopropanol, niedrigsiedende Halogenkohlenwasserstoffe L. B. Meihyleiichlorid, niedrigsiedende Ketone z. B. Aceton, Äthylmethylketon, Cyclohexanon, niedrigsiedende Ester z. B. Methylacetat, Äthylacetat, aromatische Kohlenwasserstoffe z. B. Benzol und Mischungen dieser Stoffe.
Die, die Dialysemembran bildende Licklösung wird nach einer bevorzugten Verfahrensvariante mit Hilfe einer Sprüheinrichtung in fein verteilter Form auf die Oberfläche der Arzneistoffkügelchen aufgebracht. Dies kann in einem rasch rotierenden Dragierkessel erfolgen, am besten jedoch im Wirbelschichtverfahren. Man kann dabei das Lösungsmittel bzw. die Geometrie der Aufsprüheinrichtung so wählen, daß das Lösungsmittel beim Auitreffen auf die Oberfläche der Arzneistoffteilchen verdampft. Dadurch kann ein kontinuierliches Aufbringen der Dialysemembran ohne zwischengeschaltete Trockriungsstufen erzielt werden.
Bei niedriger Dosieii.ng der Arzneistoffe kann man die Verfahrensschritte I und 2 zusammenfassen und den Arzneistoff mit Talk in der Retardlacklösung verteilen und diese Suspension im Wirbelschichtverfahren auf Trägerteilchen aufsprühen.
Werden die erhaltenen mit der neuen Dialysemembran versehenen Arzneistoffteilchen mit verzögerter Wirkstofffreigabe nicht direkt dem Patienten verabreicht (was bei Arzneistoffen mit großer therapetitischer Breite möglich ist), so werden die neuen Arzneislofftcilchen in einem weiteren Verfahrensschriti in einer Dosierungseinheit zusammengefaßt:
5. Verfahren zur Herstellung von Kapseln.
Tabletten etc.
Zweckmäßigerweise werden die beschichteten Arzneistoffteilchcn in Kapseln, vorzugsweise in Gelatine-Sleckkapseln gefüllt. Zur Dosierung werden die Arzneistoffteilchen entweder abgewogen oder mit Dispensierscheren oder Abfüllvorrichtungen abgeteilt und mit Kapselfüllapparaten in die Kapseln gefüllt und anschließend diese verschlossen.
Die neuen Arzneistoffteilchen können aber auch mit anderen pharmazeutischen Hilfsstoffen gemischt und zu Tabletten verpreßt werden. Dies ist bei Arzneistoffleilchen mit einem Durchmesser bis zu I mm ohne Beschädigung der Dialysemembranen möglich.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat gegenüber dem Stand der Technik den Vorteil, daß zur Erzielung der erforderlichen Freisetzungsqnotc nicht erst verschieden präparierte Körnchenfraktionen hergestellt und gemischt werden, wie es beispielsweise bei zum Stand der Technik gehörenden Zubereitungen der Fall ist. Es werden vielmehr einheitliche Chargen in .Steckkapseln abgefüllt oder mit anderen pharmazeutischen Hilfsstoffen gemischt zu Tabletten verpreßt. Das Gewichtsverhältnis Celluloseäther zu alkalilöslicher Verbindung kann in Abhängigkeit von der Löslichkeitscharakteristik des Arzneistoffes ohne Abänderung der Verfahrensschritte innerhalb weiter Grenzen variiert werden.
