KR20030079766A - 항진균 포뮬레이션, 그의 제조 방법 및 사용 방법 - Google Patents

항진균 포뮬레이션, 그의 제조 방법 및 사용 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 이트라코나졸(itraconazole), 세이퍼코나졸(saperconazole), 케토코나졸(ketoconazole) 및 플루코나졸(fluconazole) 등과 같은 아졸 항미생물성 약물에 대한 신규의 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 약제학적 조성물은 핵, 약물 에멀젼층 및 선택적으로 보호층을 포함하는 펠릿 형상이다. 상기 약물 에멀젼층은 아졸 항미생물성 약물, 에멀젼화제, 결합제 및 흡수 보조제를 함유한다. 바람직한 에멀젼화제는 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트이다. 바람직한 결합제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스이다. 바람직한 흡수 보조제는 DL-말산이다. 상기 약물은 유기 용매에 용해된다. 바람직한 유기 용매는 에탄올과 메틸렌 클로라이드이다. 상기 약물 에멀젼층 위를 코팅하는 상기 보호층은 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 20,000을 함유한다.

Description

항진균 포뮬레이션, 그의 제조 방법 및 사용 방법{ANTIFUNGAL FORMULATION AND THE METHODS FOR MANUFACTURING AND USING THE SAME}
본 발명은 핵, 약물 에멀젼층 및 선택적으로 보호층을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 핵은, 수크로오스, 락토오스, 스타치, 탈크, 미정질 셀룰로오스 또는 이들의 일부 조합물을 포함하는 둥근 구형의 핵이 바람직하다. 약물은 아졸 항진균 또는 항박테리아 약물이 바람직하다. 상기 아졸 항진균 또는 항박테리아 약물의 일예로는, 이트라코나졸(itraconazole), 세이퍼코나졸(saperconazole), 케토코나졸(ketoconazole) 및플루코나졸(fluconazole)이 포함되지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다. 상기 약물 에멀젼층은 약물, 에멀젼화제, 결합제 및 흡수 보조제를 함유한다. 에멀젼화제는 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트가 바람직하다. 결합제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스가 바람직하다. 흡수 보조제는 DL-말산이 바람직하다. 상기 아졸 항진균 또는 항박테리아 약물은 에탄올 및 메틸렌 클로라이드 등의 유기 용매에 용해되는 것이 바람직하다. 상기 보호층은 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 20,000을 함유하고, 에멀젼화된 층 위에 코팅된다. 본 발명은 또한 약제학적 제제의 제조 방법에 관한 것이고, 진균 또는 박테리아 감염 환자를 치료하기 위한 상기 약제학적 제제의 사용 방법에 관한 것이다.
미국 특허 제4,267,179호는 항진균 및 항박테리아 특성을 가지는 다수의 1H-이미다졸 및 1H-1,2,4-트리아졸 유도체를 개시한다. 구체적으로는, (4-페닐-1-피페라지닐-아릴옥시메틸-1,3-디옥솔란-2-일)메틸-1H-이미다졸 및 1H-1,2,4-트리아졸의 다수개의 이종 환상(heterocyclic) 유도체를 개시한다. 이들 아졸 화합물 및 이들의 유도체 중에서, 이트라코나졸, 세이퍼코나졸, 케토코나졸 및 플루코나졸이 널리 시판된다. 시판되는 이들 아졸 화합물은 광범위한 항미생물 활성이 있는 것으로 공지된다. 예를 들면, 이들에서는 마이크로스포룸 케니스(Microsporum canis), 피티로스포룸 오발레(Pityrosporum ovale), 크테노마이세스 멘타그로파이테스(Ctenomyces mentagrophytes), 트리코파이톤 루브럼(Trichophyton rubrum), 피아로포라 베르코사(Phialophora verrucosa), 크립토코커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 칸디다 트로피칼리스(Candidatropicalis), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 뮤콜 종(Mucor species), 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 스포로트리쿰 셴키(Sporotricum schenckii) 및 사프로레그니아 종(Saprolegnia species) 등의 매우 다양한 균에 대한 높은 활성이 발견된다. 이들은 또한 에리시펠로트릭스 인시디오사(Erysipelotrix insidiosa), 스타필로코커스 헤모리티커스(Staphylococcus hemolyticus) 및 스트렙토코커스 피오제네스(Streptococcus pyogenes) 등의 박테리아에 대한 활성을 가진다.
이트라코나졸은 얀센 제약회사(Janssen Pharmaceutica)(Beerse, BE)의 스포라녹스(Sporanox?)라는 제품명으로 캡슐 또는 정제의 형태로 널리 시판된다. 이트라코나졸의 화학 구조는 하기 화학식 1
의 구조를 가지는 (±)-시스-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온으로서 미국 특허제4,267,179호에 개시되어 있다.
