WO2000004881A1 - Preparacion farmaceutica oral de un compuesto de actividad antifungica y procedimiento para su preparacion - Google Patents

Preparacion farmaceutica oral de un compuesto de actividad antifungica y procedimiento para su preparacion Download PDF

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Carlos Picornell Darder
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Definitions

  • the present invention relates to an oral pharmaceutical composition
  • an oral pharmaceutical composition comprising a compound with antifungal activity and in which the problems of low bioavailability caused by the poor solubility of the antifungal compounds in aqueous medium are solved.
  • the present invention also relates to a process for obtaining said oral pharmaceutical preparation that presents improvements over conventional procedures.
  • solubility of a compound can be increased by incorporating it into a hydrophilic polymer and applying said mixture on an inert core.
  • a formulation that significantly improves the bioavailability of the compound is obtained.
  • EP 658 103 (published in Spain as ES 2 097 536 T3) describes pellets of itraconazole and saperconazole prepared on the basis of this technology. It describes the preparation of a solution in methylene chloride and ethanol of the antifungal compound and the polymer hydrophilic hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) and is nebulized in a fluid bed on inert cores of size between 600-700 ⁇ m. Once the fogging process is finished, the granules are dried in the same equipment for ten minutes at a temperature of 50-55DC, but subsequently they must be placed in a vacuum dryer for about 36 hours at a temperature of 80DC.
  • HPMC polymer hydrophilic hydroxypropyl methylcellulose
  • the dried cores are screened and subjected to a second coating process to form a second layer from a solution of polyethylene glycol 20000 (PEG 20000) in methylene chloride and ethanol in a fluid bed.
  • PEG 20000 polyethylene glycol 20000
  • the granules are dried in the equipment for 10 minutes at 50-55DC and subsequently they are supplied with dry air at 20-25DC for 5-15 minutes. After the drying process is stored in appropriate containers.
  • EP 658 103 it is stated that the second coating layer with PEG 20000, sealant coating layer, is applied in order to prevent the pellets from sticking and that an inert core size between 600-700 ⁇ m is essential in order to avoid problems of drying and aggregation of pellets.
  • an inert core size between 600-700 ⁇ m is essential in order to avoid problems of drying and aggregation of pellets.
  • a larger size of inert cores represents a smaller specific surface area whereby the coating layers must be very thick and therefore difficult to dry, while an inert core size that is too small results in a coating layer. Thin, easy to dry but susceptible to agglomeration phenomena during the coating phase.
  • an oral pharmaceutical formulation and a working method have been developed that allows solving the problems of solubility, drying and Bioavailability of pellets of antifungal compounds.
  • the new formulation object of the present invention is characterized as spherical granules comprising an inert core coated by a single active loading layer comprising an antifungal compound.
  • the coating process on inert cores is carried out by nebulizing a solution of antifungal compound.
  • the oral pharmaceutical preparation of the present invention comprises: a / an inert core b / a soluble active layer obtained from a solution comprising:
  • the active substances with antifungal activity included in the scope of the present invention are itraconazole, (D) -cis-4- [4- [4- [4- [4- [[2- (2, 4-dichlorophenyl) -2- (1H -1, 2, 4-triazol-l-ylmethyl) -1, 3-dioxolan-4-yl] methoxy] phenyl] -1-piperazinyl] phenyl] -2,4-dihydro -2- (1- methylpropyl) - 3H-1, 2, 4-triazol-3-one, and saperconazole, (D) - cis-4- [4- [4- [4- [4- [4- [[2- (2, 4-difluorophenyl) -2- (1H -1, 2, 4-triazol-1-ylmethyl) -1, 3-dioxolan-4-yl] methoxy] phenyl] -1-piperazinyl] phenyl
  • the inert nuclei are neutral spherical microgranules that can have two or more of the following substances in their composition: sorbitol, mannitol, sucrose, starch, microcrystalline cellulose, lactose, glucose, trehalose, maltitol and fructose.
  • Their size is between 50-600 ⁇ m, preferably between 500-600 ⁇ m.
  • the solution to be nebulized on inert nuclei is formed by the active ingredient. with antifungal activity dissolved in a mixture of organic solvents formed by methylene chloride and ethanol, in which the hydrophilic polymer and a surfactant are dissolved.
  • the hydrophilic polymer can be HPMC, hydroxypropylcellulose (HPC), polyvinylpyrrolidone (PVP), methacrylates etc.
  • the weight to weight ratio (p: p) between the antifungal agent and the polymer is of the order [(1: 1) (1: 3)].
  • the nonionic surfactant can be esters of propylene glycol, esters of glycerol, sorbitan (mono-di-tri-) acetylated, sucrose (mono, di-tri) acetylated, polyoxyethylene sorbital fatty acid esters, polyoxyethylene alkyl fatty chain esters, polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers .. etc.
  • the weight to weight ratio between the antifungal agent and the surfactant is of the order [(1,5: 1) - (29: 1)].
  • Another object of the present invention is a manufacturing process of the galenic formulations object of the present invention.
  • the coating solution is nebulized to obtain a single layer on the neutral pellets of a size between 50-600 ⁇ m, preferably (500-600) ⁇ m, in a fluid bed.
  • the fogging speed is constant and the temperature is maintained at 45DC.
  • the pellets they are kept in the equipment for 15 minutes at a temperature of 45DC as the last drying phase.
  • a fluid bed is used in which the coating process is carried out. It is not necessary to use a second equipment to dry the coated granules, but a short drying stage (15 minutes at 45DC) in the same equipment after finishing the single layer coating stage is sufficient. In this way, not only is the process time shorter than that of EP 658 103, since it is not necessary to introduce the pellets or granules into a vacuum dryer, but at the same time avoiding having to subject them to extreme temperatures 80DC for 36 hours.
  • the temperature at which the cores are subjected is 45DC, lower than the one used in EP 658 103, which in turn turns out to be a beneficial factor in controlling chemical stability. of the active principle as well as avoiding the disadvantage already mentioned in EP 658 103 that high temperatures can accelerate drying of granules with risk of forming non-uniform layers and of great porosity.
  • the fogging speed is a factor to be taken into account in order to obtain a greater efficiency of the process.
  • the speed is slow, product losses can occur due to drying of the mist itself.
  • the coating speed of the present invention is lower and remains constant throughout the process.
  • the technology described in EP 658 103 has been improved since it works with inert cores of smaller size than those described in EP 658 103, without causing agglomeration of the granules.