Die neuen Depotarzneiformen ermöglichen ein rasches Erreichen therapeutischer Blutspiegelwerte. sichern ein konstantes Blutspiegel-Niveau über die gewünschte Zeitdauer, erzielen eine gleichmäßig-tnhaltende biologische Wirkung und vermindern unerwünschte Nebenwirkungen durch Vermeidung von Konzentrationsspitzen. Das neue Retardprinzip eignet sich z. B. zur Herstellung von Retardformen von Tranquillizern, Diuretica, Sedativa, Antibiotica. Vitaminen, Analgetica, Blutdrucksenkern, Hormonen, Psychopharmaka und Antikoagulantien. Zum Beispiel können die folgenden Wirkstoffe in Depotarzneiformen überführt werden:
piperazinyi-( 1 )-propylamino)-uracil,
Dextropropoxyphenhydrochlorid,
hJatnumsalicylat,
l-p-Chlorphenyl^J-dimethyl^-dimethyl-
aminobutanol-(2)-hydroch!orid,
Dextroamphetaminsulfat,
I -Phenyl-1 -(2-pyridyl)-3-dimethyl-
aminopropan-hydrogenmaleinat,
l-i2-PhenyIäthyl)-biguanid-hydrochlorid,
Tnfiuoperazin-dihydroch'orid,
Chlorphenaminmaleat und
D.L-2-Amino-1 -(4-hydroxy-phenyl)-äthan-
1-ol-hydrochlorid.
Bevorzugt wird die neut Arzneiform in Kombina.ion mit einer Initialdosis des Arzneistoffes verabreicht. Eine gewisse Initialdosis hat auch die orale Depol-Arzneiform der Erfindung; die Initialdosis ergibt sich dadurch, daß die Dialysemembran der Arzneiforui gemäß der Erfindung erst im gequollenen Zustand eine konstante Menge Arzneistoff freigibt. Vor Einstellung des Quellgleichgewichlcs. die rasch erfolgt, wird anfangs eine höhere Wirkstoffmenge freigegeben, was als Initialdosis erwünscht ist. Nach der Gleichgcwichtseinstcllung erfolgt jedoch die Wirkslofffrcigabc nach einer Reaktion ungefähr nulllcr Ordnung.
Beispiel 1
7 kg Zuckcrkügelchen mil einem durchschnittlichen Durchmesser von 0.8 mm werden in einem rotierenden Dragicrkessel mit ca. 300g einer IO%igcn alkoholi-Λ I h ν !cnlltilr n
alpifh
hnfp
I h 14,9%
2h 25,3%
3 h 33,0%
4h 43,8%
5h 53.7%
6h 62,8%
7h 73.7%
8h 85,4%
9h 92.0%
1 h
2h
3h
4h
5h
6h
7h
8h
9h
16,3%
28.4%
40,4%
48,4%
55,8%
64,1%
72,0%
79,0%
87,0% Die pi {-Abhängigkeit der Abgabe der nach fteispiel I der vorliegenden Anmeldung hergestellten Pellets wurde im USP-Zcrfallstestcr geprüft, wobei sich ■ folgende Abgaberaten ergeben:
a)in Wasser (pH 6,0)
daratifhiii werden 400 g eines fein pulverisierten Gemisches aus
l.3-Dimetliyl-4()'-[4'-(o-melhoxyphenyl)]-pipcrazinyl-( I )-propylamino)-uracil (Urapidil) 12.00 kg
Fumarsäure 4,00 kg
Talkum 3.00 kg
aufgetragen und mit Gebläseluft getrocknet. Der Vorgang wird wiederholt b's das gesamte Wirkstoffgemisch aufgetragen ist. Da/u sind 15 kg 10%igcr alkoholischer Alhylcclluloselösung notwendig. Die entstellenden Wirkstoffpcllcts sind /wischen 1.4 —1.6 mm groß und enthalten 56% ihres Gewichtes Uradipil.
Diese Pellets werden in einer Wirbclschichlapparatur mit einer Lösung von 350 g Älhylecllulosc mit einem Äthoxylgruppengehalt von 48 — 49,5 Gew.-% und 350 g Stearinsäure in 12 1 Dichlornicthan besprüht.