이트라코나졸은 특히, 트리코파이톤 루브럼(Trichophyton rubrum), 트리코파이톤 멘타그로파이테스(Tricophyton mentagrophytes), 에피데모파이톤 플로크숨(Epidermophyton floccsum) 및 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 등에 의해 유발되는 광범위한 진균 유입(fungal inductions)에 대한 활성이 공지된다.
세이퍼코나졸의 화학 구조는 (±)-시스-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디하이드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온으로서 미국 특허 제4,916,134호에 개시되어 있다.
케토코나졸은 제일 먼저 시판된 아졸 항진균제였다. 케토코나졸의 화학 구조는 시스-1-아세틸-4-[4-[[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]피페라진으로서 미국 특허 제4,144,346호에 개시되어 있다. 케토코나졸은 경구 활성이 있는 넓은 범위의 항진균제이다. 마이코나졸(miconazole) 및 클로트리마졸(clotrimazole)과 구조적으로 연관성이 있는 이미다졸 유도체인 상기 화합물은 진균 세포막의 주요 스테롤인 에르고스테롤(ergosterol)의 합성을 손상시킨다.
플루코나졸은 경구 투여 후 90%를 훨씬 초과하는 생체 이용율을 가지는 수용성 트리아졸이다. 플루코나졸의 화학 구조는 2-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-비스(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판-2-올로서 미국 특허 제4,404,216호에 개시되어 있다. 플루코나졸은 광범위한 칸디다(Candida) 감염을 치료하기 위해 널리 사용된다. 특히, 진전된 HIV 감염 환자와 AIDS 환자에 있어서의 구인두 칸디다증(oropharyngeal candidiasis)의 치료와 연관되어 널리 사용된다.
이트라코나졸과 세이퍼코나졸은 물에 대한 낮은 용해도 및 낮은 pKa 값을 갖기 때문에, 이들 화합물의 용해도와 생체 이용율은 낮다. 예를 들면, 이트라코나졸의 물에 대한 용해도는 1㎍/㎖ 미만이고, 이트라코나졸의 pKa 값은 3.7이다.
이트라코나졸 및/또는 세이퍼코나졸의 용해도 및 생체 이용율의 향상을 보여주는 다수의 보고가 있다. 예를 들면, 미국 특허 제6,100,285호는 이트라코나졸을 용해시키기 위한 용매 시스템을 개시한다. 상기 용매 시스템은 아세트산 및 포름산과 같이, 산성 수용액에 용매 그 자체를 가지는 휘발성의 유기산 용매를 포함한다.
미국 특허 제5,707,975호는 향상된 용해도와 생체 이용율을 가지는 것으로 알려진 이트라코나졸과 세이퍼코나졸에 대한 약제학적 포뮬레이션을 개시한다. 상기 포뮬레이션은, 가용화제(solubilizer)로서 사이클로덱스트린 또는 사이클로덱스트린 유도체(예를 들면, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린); 벌크 액상 담체(bulk liquid carrier)로서 수성 산성 배지(aqueous acidic medium)(2.0±0.1의 적정 pH를 달성하기 위한 염산 등); 및 상기 화합물을 용해하기 위한 알코올성 조용매(co-solvent)(예를 들면, PEG 400)를 사용한다.
미국 특허 제5,633,015호는 이트라코나졸과 세이퍼코나졸의 비드 형상에 대한 약제학적 포뮬레이션을 개시한다. 상기 비드는 중심의 원형이거나 또는 구형의핵, 코팅막 및 밀봉-코팅 폴리머층을 포함한다. 상기 핵은 약 600 내지 700㎛(25 내지 30 메쉬)의 지름을 가진다. 상기 코팅막은 친수성 폴리머(하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 등)와 약물(예를 들면, 이트라코나졸 및/또는 세이퍼코나졸)을 함유한다. 핵을 코팅하고 있는 약물에 상기 밀봉-코팅 폴리머층을 도포하여, 용해율 및 생체 흡수율의 바람직하지 않은 동시 감소 효과를 가질 수 있는 비드의 끈적임을 방지한다. 상기 비드는 밀봉-코팅 폴리머로서 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 특히 PEG 20,000을 사용한다.
미국 특허 제6,039,981호는 이트라코나졸과 인산이 용해된 혼합물, 약제학적으로 허용된 담체 및 계면 활성제를 포함하는 약제학적 조성물을 개시한다. 상기 이트라코나졸과 인산이 용해된 혼합물은, 균질하게 용해된 혼합물을 수득하기 위해 100 내지 170℃의 온도 범위에서 혼합물을 가열하여 제조된다.
