PL194740B1 - Doustna kompozycja farmaceutyczna w postaci peletek zawierająca związek o działaniu przeciwgrzybicznym i sposób jej wytwarzania - Google Patents
Doustna kompozycja farmaceutyczna w postaci peletek zawierająca związek o działaniu przeciwgrzybicznym i sposób jej wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL194740B1 PL194740B1 PL99345625A PL34562599A PL194740B1 PL 194740 B1 PL194740 B1 PL 194740B1 PL 99345625 A PL99345625 A PL 99345625A PL 34562599 A PL34562599 A PL 34562599A PL 194740 B1 PL194740 B1 PL 194740B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- hydrophilic polymer
- oral pharmaceutical
- coating
- composition according
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 230000001716 anti-fugal effect Effects 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 30
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims abstract description 24
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 19
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000002356 single layer Substances 0.000 claims abstract description 8
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 claims abstract description 7
- HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 2-butan-2-yl-4-[4-[4-[4-[[(2s,4r)-2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3O[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229950005137 saperconazole Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- -1 propylene glycol ester Chemical class 0.000 claims description 11
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 4
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 abstract description 4
- 239000007771 core particle Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 6
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 6
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 229920002538 Polyethylene Glycol 20000 Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000005137 deposition process Methods 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004848 polyfunctional curative Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Abstract
1. Doustna kompozycja farmaceutyczna w postaci peletek zawierajaca zwiazek o dzialaniu prze- ciwgrzybiczym jako glówny skladnik czynny wybrany sposród itrakonazolu i saperkonazolu, obojetny rdzen i powloke zawierajaca ten skladnik czynny, znamienna tym, ze obojetny rdzen czastki ma roz- miar od 50 do 600 µ m, a powloka zawiera pojedyncza warstwe uzyskana przez napylanie na obojetny rdzen roztworu zawierajacego zwiazek o dzialaniu przeciwgrzybiczym, hydrofilowy polimer i niejonowy srodek powierzchniowo czynny. 8. Sposób wytwarzania doustnej kompozycji farmaceutycznej okreslonej w zastrz. 1, znamienny tym, ze obejmuje nastepujace etapy: a/ nakladanie powloki, zawierajacej pojedyncza warstwe, na obojetne rdzenie o rozmiarach od 50 do 600 µm , za pomoca napylania z roztworu skladajacego sie ze srodka przeciwgrzybiczego, polime- ru hydrofilowego i niejonowego srodka powierzchniowo czynnego, przy stalej szybkosci napylania w ciagu calego procesu; i b/ pojedynczy etap suszenia powloki w tym samym urzadzeniu. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy doustnej kompozycji farmaceutycznej w postaci peletek zawierającej związek o działaniu przeciwgrzybiczym i rozwiązującej problemy niskiej biodostępności związanej ze słabą rozpuszczalnością związków przeciwgrzybiczych w środowisku wodnym.
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania takiej doustnej kompozycji farmaceutycznej, który to sposób jest korzystniejszy od sposobów konwencjonalnych.
Problemy rozpuszczalności związane z chemiczną budową azoli, takich jak itrakonazol i saperkonazol, związkami opisanymi odpowiednio w opisie Stanów Zjednoczonyh Ameryki nr 4,267,179 i nr 4,916,134, próbowano rozwiązać za pomocą wytwarzania różnych postaci farmaceutycznych w oparciu o różne sposoby podawania.
Wiadomo, że rozpuszczalność związku można zwiększyć dodając polimer hydrofilowy i nanosząc mieszaninę na obojętny rdzeń. Taki preparat znacznie poprawia biodostępność związku.
W opisie patentowym EP 658103 (opublikowanym w Hiszpanii jako ES 2097536 T3) peletki itrakonazolu i saperkonazolu wytworzono w oparciu o tę technologię. Ujawniono wytwarzania roztworu związku przeciwgrzybiczego i polimeru hydrofilowego hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) w etanolu i chlorku metylenu, który to roztwór napyla się w złożu fluidalnym na obojętne rdzenie o rozmiarach od 600 do 700 pm. Po zakończeniu procesu napylania kuleczki suszy się w tym samym urządzeniu w ciągu 10 minut w temperaturze 50-55°C, ale, następnie koniecznie wprowadza się je do suszarki próżniowej na około 36 godzin w temperaturze 80°C. Wysuszone rdzenie przesiewa się i poddaje w złożu fluidalnym drugiemu procesowi nakładania w celu wytworzenia drugiej warstwy roztworu glikolu polietylenowego 20000 (PEG 20000). Po zakończeniu procesu kulki suszy się w urządzeniu w ciągu 10 minut w 50-55°C i następnie doprowadza się suche powietrze w 20-25°C w ciągu 5-15 minut. Po zakończeniu procesu suszenia kulki przechowuje się w odpowiednich pojemnikach.