Die Wirkstoffabgabe nach der half-change-Methode im USP-Zerfallstester ergab folgende Werte:
1" I1' künstlichen M 15,8%
2h lh ISP X( III (pll 27,5%
3h 3" 40.0%
4h 41, 50,0%
"5h 5h 58,0%
6" (>>' 67,0%
71' 71' 75,0%
81' 81.0%
ll) IMl agcnsaft
I 1.2)
16.2%
2b Ί %
37,2%
49,3%
60.0%
69,5%
81.0%
92.0%
c) im künstlichen Darmsaft llSPXVIII(pll7.5)
I" 12.3%
21' 24.4%
3" 33.9%
4>> 55.1%
5h 66.2%
61' 78.5%
71' 90.0%
8h 99.8%
Die Abfüllung der Pellets erfolgt in eine Kapsel der Größe 3 entsprechend einem Wirkstoffgehalt von 90 mg. Überzieht man dieselben Pellets dem Stand der Technik gemäß mit einem 1 : !-Gemisch von handelsüblichem löslichen und unlöslichen Aeryisäiirepolymcrisat kommt man zu folgendem Ergebnis:
Bei einem Lackanteil von 3,4% bezogen auf das Gewicht der Pellets:
Die Wirkstoffabgabe nach der half-change-Methode im Sartorius-Lösemodell nach H. Stricker (mit mechanischer Belastung) ergab folgende fast identische Werte:
Werte:
Die Wirkstoffabgabe ändert sich nach einer Lagerungszeit von 3 Monaten bei 40"C und 5<rC nicht. Ebenso ist der äußere Aspekt nach dieser Zeit unverändert.
1 h 38,0%
2 h 62.0%
3 h 73,0%
4 h 77,5%
5 h 82,5%
6 h 85,0%
7h 87,0%
8h 88,5%
kant eil von 6,2% erhält
1 h 20,0%
2h 45,0%
3h 55,0%
4h 61,0%
5h 65,0%
6h 68,0%
7h 70,5%
8h 73,0%
Wie ersichtlich, erfolgt die Abgabe in immer kleiner werdenden Raten, so daß mit einem solchen Präparat kein gleichmäßiger Blutspiegel erreicht werden kann.
Beispiel 2
Die nach Beispiel 1 hergestellten Pellets werden mit folgender Lösung besprüht:
Äthylcellulose
(Äthoxylgruppengehalt
48-49,5 Gew.-%) 250 g
Carboxylgruppenhaltiges
Acrylsäurepolymerisat
(Polycarbonsäureester mit Carboxyl-
gruppengehalt von — 26 Gew.-°/o) 250 g
Diäthylphthalat 40 g
Magnesiumstearat 250 g
Wirbelschichtsprühapparatur (z. B. WSG 15 der Firma Glatt) besprüht:
D,L-2-Amino-1-(4-hydroxyphenyl)-
äthan-l-ol-hydrochlorid 5,000 kg
Polyvinylpyrrolidon 0,700 kg
Natriumpyrosulfit 0,005 kg
dest. Wasser 5,000 kg
Die Zulufttemperatur ist dabei auf 80—1000C
ίο einzustellen. Nachdem die Lösung aufgebracht ist, werden die Wirkstoffpellets, die eine Größe von 1,0—1,2 mm und einen Wirkstoffanteil von 30% haben, sofort mit folgender Lösung überzogen:
Als Lösungsmittel dient ein Gemisch von 7 1 Dichlormetht;; und 7 I vergälltem Alkohol.
Die Abgabe nach einer der bei Beispiel 1 beschriebenen Methoden gibt folgende Wert:
1 h 22%
2h 38%
3h 53%
4h 65%
5h 78%
6h 92%
7h 100%
Gegenüber Beisoiel I erfolgt die Abgabe in größeren, aber sehr gleichmäßigen Raten.
Verwendet man 200 g Acrylsäurepolymerisat mit einem Carboxylgruppengehalt von 34 bis 40 Gew.-% und 300 g Äthylcellulose als Filmbildner werden ebenfalls gute Dialysemembranen erhallen.