본 발명은 핵과 약물 에멀젼층을 포함하는 아졸 항진균 또는 항박테리아 약물에 대한 신규의 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 약물 에멀젼층은 아졸 항진균 또는 항박테리아 약물, 에멀젼화제, 결합제 및 흡수 보조제를 함유한다. 본 약제학적 조성물은 가용화제로서 어떤 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체도 사용하지 않기 때문에, 미국 특허 제5,707,975호의 그것과는 분명히 다르다. 또한, 본 약제학적 조성물은 약물 에멀젼층에 흡수 보조제를 함유하기 때문에, 미국 특허 제5,633,015호의 그것과도 다르다. 또한, 본 약제학적 조성물은 인산과 이트라코나졸이 용해된 어떤 것도 사용하지 않기 때문에, 미국 특허 제6,039,981호의 그것과도 분명히 다르다.
본 발명은 더 캡슐화할 수 있는 펠릿 형상의 두가지 경구 투여용 약제학적 제제를 제공한다. 첫번째 약제학적 제제는 약물 에멀젼층으로 코팅된 핵을 포함한다. 선택적으로, 상기 에멀젼층 위에 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 20,000을 함유하는 보호층을 코팅한다. 상기 핵은 원형이거나 또는 구형의 형상이고, 벌크 약물 제조자로부터 수득하거나, 사내에서 제조할 수도 있다. 상기 핵 재료의 일예는, 수크로오스, 락토오스, 스타치, 탈크, 미정질 셀룰로오스 또는 이들의 조합물을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 선택적으로, 핵 재료와 조합하는 가소제로서 폴리비닐 피롤리돈(PVP K-30)을 사용할 수 있다. 상기 약물 에멀젼층은 아졸 항진균 또는 항박테리아 약물, 에멀젼화제, 결합제 및 흡수 보조제를 함유한다. 상기 아졸 항진균 또는 항박테리아 약물의 일예는, 이트라코나졸, 세이퍼코나졸, 케토코나졸 및 플루코나졸을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 상기 핵과 약물 사이의 바람직한 중량비는 1 : 0.2~0.6이다. 상기 에멀젼화제의 일예는, 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 블록 공중합체(예를 들면, Poloxamer 188), 폴리에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르(예를 들면, Tween 80), 라우릴 황산 나트륨 및 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트를 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 바람직한 에멀젼화제는 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트이다. 상기 결합제의 일예는, 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 및 메틸셀룰로오스(MC)를 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 바람직한 결합제는 HPMC이다. 상기 흡수 보조제의일예는, DL-말산, 시트르산, 아스코르브산 및 알긴산을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 바람직한 흡수 보조제는 DL-말산이다. 상기 약물은 유기 용매에 바람직하게 용해된다. 상기 유기 용매의 일예는, 메틸렌 클로라이드, 에탄올 및 이소프로판올을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 바람직한 유기 용매는 메틸렌 클로라이드와 에탄올을 조합한 것이다.
첫번째 약제학적 제제의 제조 방법은, (a) 핵을 수득하는 단계; (b) 에멀젼화제와 결합제를 혼합하여 에멀젼을 형성하는 단계; (c) 유기 용매에 아졸 항진균 또는 항박테리아 약물을 용해하고, 이어서 용해된 약물을 (b)의 에멀젼과 혼합하는 단계; (d) (c)를 (a)의 핵 위에 스프레이하는 단계를 포함한다. 바람직하게 약 1 : 1~1.1 v/v의 비율인 메틸렌 클로라이드와 에탄올에 PEG 20,000을 용해시켜 보호층을 제조한다.
상기 약제학적 제제의 핵은 시중에서 구입할 수 있다. 또는, 하기의 (a) 이소프로판올에 폴리비닐 피롤리돈을 용해하여 결합 용액을 제조하는 단계; (b) 수크로오스 입자 위에 (a)의 결합 용액을 스프레이하여 핵을 형성하는 단계를 따라 제조할 수 있다. (a)의 결합 용액을 수크로오스 입자 위에 스프레이하는 동시에, 수크로오스 핵에 스타치와 탈크를 첨가하는 것이 추천된다.