W opisie patentowym nr EP 658103 ujawniono, że drugą warstwę powłokową PEG 20000, która jest utwardzającą warstwą powłokową, nanosi się w celu zapobieżenia klejenia się peletek, i że konieczne jest, aby obojętne rdzenie miały rozmiary od 600 do 700 pm, aby zapobiec problemom suszenia i aglomeracji peletek. Według opisu EP 658103, obojętne rdzenie o większych rozmiarach mają mniejszą powierzchnię właściwą, w wyniku czego warstwy powłokowe muszą być bardzo grube, a zatem trudne do wysuszenia, a gdy rozmiar obojętnego rdzenia jest zbyt mały, to warstwa powłokowa jest cieńsza, łatwa do wysuszenia, ale w trakcie etapu nakładania powłoki pojawia się zjawisko aglomeracji.
Dokument WO98/00116 opisuje peletki związków przecigrzybiczych o budowie według wzoru (I), które składają się z dwu warstw: (a) obojętnych rdzeni o wymiarach 297-1000 pm; i (b) aktywnej warstwy powłokowej zawierającej związek czynny, środek wiążący i jeden lub więcej wypełniaczy. Jak wynika z tego dokumentu peletki takie wykazują zwiększoną biodostępność, przy czym nie ma odniesień w tym dokumencie co do problemu trwałości.
Wynalazek dotyczy doustnej kompozycji farmaceutycznej i sposobu jej wytwarzania, która pozwala na rozwiązanie problemów rozpuszczalności, suszenia i biodostępności peletek związków przeciwgrzybiczych.
Nowy preparat według wynalazku składa się z kuleczek zawierających obojętny rdzeń pokryty cienką aktywną warstwą zawierającą związek przeciwgrzybiczy. Proces powlekania obojętnego rdzenia prowadzi się napylając roztwór związku przeciwgrzybiczego.
Doustna kompozycja farmaceutyczna w postaci peletek zawierająca związek o działaniu przeciwgrzybiczym jako główny składnik czynny wybrany spośród itrakonazolu i saperkonazolu, obojętny rdzeń i powłokę zawierającą ten składnik czynny, według wynalazku ma obojętny rdzeń o rozmiarach cząstki od 50 do 600 pm, i powłokę zawierającą pojedynczą warstwę uzyskaną przez napylanie na obojętny rdzeń roztworu zawierającego związek o działaniu przeciwgrzybiczym, hydrofilowy polimer i niejonowy środek powierzchniowo czynny.
Składnik aktywny o działaniu przeciwgrzybiczym według wynalazku to itrakonazol ((±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorofenylo)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-(1-metylopropylo)-3H-1,2,4-triazol-3-on) i saperkonazol ((±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluoro>fenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydrO-2-(1-metylopro>pylo)-3H-1,2,4-triazol-3-on).
Obojętne rdzenie stanowią neutralne mikrokuleczki, które składają się z jednej lub więcej następujących substancji: sorbitolu, mannitolu, sacharozy, skrobii, celulozy mikrokrystalicznej, laktozy, glukozy, trehalozy, maltitolu i fruktozy. Rozmiar ich wynosi 50-600 pm, korzystnie 500-600 pm.
PL 194 740 B1
Korzystnie polimer hydrofilowy wybrany jest spośród grupy obejmującej hydroksypropylometylocelulozę (HPMC), hydroksypropylocelulozę (HPC), poliwinylopirolidon (PVP) i metakrylany.
Korzystnie niejonowy środek powierzchniowo czynny wybiera się spośród grupy obejmującej ester glikolu propylenowego, ester glicerolowy, (mono-, di-, tri-) acetylowany sorbitan, (mono-, di-, tri-) acetylowaną sacharozę, ester kwasu tłuszczowego polioksytelowanego sorbitanu, ester kwasów tłuszczowych polioksyetylenowanych alkili i kopolimery polioksyetylenowo-polioksypropylenowe.