Abstract

Comprende un compuesto de actividad antifúngica como principio activo, un núcleo inerte y un recubrimiento que incluye dicho principio activo, y se caracteriza por el hecho de que dicho núcleo inerte presenta un tamaño de partícula comprendido entre 50-600 νm, y por el hecho de que dicho recubrimiento comprende una única capa que se obtiene por nebulización, sobre dicho núcleo inerte, de una solución que comprende un compuesto de actividad antifúngica, un polímero hidrofílico y un agente tensioactivo no iónico. El procedimiento se lleva a cabo mediante un recubrimiento que comprende una única capa de los núcleos inertes de tamaño entre 50 y 600 νm por nebulización de una solución compuesta por el agente antifúngico, el polímero hidrofílico y el agente tensioactivo no iónico a una velocidad de recubrimiento constante durante todo el proceso; y un solo secado de dicho recubrimiento en el mismo equipo.

Description

PREPARACIÓN FARMACÉUTICA ORAL DE UN COMPUESTO DE ACTIVIDAD ANTIFÚNGICA Y PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIÓN
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral que comprende un compuesto con actividad antifúngica y en la que se resuelven los problemas de baja biodisponibilidad motivados por la escasa solubilidad de los compuestos antifúngicos en medio acuoso.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para la obtención de dicha preparación farmacéutica oral que presenta mejoras respecto a los procedimientos convencionales.
Antecedentes de la invención
Los problemas de solubilidad inherentes a las estructuras químicas de azoles tales como itraconazol y saperconazol, compuestos descritos en las patentes norteamericanas Nls 4.267.179 y 4.916.134, respectivamente, tratan de ser resueltos preparando diferentes formas farmacéuticas en base a las distintas vías de administración.
Es conocido el hecho de que la solubilidad de un compuesto puede aumentarse al incorporarlo a un polímero hidrofílico y aplicar dicha mezcla sobre un núcleo inerte. Se obtiene una formulación que mejora notablemente la biodisponibilidad del compuesto.
En la patente EP 658 103 (publicada en España como ES 2 097 536 T3) se describen pellets de itraconazol y saperconazol preparados en base a esta tecnología. En ella se describe la preparación de una solución en cloruro de metileno y etanol del compuesto antifúngico y el polímero hidrofílico hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y se nebuliza en un lecho fluido sobre núcleos inertes de tamaño comprendido entre 600 - 700 μm. Una vez finalizado el proceso de nebulización se secan los granulos en el mismo equipo durante diez minutos a temperatura de 50-55DC, pero posteriormente deben introducirse en un secador de vacío durante alrededor de 36 horas a una temperatura de 80DC. Los núcleos secos se tamizan y se someten a un segundo proceso de recubrimiento para formar una segunda capa a partir de una solución de polietilenglicol 20000 (PEG 20000) en cloruro de metileno y etanol en un lecho fluido. Finalizado el proceso, los granulos se secan en el equipo durante 10 minutos a 50-55DC y posteriormente se les suministra aire seco a 20-25DC durante 5-15 minutos. Finalizado el proceso de secado se guardan en contenedores adecuados .
En la patente EP 658 103 se manifiesta que la segunda capa de recubrimiento con PEG 20000, capa de revestimiento sellante, se aplica a fin de evitar que los pellets se peguen y que es imprescindible un tamaño de núcleos inertes entre 600-700 μm a fin de evitar problemas de secado y de agregación de pellets. De acuerdo a la EP 658.103, un tamaño mayor de núcleos inertes representa una menor superficie específica por lo cual las capas de recubrimiento deben ser muy gruesas y por ello difíciles de secar, mientras que un tamaño de núcleo inerte demasiado pequeño origina una capa de recubrimiento delgada, fácil de secar pero susceptible de sufrir fenómenos de aglomeración durante la fase de recubrimiento.