첫번째 약제학적 제제는 진균 또는 박테리아 감염 환자의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한, (a) 핵; 및 (b) 아졸 항진균 또는 항박테리아 약물, 에멀젼화제로서 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 결합제로서 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)[폴리비닐 피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC) 또는 메틸셀룰로오스(MC)로 대체할 수 있음] 및 흡수 보조제로서 DL-말산의 유효량을 함유하는 코팅제를 포함하는 두번째 약제학적 제제를 제공한다. 선택적으로, 상기 약물 코팅의 상부에 보호층을 부가할 수 있다. 상기 핵과 약물은 첫번째 약제학적 제제에서 설명한 것과 유사하거나 동일한 재료로 제조한다. 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트의 바람직한 중량%는 전체 약제학적 제제의 약 0.005 내지 5%이고, 가장 바람직하게는 0.01 내지 0.2중량%이다. DL-말산의 바람직한 중량%는 전체 약제학적 제제의 약 0.005 내지 6%이고, 가장 바람직하게는 0.01 내지 0.02%이다. 상기 아졸 항진균 또는 항박테리아 약물은 메틸렌 클로라이드와 에탄올에 바람직하게 용해된다. 메틸렌 클로라이드와 에탄올의 바람직한 부피비는 약 1 : 1~1.1 v/v이다.
두번째 약제학적 제제의 제조 방법은, (a) 핵을 수득하는 단계; (b) 에탄올에 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트를 용해하는 단계; (c) (b)에 HPMC를 첨가하는 단계; (d) (c)에 아졸 항진균 약물을 첨가하는 단계; (e) (d)에 메틸렌 클로라이드를 첨가하여 약물 에멀젼을 형성하는 단계; (f) (e)의 약물 에멀젼을 (a)의 핵 위에 스프레이하는 단계를 포함한다. 선택적으로, 상기 에멀젼층 위에 보호층을 스프레이할 수 있다. 상기 보호층은 메틸렌 클로라이드와 에탄올에 용해된 PEG 20,000을 함유한다. 상기 핵의 제조 방법은 첫번째 약제학적 제제에 설명한 것과 유사하거나 동일하다.
두번째 약제학적 제제 또한 진균 또는 박테리아 감염 환자의 치료에 사용될수 있다.
도1은 다양한 시점에서의 실시예1(■), 실시예2(□) 및 실시예3(▲) 포뮬레이션의 %용해율을 도시한 도면이다. 상기 포뮬레이션은 0.1N HCl에 용해되었다.
도2는 실시예1(■), 실시예2(□) 및 실시예3(▲) 포뮬레이션을 경구 투여한 후, 인체내 이트라코나졸의 혈장 농도(ng/㎖)를 도시한 도면이다. 값=평균±S.E.
이트라코나졸 및 세이퍼코나졸 등의 아졸 항진균 약품 또는 아졸 항박테리아 약품은 용해도와 생체 이용율이 매우 낮다. 따라서, 이러한 약품을 경구 투여하는 것은 곤란하다. 이러한 약품이 진균 또는 박테리아 감염의 치료를 위해 종종 처방되기도 하지만, 일반적으로는 국소 제제나 제한적인 생체 이용율을 가진 경구 포뮬레이션으로 이용 가능하다.
제한적인 생체 이용율 때문에, 이들 약물은 식사 후에 복용하여 생체 이용율을 높이는 것이 일반적으로 추천된다. 이는 이러한 아졸 항미생물성 약품이 혈장 단백질에의 높은 결합율을 가지기 때문이다. 예를 들면, 이트라코나졸은 혈장 단백질과 99.8%의 결합율을 가지고, 또한 혈중 이트라코나졸의 농도가 혈장 내 이트라코나졸 농도의 약 60%인 사실로도 증명된다.
또한, 이트라코나졸의 낮은 용해도와 생체 이용율은, 일단 이트라코나졸을 환자에게 투여하면 상기 약물이 혈장에서 최대 농도에 도달하는데 약 3 내지 4시간이 걸린다는 사실로도 증명된다. 상기 혈장 이트라코나졸은 약 1 내지 1.5일의 반감기를 가진다. 또한, 이트라코나졸은 간에서 우선적으로 대사된다. 그러나, 이트라코나졸의 대사 산물 중 단지 하나인 하이드록시-이트라코나졸만이 생체외에서 항진균 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이트라코나졸 본래 형태의 약 3 내지 18%가 대변으로 배설된다. 이트라코나졸 본래 형태의 약 0.03% 또는 그 미만은 소변으로배출된다. 이트라코나졸 대사 산물의 약 35%는 약물 복용 후 일주일 이내에 소변으로 배출된다.