Korzystnie w kompozycji stosunek polimeru hydrofilowego, niejonowego środka powierzchniowo czynnego, składnika czynnego i obojętnego rdzenia w końcowej peletce wynosi, odpowiednio: polimer hydrofilowy (25%-60%), korzystniej (27%-55%), niejonowy środek powierzchniowo czynny (1%-15%), korzystniej (3%-10%), związek przeciwgrzybiczy (19%-30%), korzystniej (20%-25%) i obojętny rdzeń (10%-45%), korzystniej (15%-43%).
Korzystnie w kompozycji stosunek wagowy związku przecwgrzybiczego do polimeru hydrofilowego wynosi [(1:1)-(1:3)], a związku przeciwgrzybiczego do środka powierzchniowo czynnego wynosi [(1,5:1)-(29:1)].
Zgodnie w wynalazkiem sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej obejmuje następujące etapy: a/ nakładanie powłoki, zawierającej pojedynczą warstwę, na obojętne rdzenie o rozmiarach od do 600 gm, za pomocą napylania z roztworu składającego się ze środka przeciwgrzybiczego, polimeru hydrofilowego i niejonowego środka powierzchniowo czynnego, przy stałej szybkości napylania w ciągu całego procesu; i b/ pojedynczy etap suszenia powłoki w tym samym urządzeniu.
Korzystnie roztwór napylany na obojętny rdzeń wytwarza się z aktywnego składnika o działaniu przeciwgrzybiczym, rozpuszczonym w mieszaninie rozpuszczalników organicznych, utworzonej z etanolu i chlorku metylenu, w której rozpuszczono polimer hydrofilowy i środek powierzchniowo czynny.
Poniżej opisano sposób zwracając szczególną uwagę na zastosowane proporcje i metodologię.
W nierdzewnym stalowym zbiorniku o odpowiednich rozmiarach zmieszano etanol i chlorek metylenu (65:35 wagowo). Dodano związek przeciwgrzybiczy (2,8%-5,0% wagowo), polimer hydrofilowy (3,5%-6,3% wagowo) i środek powierzchniowo czynny (0,2%-2,0% wagowo).
Następnie w złożu fluidalnym napylono roztwór powłokowy w celu wytworzenia pojedynczej warstwy na neutralnych peletkach o rozmiarach od 50 do 600 gm, korzystnie 500-600 gm. W ciągu całego procesu prędkość napylania była stała i utrzymywano temperaturę 45°C.
Po zakończeniu etapu nakładania powłoki, peletki przetrzymywano w urządzeniu w ciągu 15 minut w temperaturze 45°C, był to ostatni etap suszenia.
Technologia ta pozwala na pracę z obojętnymi rdzeniami o rozmiarach od 50 do 600 gm, które są mniejsze niż zastrzeżone w EP 658103, i które są korzystniejsze w procesie powlekania z uwagi na wzrost powierzchni właściwej; nieoczekiwanie rozmiar ten nie powoduje problemów aglomeracji, a ponadto nie ma konieczności nakładania warstwy utwardzającej PEG 20000, ponieważ wprowadzenie środka powierzchniowo czynnego nieoczekiwanie zapobiega aglomeracji cząstek.
Koszt sposobu według wynalazku jest mniejszy dzięki skróceniu czasu i zmniejszeniu stosowania urządzeń, a jednocześnie ostateczne suszenie kuleczek jest korzystniejsze, tak więc zmniejsza się ryzyko niespełnienia wymagań Proper Manufacturing Standards.
Proces nakładania powłoki prowadzi się w złożu fluidalnym. Nie ma konieczności stosowania drugiego urządzenia do suszenia powleczonych kuleczek, przeciwnie, wystarczający jest krótki etap suszenia (15 minut w 45°C), przeprowadzany w tym samym urządzeniu po całkowitym nałożeniu powłoki pojedynczej warstwy. Tak więc, w porównaniu z procesem według EP 658103, nie tylko zmniejsza się czas trwania procesu, ponieważ peletki czy kuleczki nie trzeba umieszczać w suszarce próżniowej, ale jednocześnie unika się etapu poddawania ich ekstremalnej temperaturze 80°C w czasie 36 godzin.