Descripción de la invención
En la presente invención se ha desarrollado una formulación farmacéutica oral y un método de trabajo que permite resolver los problemas de solubilidad, secado y biodisponibilidad de pellets de compuestos antifúngicos .
La nueva formulación objeto de la presente invención se caracteriza por tratarse de granulos esféricos que comprenden un núcleo inerte recubiertos por una única capa de carga activa que comprende un compuesto antifúngico. El proceso de recubrimiento sobre núcleos inertes se lleva a cabo por nebulización de una solución de compuesto antifúngico.
La preparación farmacéutica oral de la presente invención comprende : a/ un núcleo inerte b/una capa activa soluble obtenida a partir de una solución que comprende :
-un principio activo de actividad antifúngica. -un polímero hidrofílico
-un agente tensioactivo no iónico.
Los principios activos con actividad antifúngica incluidos en el ámbito de la presente invención son itraconazol, (D) -cis-4- [4- [4- [4- [ [2- (2, 4-diclorofenil) -2- (1H-1, 2, 4-triazol-l-ilmetil) -1, 3-dioxolan-4- il]metoxi] fenil] -1-piperazinil] fenil] -2, 4-dihidro -2- (1- metilpropil) -3H-1 , 2, 4-triazol-3-ona, y saperconazol, (D) - cis-4- [4- [4- [4- [ [2- (2, 4-difluorofenil) -2- (1H-1, 2, 4-triazol- 1-ilmetil) -1, 3-dioxolan-4-il]metoxi] fenil] -1- piperazinil] fenil] -2, 4-dihidro-2- (1-metilpropil) -3fí-l,2, 4- triazol-3-ona.
Los núcleos inertes son microgránulos esféricos neutros que pueden tener en su composición dos o mas de las siguientes sustancias: sorbitol, manitol, sacarosa, almidón, celulosa microcristalina, lactosa, glucosa, trealosa, maltitol y fructosa. El tamaño de los mismos está comprendido entre 50-600 μm, preferentemente entre 500-600 μm.
En la presente invención, la solución a nebulizar sobre núcleos inertes está formada por el principio activo con actividad antifúngica disuelto en una mezcla de disolventes orgánicos formada por cloruro de metileno y etanol, en la que se disuelve el polímero hidrofílico y un agente tensioactivo. El polímero hidrofílico puede ser HPMC, hidroxipropilcelulosa (HPC) , polivinilpirrolidona (PVP) , metacrilatos etc. La relación peso a peso (p:p) entre el agente antifúngico y el polímero es del orden [(1:1) (1:3)]. El agente tensioactivo no iónico puede ser esteres del propilenglicol, esteres del glicerol, sorbitan (mono- di-tri-) acetilado, sacarosa (mono, di-tri ) acetilada, polioxietilen sorbital esteres de ácidos grasos, polioxietilen alquil éteres de cadena grasa, polioxietilen- polioxipropilen copolímeros .. etc. La relación peso a peso entre el agente antifúngico y el tensioactivo es del orden [(1,5:1)-(29:1)] .
Otro objeto de la presente invención es un procedimiento de fabricación de las formulaciones galénicas objeto de la presente invención.
A continuación se describe el procedimiento haciendo especial referencia a los porcentajes de cada componente y a la metodología utilizada.
En un depósito de acero inoxidable y de dimensiones adecuadas se mezcla cloruro de metileno y etanol (65:35)
(p:p) . Se incorpora el compuesto antifúngico (2,8% - 5,0%)
(p:p) , el polímero hidrofílico (3,5% - 6,3%) (p:p) y el agente tensioactivo (0,2% - 2.0%) (p:p) .
A continuación, se nebuliza la solución de recubrimiento para obtener una única capa sobre los pellets neutros de tamaño comprendido entre 50-600μm, preferentemente (500-600) μm, en un lecho fluido. Durante todo el proceso la velocidad de nebulización es constante y la temperatura se mantiene a 45DC. Al finalizar la etapa de recubrimiento, los pellets se mantienen en el equipo durante 15 minutos a temperatura de 45DC como última fase de secado.
Esta tecnología permite trabajar con núcleos inertes de tamaño comprendido entre (50 - 600 ) μm, inferior al que se reivindica en la patente EP 658 103 y con el que se favorece el proceso de recubrimiento por aumentar la superficie específica, tamaño con el que, de forma sorprendente, no se tienen problemas de aglomeración ni tampoco es necesario la capa de recubrimiento sellante con PEG 20000 debido a que la incorporación del agente tensioactivo no iónico evita de forma sorprendente la aglomeración de partículas.