Beispie! 3
14 kg Zuckerkügelchen mit einem Durchmesser von 0.6 mm werden in einem rotierenden Dragierkessel mil ca. 500 g einer i0%igen alkoholischen Äthylcelluloselösung (Äthoxylgehalt 45—46%) gleichmäßig befeuchtet, daraufhin werden 500 g fein gepulvertes Natriumsalicy-IaI aufgetragen. Dieser Vorgang wird wiederholt bis 38 kg Natriumsalicylat aufgetragen sind. Dazu sind 30 kg 10%iger alkoholischer Äthylcelluloselösung erforderlich. Die entstehenden Wirkstoffpellets sind zwischen 1.4— 1,6 mm groß und enthalten 84% ihres Gewichts Natriumsalicylat.
Diese Pellets werden in einer Wirbelschichtapparatur mit einer Lösung von 3,8 kg Schellack mit einem Carboxylgruppengehalt von 6 Gew.-% und 700 g Äthylcellulose in einer Mischung aus 38 I vergälltem Alkohol und 38 I Dichlormethan besprüht.
Die Wirkstoffabgabe nach der half-change-Methode ergab folgende Werte:
I h 25,6%
2h 40,8%
3h 55,3%
4h 65,1%
5h 83.2%
6h 95,4%
7h 1035%
4
Die Wirkstoffabgabe nach der half-change-Methode im Sartorius Lösemodell nach H. Stricker ergab Werte, die nicht mehr als ± 3% abwichen.
Beispiel 4
IO kg Zuckerkügelchen mit einem Durchmesser von 0,7—0,9 mm werden mit folgender Lösung in einer Äthylcellulose
(Äthoxylgehalt 48 -49%) 500 g
Hydroxypropylmethylcellulose-
phthalat
(Carboxylgruppengehalt 8—12%) 215 g
vergälltem Alkohol 7 I
Dichlormethan 71
Es werden 16 420 Pellets mit einem Wirkstoffgehalt von 30% erhalten.
Diese Pellets werden mit 10 kg granuliertem Milchzucker, 3,2 kg direkt verpreßbarer Stärke und 380 g Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten ä 600 mg und 12 mm Durchmesser verpreßt. Im Wasser zerfallen diese Tabletten innerhalb 3 Minuten und geben die Wirkstoff pellets frei.
Die Wirkstoffabgabe nach der half-change-Methode ergab folgende Werte:
Beispiel 5
8.8 kg Zuckerkügelchen mit einem Durchmesser vor 0.7—0,9 mm werden in einem rotierenden Dragierkcssel mil 300 ml einer 10%igen alkoholischen Äthylcelluloselösung (Äthoxylgehalt 48-49%) befeuchtet und 300 g einer Mischung aus 19 kg Dextropropoxyphenhydrochlorid. 4,8 kg Fumarsäure, 4.8 kg Talkum und 500 g Siliciumdioxid aufgetragen. Dieser Vorgang wird wiederholt bis das gesamte Wirkstoffgemisch aufgetragen ist. Man erhält 41.2 kg Pellets folgender Zusammensetzung:
1 h 28.9%
2h 40.2%
3h 52,2%
4h 65.2%
5h 84,1%
6h 97.6%
Dextropropoxyphenhydrochlorid 19.0 kg
Fumarsäure 4.8 kg
Talkum 4.8 kg
Siliciumdioxid 0,5 kg
Zuckerkügelchen 8,8 kg
Äthylcellulose 3,3 kg
41,2 kg
Diese Pellets werden mit einer Lösung aus:
Äthylcellulose
(Äthoxylgehalt 48-49%) 2,2 kg
Stearinsäure 0,80 kg
Methacrylsäure-Methacrylsäure-
ester-Mischpolymerisal
(Säurezahl 292) 0,80 kg
in einer Mischung aus 15 I vergälltem Alkohol und 30 I Dichlormethan in einer Wirbelschichtapparatur be-
sprüht. Die Pellets werden in Hartgelatinekapseln der Kapselgröße 1 abgefüllt. I Kapsei enthält 360 mg Pellets entsprechend 150 mg Dextropropoxyphenhydrochlorid. Bei der Wirkstoffabgabe nach der half-change-Methode im Zerfallstester nach USP XVHI werden folgende Werte gefunden:
1 h 13,6%
2h 26,8%
3h 37,8%
4h 48,7%
5h 64,8%
6h 79,8%
7h 88,8%
8h 995%
Isosorbitdinitrat(ISDN)
Athylcellulose
Polyvinylpyrrolidon
vergällter Alkohol
Dichlormethan
100g
84g
116g
1,5 1
Man erhält 800 g Wirkstoffpellets mit einem Wirkstoffgehalt von 125 mg ISDN/g Pellets.