W czasie etapu napylania rdzenie poddawane są temperaturze 45°C, niższej niż temperatura pracy według EP 658103, jest to również korzystny czynnik kontrolowania trwałości chemicznej aktywnego składnika i pozwala on na uniknięcie niedogodności skomentowanych w EP 658103, a mianowicie, że wysoka temperatura może przyśpieszyć suszenie kuleczek, ale z ryzykiem tworzenia się warstw, które są niejednorodne i mają dużą porowatość. W czasie procesu nakładania, aby uzyskać wyższą wydajność procesu należy rozważyć czynnik prędkości napylania. W EP 658103 zaleca się rozpocząć od niższej szybkości, a następnie zwiększać ją w trakcie procesu; wzmiankowane jest nawet, że zbyt duża szybkość może spowodować zwiększenie wilgotności kuleczek, czego wynikiem jest zjawisko aglomeracji. Przeciwnie, jeśli prędkość jest niska może nastąpić utrata produktu z uwagi na suszenie samego spray'u. W EP 658103 prędkość napylania na początku nakładania powłoki, dla uzyskania pierwszej warstwy, wynosi około 600-700 g/min, i zwiększa się ją do 800 g/min, gdy zużyje się 30% roztworu do
PL 194 740 B1 napylania. Szybkość ta jest większa niż szybkość stosowana w sposobie według wynalazku. Szybkość nakładania powłoki według wynalazku jest niższa i utrzymuje się ją stałą w czasie całego procesu.
Technologia opisana w EP 658103 została ulepszona w niniejszym wynalazku, ponieważ pracuje się z obojętnymi rdzeniami o mniejszych rozmiarach niż rdzenie opisane w EP 658103, bez powodowania aglomeracji kuleczek. Z drugiej strony napyla się z mniejszą szybkością bez utraty produktu, suszenie końcowych kuleczek następuje w niższej temperaturze, a proces suszenia skraca się praktycznie do czasu ładowania. Stosowanie pojedynczego urządzenia, w którym zarówno prowadzi się etap nakładania powłoki, która zawiera tylko jedną warstwę, jak i suszenie, pozwala nie tylko na zmniejszenie kosztów, ale także na skrócenie czasu procesu, co powoduje mniejsze straty końcowych kuleczek, o ulepszonych chemicznych i fizycznych własnościach.
Przykład
18,60 kg chlorku metylenu i 10,00 kg etanolu zmieszano w nierdzewnym stalowym zbiorniku, a następnie wprowadzono 0,98 kg itrakonazol, 1,32 kg hydroksypropylometylocelulozy i 0,39 kg poloksameru.
Do złoża fluidalnego wprowadzono 2 kg obojętnych rdzeni składających się z sacharozy (62,5%-91,5%) i skrobii (37,5%-8,5%), o rozmiarach 500-600 pm, i nakładano powłokę z wcześniej przygotowanego roztworu, przy szybkości nakładania 30 g/min i temperaturze produktu 45°C. Po zakończeniu etapu nakładania powłoki, załadowane rdzenie wysuszono w tym samym urządzeniu w ciągu 15 minut w 45°C.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Doustna kompozycja farmaceutyczna w postaci peletek zawierająca związek o działaniu przeciwgrzybiczym jako główny składnik czynny wybrany spośród itrakonazolu i saperkonazolu, obojętny rdzeń i powłokę zawierającą ten składnik czynny, znamienna tym, że obojętny rdzeń cząstki ma rozmiar od 50 do 600 pm, a powłoka zawiera pojedynczą warstwę uzyskaną przez napylanie na obojętny rdzeń roztworu zawierającego związek o działaniu przeciwgrzybiczym, hydrofilowy polimer i niejonowy środek powierzchniowo czynny.
- 2. Doustna kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że obojętny rdzeń cząstki ma rozmiar od 500 do 600 pm.
- 3. Doustna kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że polimer hydrofilowy wybrany jest spośród grupy obejmującej hydroksypropylometylocelulozę (HPMC), hydroksypropylocelulozę (HPC), poliwinylopirolidon (PVP) i metakrylany.
- 4. Doustna kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że niejonowy środek powierzchniowo czynny wybiera się spośród grupy obejmującej ester glikolu propylenowego, ester glicerolowy, (mono-, di-, tri-) acetylowany sorbitan, (mono-, di-, tri-) acetylowaną sacharozę, ester kwasu tłuszczowego polioksytelowanego sorbitanu, ester kwasów tłuszczowych polioksyetylenowanych alkili i kopolimery polioksyetylenowo-polioksypropylenowe.