Con la presente invención no sólo se disminuye el coste del proceso por reducción de tiempo y menor utilización de equipos sino que a su vez se favorece el secado final de granulos minimizando el riesgo de incumplimiento de las Normas de Correcta Fabricación
En la presente invención se utiliza un lecho fluido en el que se lleva a cabo el proceso de recubrimiento. No es necesario utilizar un segundo equipo para secar los granulos recubiertos sino que es suficiente una corta etapa de secado (15 minutos a 45DC) en el mismo equipo tras finalizar la etapa de recubrimiento de la única capa. De esta forma no sólo se acorta el tiempo de proceso respecto al de la patente EP 658 103, puesto que no es necesario introducir los pellets o granulos en un secador de vacío, sino que a la vez se evita el tener que someterlos a temperaturas extremas de 80DC durante 36 horas.
Durante el proceso de nebulización, la temperatura a la que se someten los núcleos es de 45DC, inferior a la que se trabaja en la patente EP 658 103, lo que a su vez resulta ser un factor beneficioso a la hora de controlar la estabilidad química del principio activo así como, evitar la desventaja ya comentada en la patente EP 658 103 de que altas temperaturas pueden acelerar demasiado el secado de los granulos con riesgo de formarse capas no uniformes y de gran porosidad.
Durante el proceso de recubrimiento, la velocidad de nebulización es un factor a tener en cuenta a fin de obtener una mayor eficacia del proceso. En la patente EP 658 103 se recomienda comenzar con una velocidad lenta que se incrementa a lo largo del proceso e incluso, se habla de que velocidades demasiado altas pueden causar exceso de humectación de los granulos a consecuencia de lo cual, se producen fenómenos de aglomeración. Por el contrario, si la velocidad es lenta pueden producirse pérdidas de producto por secado del propio nebulizado. En la patente EP 658 103 se trabaja con velocidades de nebulización de 600-700 g/min al comienzo del recubrimiento para la obtención de la primera capa y se eleva hasta 800 g/min una vez consumido el 30% de la solución de recubrimiento. Estas velocidades son superiores a las utilizadas en la presente invención. La velocidad de recubrimiento de la presente invención es menor y se mantiene constante durante todo el proceso. En la presente invención se ha mejorado la tecnología descrita en la patente EP 658 103 ya que se trabaja con núcleos inertes de tamaño inferior a los descritos en la EP 658 103, sin que ello cause aglomeración de los granulos. A su vez, se consigue nebulizar a menor velocidad sin pérdidas de producto, llevar a cabo un secado adecuado de los granulos finales con menor temperaturas de trabajo y reduciendo el proceso de secado a prácticamente el tiempo de carga.
El uso de un único equipo en el que se lleva a cabo tanto la etapa de recubrimiento que comprende una única capa como el secado, resulta ser otra ventaja no solo de coste sino también en tiempo de proceso, lo que a su vez supone una menor manipulación del granulo final con mejoras en su integridad física y química. Ejemplo
En un recipiente de acero inoxidable se mezclan 18,60 Kg de cloruro de metileno y 10,00 kg de etanol y a continuación se introducen 0,98 Kg de itraconazol, 1,32 Kg de hidroxipropilmetilcelulosa y 0,39 Kg de poloxamer.
En el lecho fluido se introducen 2 Kg de núcleos inertes compuestos de sacarosa (62, 5%-91, 5%) y almidón (37,5%- 8,5%) de tamaño (500-600) μm y se recubren con la solución anteriormente preparada a una velocidad de nebulización de 30g/min y a una temperatura del producto de 45DC. Una vez finalizado la etapa de recubrimiento, los núcleos cargados se secan en el mismo equipo durante 15 minutos a 45DC.