Diese Pellets werden mit einer Lösung aus
Athylcellulose
(Äthoxygehall48—49%) 6 g
und
handelsübliches Äthylester der
Poly(MethylvinyIester/Maleinsäure) 12 g
lh 20%
2" J6%
3h 48%
4h 67%
5h 80%
6" 95%
Natriumsalicylatpellets
Sandarac
Kolophonium
Myristinsäure
Äthylcellü'.ose
vergällter Alkohol
1000 g 54g 16g 10g 20 g 21
Die Wirkstoffabgabe nach der half-change-Methode im Sartorius Lösemodell nach H. Stricker ergibt folgende Werte:
Die Wirkstoffabgabe nach der half-change-Methode im Sartorius-Lösemodell nach H. Stricker ergab fast identische Werte.
Diese lineare Abgaberate wird erreicht, obwohl der Löslichkeitsunterschied von Dextropropoxyphen beim Übergang vom sauren in den neutralen Bereich ungefähr 1000 :1 ist
Die Löslichkeit von Dextropropoxyphen wurde bei pH 2 mit über 50 g/100 ml, bei pH 6,5 mit 0,08 g/100 ml und bei pH 7,5 mit 0.05 g/100 ml bestim.nt.
Beispiel 6
500 g Zuckerpellets der Korngröße 05—0,6 mm Vierden in einer Wirbelschichtapparatur mit folgender Lösung besprüht:
in 200 ml vergälltem Alkohol in einer Wirbelschichtapparatur besprüht. Die Pellets werden in Kapseln der Größe 4 abgefüllt, so daß jede Kapsel 160 mg Pellets, entsprechend 20 mg ISDN, enthält.
Die Wirkstoffabgabc im USP-Zerfallstestcr nach der half-change-Methode ergibt folgende Abgaberaten:
Wird der Äthylester der PolyiMcthylvinyläthcr/Ma= leinsäure) durch den handelsüblichen Isopropylcster ersetzt, ändert sich die Abgaberate nicht.
Beispiel 7
Die nach Beispiel 3 der DE-OS 23 36 218 hergestellten Natriumsalicylat-Pellets werden mit folgender Retardlacklösung überzogen:
2h
3h
4"
6h
7h
22% 38% 47% 59% 78% 92%
Ohne Änderung der Abgaberate kann Myristindurch Palmitin- oder Stearinsäure ersetzt werden.
Beispiel 8
1. Zuckerpellets der Korngröße
0,4-0,6 mm 60,000 kg
2. Papaverinhydrochloiid 260.000kg
3. Polyvinylpyrrolidon MG 90 000 19500 kg
4. mikrokristalline Cellulose 6,500 kg
5. vergällter Alkohol 7601
346,000 kg
Papaverinhydrochlorid (2) und mikrokristalline Cellulose (4) werden in einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon (3) in vergälltem Alkohol (5) suspendiert. Diese Suspension wird mit dem sogenannten Tauchrohr in die im Dragierkessel rollenden Zuckerpellets gesprüht. Man erhält 346 kg Papaverinhydrochloridpellets mit einem Wirkstoffgehalt von 75%.