- 5. Doustna kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, znamienna tym, że stosunek polimeru hydrofilowego, niejonowego środka powierzchniowo czynnego, składnika czynnego i obojętnego rdzenia w końcowej peletce wynosi, odpowiednio: polimer hydrofilowy (25%-60%), korzystnie (27%-55%), niejonowy środek powierzchniowo czynny (1%-15%), korzystnie (3%-10%), związek przeciwgrzybiczy (19%-30%), korzystnie (20%-25%) i obojętny rdzeń (10%-45%), korzystnie (15%-43%).
- 6. Doustna kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, znamienna tym, że stosunek wagowy związku przeciwgrzybiczego do polimeru hydrofilowego wynosi [(1:1)-(1:3)]. a związku przeciwgrzybiczego do środka powierzchniowo czynnego wynosi [ (1,5:1)-(29:1)].
- 7. Doustna kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5, znamienna tym, że stosunek wagowy związku przeciwgrzybiczego do polimeru hydrofilowego wynosi [(1:1)-(1:3)], a związku przeciwgrzybiczego do środka powierzchniowo czynnego wynosi [ (1,5:1)-(29:1)].
- 8. Sposób wytwarzania doustnej kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:a/ nakładanie powłoki, zawierającej pojedynczą warstwę, na obojętne rdzenie o rozmiarach od 50 do 600 pm, za pomocą napylania z roztworu składającego się ze środka przeciwgrzybiczego, polimeru hydrofilowego i niejonowego środka powierzchniowo czynnego, przy stałej szybkości napylania w ciągu całego procesu; i b/ pojedynczy etap suszenia powłoki w tym samym urządzeniu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES009801539A ES2157731B1 (es) | 1998-07-21 | 1998-07-21 | Preparacion farmaceutica oral de un compuesto de actividad antifungica y procedimiento para su preparacion. |
| PCT/ES1999/000230 WO2000004881A1 (es) | 1998-07-21 | 1999-07-20 | Preparacion farmaceutica oral de un compuesto de actividad antifungica y procedimiento para su preparacion |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL345625A1 PL345625A1 (en) | 2002-01-02 |
| PL194740B1 true PL194740B1 (pl) | 2007-06-29 |
Family
ID=8304581
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL99345625A PL194740B1 (pl) | 1998-07-21 | 1999-07-20 | Doustna kompozycja farmaceutyczna w postaci peletek zawierająca związek o działaniu przeciwgrzybicznym i sposób jej wytwarzania |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6737082B1 (pl) |
| EP (1) | EP1103252B1 (pl) |
| JP (1) | JP4190732B2 (pl) |
| KR (1) | KR100572135B1 (pl) |
| AT (1) | ATE234077T1 (pl) |
| AU (1) | AU750730B2 (pl) |
| BG (1) | BG65187B1 (pl) |
| BR (1) | BR9912300A (pl) |
| CA (1) | CA2337509C (pl) |
| CZ (1) | CZ291938B6 (pl) |
| DE (1) | DE69905905T2 (pl) |
| DK (1) | DK1103252T3 (pl) |
| EE (1) | EE04415B1 (pl) |
| ES (2) | ES2157731B1 (pl) |
| HK (1) | HK1037531A1 (pl) |
| HR (1) | HRP20010128B1 (pl) |
| HU (1) | HU228895B1 (pl) |
| IL (1) | IL140910A (pl) |
| ME (1) | MEP26708A (pl) |
| MX (1) | MXPA01000681A (pl) |
| NO (1) | NO320054B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ509886A (pl) |
| PL (1) | PL194740B1 (pl) |
| PT (1) | PT1103252E (pl) |
| RS (1) | RS50063B (pl) |
| RU (1) | RU2209628C2 (pl) |
| SK (1) | SK283279B6 (pl) |
| TR (1) | TR200100177T2 (pl) |
| UA (1) | UA64009C2 (pl) |
| WO (1) | WO2000004881A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200101293B (pl) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE262799T1 (de) * | 1996-01-31 | 2004-04-15 | Univ South Alabama | Lebensmittel und vitamin herstellungen mit natürlichem isomeren von reduzierten folaten |
| US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| JP2003518485A (ja) | 1999-12-23 | 2003-06-10 | ファイザー・プロダクツ・インク | 向上された薬物濃度を与える医薬組成物 |
| FR2842736B1 (fr) | 2002-07-26 | 2005-07-22 | Flamel Tech Sa | Formulation pharmaceutique orale sous forme d'une pluralite de microcapsules permettant la liberation prolongee de principe(s) actif(s) peu soluble(s) |