Claims

R E I V I N D I C A C I O N E S
1. Preparación farmacéutica oral, en forma de pellet, que comprende un compuesto de actividad antifúngica como principio activo, un núcleo inerte y un recubrimiento que incluye dicho principio activo, caracterizado por el hecho de que dicho núcleo inerte presenta un tamaño de partícula comprendido entre 50-600 μm, y por el hecho de que dicho recubrimiento comprende una única capa que se obtiene por nebulización, sobre dicho núcleo inerte, de una solución que comprende un compuesto de actividad antifúngica, un polímero hidrofílico y un agente tensioactivo no iónico.
2. Preparación farmacéutica oral según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que dicho núcleo inerte presenta un tamaño de partícula comprendido entre 500-600 μm.
3. Preparación farmacéutica oral según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que dicho compuesto de actividad antifúngica se selecciona entre Itraconazol y Saperconazol.
4. Preparación farmacéutica oral según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que dicho polímero hidrofílico se selecciona entre el grupo que comprende hidroxipropilmetilcelulosa (HP C) , hidroxipro- pilcelulosa (HPC) , polivinilpirrolidona (PVP) y metacri- latos .
5. Preparación farmacéutica oral según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que dicho agente tensioactivo no iónico puede seleccionarse entre esteres del propilenglicol, esteres del glicerol, sorbitan
(mono-di-tri-) acetilado, sacarosa (mono, di-tri) acetilada, polioxietilen sorbital esteres de ácidos grasos, polioxietilen alquil éteres de cadena grasa y polioxietilen-polioxipropilen copolímeros.
6. Preparación farmacéutica oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por el hecho de que las proporciones de polímero hidrofílico, tensioactivo no iónico, principio activo y núcleo inerte en el pellet final son, respectivamente, polímero hidrofílico (25%-60%) , preferentemente (27%-55%), tensioactivo no iónico (1%-15%), preferentemente (3%-10%), compuesto antifúngico (19%-30%) , preferentemente (20%-25%), y núcleo inerte (10%-45%), preferentemente (15%-43%) .
7. Preparación farmacéutica oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la relación peso a peso entre el compuesto antifúngico y el polímero hidrofílico es [(1:1) - (1:3)], y entre el compuesto antifúngico y el agente tensioactivo es [(1,5:1) - (29:1)].
8. Procedimiento para la obtención de una preparación farmacéutica oral según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de que se lleva a cabo: a/ un recubrimiento que comprende una única capa de los núcleos inertes de tamaño comprendido entre 50-600 μm mediante nebulización de una solución compuesta por el agente antifúngico, el polímero hidrofílico y el agente tensioactivo no iónico a una velocidad de recubrimiento constante durante todo el proceso; y b/ un solo secado de dicho recubrimiento en el mismo equipo.
PCT/ES1999/000230 1998-07-21 1999-07-20 Preparacion farmaceutica oral de un compuesto de actividad antifungica y procedimiento para su preparacion WO2000004881A1 (es)

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