Diese Pellets werden mit folgender Lösung besprüht:
1. Athylcellulose
2. Celluloseacetatphthalat
3. Stearinsäure
4. vergällter Alkohol
5. Dichlormethan
3,5 kg 5,5 kg 1.0 kg
1001
1001
Die Wirkstoffabgabe nach der half-change-Methode 4-, im USP-Zerfallstester ergibt folgende Werte:
2h 3h 4h
5h 6h 7h 8h
15,4% 21,6% 33,2% 43,4% 55,2% 65,6% 85,6% 95,3%
Beispiel 9
500 g Zuckerpellets tier Korngröße 0,7—0,9 mm werden in einer Wirbelschichtapparatur mit folgender Lösung besprüht:
Isosorbitdinitrat(ISDN) lOOg
Athylcellulose
(Älhoxygehalt 48-49%) 40 g
Stearinsäure 30 g
lösliches carboxylgruppenhaltiges
Acrylsäurepolymerisat 30 g
vergällter Alkohol I I
Dichlormethan I I
Man erhält 700 g Wirkstoffpellets mit einem Wirkstoffgehalt von 143 mg ISDN/g Pellets. Diese Pellets werden mit einer Lösung aus
Athylcellulose
(Äthoxygehalt 48—49%) 1,00 g lösliches carboxylgruppenhaltiges
Acrylsiurepolymerisat 0,75 g
Stearinsäure 0,75 g
vergällter Alkohol 100 ml
Dichlormethan 100 ml
überzogen und zu Kapseln verarbeitet.
Der Anteil an darmsaftlöslicher Verbindung an der Membran beträgt 60%.
Die Abgabe der Isosorbitdinitrat-Kapseln 20 mg wurden nach der half-change-Methode bestimmt:
a) USP-Zerfallstester
lh 27%
2h 39,4%
3" 57,4%
4·* 73,1%
5h 86,4%
6" 99,5%
b) im Sartorius-Lösemodfill
I·· 14,7%
2h 26,6%
3" 403%
4h 57,5%
5h 71,2%
3h 4h
86% 100%
10
15
20 Wasser (pH 6,0)
lh 3,8%
2h 5,0%
3h 6,0%
4-8h 10,2%
Kunst!. Darmsaft USP XVIIl lh 100%
Künstl. Magensaft USP XVIU
lh 3,0%
2h 7,0%
3h 8,0%
4-β" 11,0%
Diese Abgaberaten bestätigen, daß man mit diesem Überzug nur Magensaftresistenz, nicht jedoch eine gleichmäßige Wirkstoffabgabe erzielen kann.
Auch der Ersatz von 10% Celluloseacetatphthalat durch Athylcellulose bringt kein befriedigendes Ergebnis, wie folgendes Beispiel zeigt:
Die in Beipsiel 4 hergestellten Pellets wurden mit folgender Lösung überzogen:
Celluloseacetatphthalat 644 g
Athylcellulose 71g
in Essigester 14 1
Etwa dieselbe Wirkstofffreisetzung erf ilt man, wenn man anstelle von Athylcellulose/Iösliches carboxylgruppenhaltiges Acrylsäurepolymerisat/Slearinsäure die Mischung Äthylcellulose/Äthylester der Poly(Methylvinyläther/Maleinsäure) im Verhältnis 1 :2 verwendet.