| US20040115287A1 (en) * | 2002-12-17 | 2004-06-17 | Lipocine, Inc. | Hydrophobic active agent compositions and methods |
| DE60312636T3 (de) * | 2003-01-14 | 2014-12-24 | Acino Pharma Ag | Bioaequivalente Zusammensetzung in der Form einer festen Dispersion enthaltend Itraconazol und ein hydrophiles Polymer |
| DK1438960T4 (da) * | 2003-01-14 | 2013-03-25 | Cimex Pharma Ag | Sammensætning af itraconazol dispergeret i en hydrofil polymer med forhøjet biotilgængelighed |
| FR2852607B1 (fr) * | 2003-03-20 | 2006-07-14 | Procede de fabrication de microspheres de sucre de petite taille, les microspheres susceptibles d'etre obtenues par ce procede et leurs applications | |
| FR2857591B1 (fr) * | 2003-07-17 | 2007-11-02 | Ethypharm Sa | Particules comprenant un principe actif sous forme de co-precipite |
| WO2005011702A1 (en) * | 2003-07-17 | 2005-02-10 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Process for preparing particles containing an antiviral |
| FR2883179B1 (fr) | 2005-03-18 | 2009-04-17 | Ethypharm Sa | Comprime enrobe |
| EP2404602A1 (en) | 2005-08-22 | 2012-01-11 | The Johns Hopkins University | Hedgehog pathway antagonists to treat cancer |
| CN101283984B (zh) * | 2007-04-12 | 2010-05-26 | 永胜药品工业股份有限公司 | 高生物使用率的经杀真菌剂和聚合物涂覆的核心微粒状物 |
| US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
| EP2542222A2 (de) * | 2010-03-05 | 2013-01-09 | Basf Se | Schmelzüberzogene arzneiformen |
| US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
| WO2016033549A2 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
| US9498485B2 (en) | 2014-08-28 | 2016-11-22 | Lipocine Inc. | Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters |
| MA40982A (fr) * | 2014-11-19 | 2017-09-26 | Biogen Ma Inc | Formulation de bille pharmaceutique comprenant du fumarate de diméthyle |
| RU2017141029A (ru) * | 2015-05-25 | 2019-06-25 | Сан Фармасьютикал Индастриз Лимитед | Фармацевтическая пероральная композиция изотретиноина для применения один раз в сутки |
| US10137111B2 (en) | 2016-08-11 | 2018-11-27 | Adamis Pharmaceuticals Corporation | Drug compositions comprising an anti-parasitic and proton pump inhibitor |
| JP2020503269A (ja) | 2016-11-28 | 2020-01-30 | リポカイン インコーポレーテッド | 経口ウンデカン酸テストステロン療法 |
| WO2019113493A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Adamis Pharmaceuticals Corporation | Drug compositions |
| CN112313289A (zh) * | 2018-04-27 | 2021-02-02 | 凸版印刷株式会社 | 缓释性复合颗粒、缓释性复合颗粒的制造方法、干燥粉体、以及壁纸 |
| WO2023118082A1 (en) * | 2021-12-22 | 2023-06-29 | Palau Pharma, S.L.U. | Multiparticulate albaconazole composition |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4267179A (en) * | 1978-06-23 | 1981-05-12 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| US4916134A (en) * | 1987-03-25 | 1990-04-10 | Janssen Pharmacuetica N.V. | 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones |
| IE61651B1 (en) * | 1990-07-04 | 1994-11-16 | Zambon Spa | Programmed release oral solid pharmaceutical dosage form |
| PH30929A (en) * | 1992-09-03 | 1997-12-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Beads having a core coated with an antifungal and a polymer. |
| US5567441A (en) * | 1995-03-24 | 1996-10-22 | Andrx Pharmaceuticals Inc. | Diltiazem controlled release formulation |
| NZ330739A (en) * | 1996-05-20 | 1999-06-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Particulate solid dispersion of itraconazole and a water soluble polymer |
| CA2255663C (en) * | 1996-05-24 | 2002-08-20 | Schering Corporation | Antifungal composition with enhanced bioavailability |
| CN1228693A (zh) * | 1996-06-28 | 1999-09-15 | 先灵公司 | 含有三唑类抗真菌化合物的口服组合物 |
| DE19626924C2 (de) * | 1996-07-04 | 1999-08-19 | Epazon B V | Gerät zur Bereitstellung eines Atemgases |
| ATE241969T1 (de) * | 1997-03-26 | 2003-06-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Tabletten mit einem kern, der mit einem pilzbekämpfungsmittel und einem polymeren beschichtet ist |
-
1998
- 1998-07-21 ES ES009801539A patent/ES2157731B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-07-20 IL IL14091099A patent/IL140910A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-07-20 RU RU2001104894/14A patent/RU2209628C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-20 BR BR9912300-2A patent/BR9912300A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-07-20 CA CA002337509A patent/CA2337509C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-20 UA UA2001021260A patent/UA64009C2/uk unknown
- 1999-07-20 JP JP2000560874A patent/JP4190732B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-20 SK SK86-2001A patent/SK283279B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-07-20 DE DE69905905T patent/DE69905905T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-20 MX MXPA01000681A patent/MXPA01000681A/es active IP Right Grant
- 1999-07-20 PT PT99931261T patent/PT1103252E/pt unknown
- 1999-07-20 HU HU0103708A patent/HU228895B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-07-20 CZ CZ2001175A patent/CZ291938B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-07-20 NZ NZ509886A patent/NZ509886A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-20 ES ES99931261T patent/ES2194480T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-20 EE EEP200100041A patent/EE04415B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-20 KR KR1020017000783A patent/KR100572135B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-07-20 WO PCT/ES1999/000230 patent/WO2000004881A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-07-20 ME MEP-267/08A patent/MEP26708A/xx unknown
- 1999-07-20 AT AT99931261T patent/ATE234077T1/de active
- 1999-07-20 TR TR2001/00177T patent/TR200100177T2/xx unknown
- 1999-07-20 DK DK99931261T patent/DK1103252T3/da active
- 1999-07-20 RS YUP-39/01A patent/RS50063B/sr unknown
- 1999-07-20 US US09/744,322 patent/US6737082B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-20 AU AU47821/99A patent/AU750730B2/en not_active Ceased
- 1999-07-20 EP EP99931261A patent/EP1103252B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-20 PL PL99345625A patent/PL194740B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-17 NO NO20010289A patent/NO320054B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-02-15 ZA ZA200101293A patent/ZA200101293B/en unknown
- 2001-02-21 BG BG105282A patent/BG65187B1/bg unknown
- 2001-02-21 HR HR20010128A patent/HRP20010128B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-11-27 HK HK01108330A patent/HK1037531A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL194740B1 (pl) | Doustna kompozycja farmaceutyczna w postaci peletek zawierająca związek o działaniu przeciwgrzybicznym i sposób jej wytwarzania | |
| JP2865869B2 (ja) | 抗真菌剤とポリマーを用いてコーティングされた核をもつビーズ | |
| US6673373B2 (en) | Antifungal formulation and the methods for manufacturing and using the same | |
| PL192961B1 (pl) | Sposób wytwarzania doustnej kompozycji farmaceutycznej i doustna kompozycja farmaceutyczna | |
| PL200043B1 (pl) | Mikrogranulki z omeprazolem, sposób wytwarzania i preparaty farmaceutyczne | |
| AU729038B2 (en) | Benzimidazole pharmaceutical composition and process of preparation | |
| PL194527B1 (pl) | Powlekane cząsteczki krystalicznego ibuprofenu oraz sposób ich wytwarzania | |
| EP1689373B1 (en) | Sustained-release microgranules containing ginkgo biloba extract and the process for manufacturing these | |
| US20010053387A1 (en) | Benzimidazole pharmaceutical composition and process of prepatation | |
| US20070148240A1 (en) | Oral formulation containing itraconazole and methods for manufacturing and using the same | |
| US7314641B1 (en) | High-bioavailability particle coated with fungicide and polymer | |
| WO2006010605A2 (en) | Sustained release pharmaceutical particulate composition comprising venlafaxine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140720 |