Die überzogenen Pellets hatten im USP-Zerfallstester folgende Abgaberalen:
half-change-Methode
lh 10%
2h 13%
3h 72%
4h 100%
Beispiel 10
An.stelle des im Beispiel 4 beschriebenen Filmbildners wurde folgender in der DE-OS 2148 391 zum Granulieren eingesetzte Filmbildner verwendet: 4-,
Celluloseacetatphthalat
Magnesiumstearat
in Essigester
715g
100 g
14
Wasser (pH |h 6,0) 63%
2h 12% 100%
3h 15%
4h 19%
5-8h 22%
28%
Künstl. Darmsaft USP XVIlI
|h
2h
Die überzogenen Pellets hatten im USP-Zerfallsesler ->o folgende Abgaberaten:
half-change-Methode
|h 3%
2h 7% v>
Künstl. Magensaft USP XVIII
1h 10%
2h 13%
3h 17%
4-8h 26%

Claims (5)

Patentansprüche:
1. Orale Depot-Arzneiform mit linearer Wirkstofffreigabe im Gastrointestinaltrakt enthaltend sphäroide Arzneistoffteitchen, die mit einer Dialysemembran versehen sind, deren Filmbildner 15 bis 70 Gewichtsprozent der Komponente a und 85 bis 30 Gewichtsprozent der Komponente b enthält, wobei a ein im pH-Bereich des Magen-Darm-Traktes unlöslicher und enzymatisch nicht abbaubarer Celluloseälher mit einem Alkoxygruppengehalt von 43 bis 50 Gewichtsprozent und einer Viskosität von 7 bis 100 cps und b eine oder mehrere nur im alkalischen Bereich des Intestinaltraktes lösliche organische Verbindungen mit einem Gehalt von 5 bis 40 Gewichtsprozent an freien Carboxylgruppen ist mit Ausnahme von Arzneiformen enthaltend (1) wenigstens eine Verbindung aus der Gruppe
Hydroxypropylmethylccllulosephthalat,
Celluloseacetatphthalat,
Äthylcellulosephthalat,
Hydroxypropylmethylcellulosesuccinat,
Celluloseacetatsuccinat,
Hydroxypropylmethylcellulosehexa-
hydrophthalat,
Celluloseacetathexahydrophthalat und
Hydroxypropylmethylcellulosetrimellitat
als darmlösliches Cellulosederivat und (2) wenigstens eine Verbindung aus der Gruppe
Äthylcellulose,
Acetyicellulose.
Nitrocellulose,
Celluloseacetatbutyrat und
Celliiloseacetaipropionat
als ein in Verdauungsflüssigkeiten unlösliches Cellulosederivat, wobei das Mischungsverhältnis der Komponente (!) zur Komponente (2) 30 bis 70 Gewichtsprozent zu 70 bis 30 Gewichtsprozent beträgt.
2. Depot-Arznciform gemäß Anspruch I, deren Komponente a Methyl-, Äthyl- oder Propylcelltilose ist.
3. Depot-Arznciform gemäß einem der vorangehenden Ansprüche deren Komponente b ein natürliches Harz mit einem Carboxylgruppengchalt von 5 bis 40 Gewichtsprozent, ein partiell oder halb verestcrtcs Malcinsäureanhydrid-Copolynieres oder eine höhere Fettsäure mit einem über 30 liegenden Schmelzpunkt ist oder deren Mischungen enthält.
4. Depot-Arzneiform gemäß Anspruch 1 bis 3. deren filmbildende Komponente b aus Acrylsäurepolymerisat in Form eines anionischen Polymerisates aus Methacrylsäure und Methacrylsänreesiern. Schellack, Sandarak, Kolophonium, partiell oder ha Ib veresterte Malcinsäureanhydrid-Copolymcre. Palmitin-, Myristin- oder Stearinsäure oder deren Mischungen bestehi.
5. Verfahren zur Herstellung einer oralen Dcpot-Ar/nciforni mit linearer WirkMoffreigubc im Gastrointestinaltrakt der Ansprüche I bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man sphäroide Arzneistoffteilchen mit einer Dialysemembran versieht, deren Filmbildner 15 bis 70 Gewichtsprozent der Komponente a und 85 bis 30 Gewichtsprozent der Komponente b enthält, wobei a ein im pH-Bereich des Magen-Darm-Traktes unlöslicher und enzymatisch nicht abbaubarer Celluloseäther mit einem
_ό
Alkoxygruppengehalt von 43 bis 50 Gewichtsprozent und einer Viskosität von 7 bis 100 cps ist und b eine oder mehrere im wesentlichen nur im alkalischen Bereich des Intestinaltraktes lösliche organische Verbindung mit einem Gehalt von 5 bis 40 Gewichtsprozent an freien Carboxylgruppen ist und gegebenenfalls die mit der Dialysemembran versehenen Arzneistoffteilchen in an sich bekannter Weise in Dosierungscinheiten überführt mit Ausnahme der im Anspruch 1 ausgenommenen Arzneiformen.
DE2336218A 1973-07-17 1973-07-17 Orale Arzneiform Expired DE2336218C3 (de)

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