본 발명은 이트라코나졸, 세이퍼코나졸, 케토코나졸 및 플루코나졸 등의 아졸 항미생물성 약물에 대한 신규의 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 약제학적 조성물은 핵과 코팅된 약물 에멀젼층을 포함하고, 이하와 같이 특징지워지며, 제조된다:
(A) 핵:
상기 핵은 원형이거나 또는 구형의 식용 입자로 제조된다. 핵으로서 사용하기에 적합한 재료에는 수크로오스, 락토오스, 스타치, 탈크 및 미정질 셀룰로오스가 포함되지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 상기 핵은 벌크 약물 제조자에게서 직접 구입하거나 사내에서 제조하여 수득한다. 일반적으로 세 종류의 중성이고 식용인 핵이 시판된다. 이들은 (a) 100%의 순수한 수크로오스 핵; (b) 수크로오스와 스타치가 조합된 핵; 및 (c) 미정질 셀룰로오스 핵이다.
사내 제조법에 의해 제조하는 핵은 일반적으로 하기의
(a) 폴리비닐 피롤리돈(PVP)과 이소프로판올을 혼합하여, PVP가 완전히 용해될 때까지 물을 증류하여 제거하는 단계;
(b) 스프레이 삽입기가 장착된 유동층 과립기(fluidized bed granulator)[예를 들면, Glatt 또는 Huttlin]에 수크로오스 입자를 넣는 단계;
(c) 스타치와 탈크를 서로 혼합하는 단계;
(d) 수크로오스 입자 위에 (a)를 스프레이하면서 동시에 스프레이된 수크로오스 입자와 (c)를 혼합하여 젖은 상태의 핵을 형성하는 단계; 및
(e) 젖은 상태의 핵을 건조하여 상기 조성물의 핵을 형성하는 단계의 제조 단계를 따른다.
(B) 약물 에멀젼층:
상기 약물 에멀젼층은 아졸 항미생물성 약물, 에멀젼화제, 결합제 및 흡수 보조제를 함유한다. 상기 아졸 항미생물성 약물은 일반적으로 유기 용매(들)에 우선적으로 용해된다. 상기 유기 용매의 일예는 메틸렌 클로라이드, 에탄올 및 이소프로판올을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 바람직한 유기 용매는 메틸렌 클로라이드와 에탄올을 혼합한 것이다. 메틸렌 클로라이드와 에탄올 사이의 바람직한 부피비는 1 : 1~1.1이다.
상기 에멀젼화제의 일예는 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 폴리옥시프로필렌 폴리옥시에틸렌 블록 공중합체(예를 들면, Poloxamer 188), 폴리에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르(예를 들면, Tween 80), 라우릴 황산 나트륨, 인지질 및 프로필렌 글리콜 모노-또는-디-지방산 에스테르(예를 들면, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 디라우레이트, 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프로필렌 글리콜 리시놀리에이트(ricinoleate) 및 프로필렌 글리콜 카프릴-카프린산(caprylic-capric acid) 디에스테르)를 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 이 중, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트가 바람직한 에멀젼화제이다.
상기 결합제의 일예는 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 및 메틸셀룰로오스(MC)를 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다. 이 중, HPMC가 바람직한 결합제이다.
상기 흡수 보조제의 일예는 DL-말산, 시트르산, 아스코르브산 및 알긴산을 포함하지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
상기 약물 에멀젼층의 제조 과정은 하기의
(a) 상기 흡수 보조제가 완전히 용해될 때까지 에탄올과 혼합하는 단계;
(b) (a)에 에멀젼화제를 첨가하고, 상기 에멀젼화제가 완전히 용해될 때까지 교반하는 단계;
(c) (b)에 결합제를 첨가하고, 상기 결합제가 완전히 용해될 때까지 교반하여 에멀젼 용액을 제조하는 단계; 및
(d) (c)의 에멀젼 용액에 아졸 항미생물성 약물을 첨가하고, 상기 아졸 항미생물성 약물이 에멀젼 용액 중에 균등하게 분산되는 것을 보장하기 위하여 교반하는 단계와 같다. 이어서, 상기 약물-함유 에멀젼 용액에 메틸렌 클로라이드를 첨가하고, 상기 약물이 완전하게 용해될 때까지 교반하여 약물 에멀젼층을 형성한다.
본 약제학적 조성물은 상기 핵 위에 약물 에멀젼층을 스프레이하는 것에 의해 제조된다. 상기 약물 에멀젼층은 약물의 접촉 표면적을 증가시키기 때문에, 본 발명의 약제학적 조성물은 보다 높은 약물 용해율을 발생시킨다는 장점이 있다.
선택적으로, 상기 약물 에멀젼층 위에 보호층을 스프레이할 수 있다. 상기 보호층은 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 20,000과 적절한 부피의 메틸렌 클로라이드를 혼합하여 제조한다. 이어서, 적절한 부피의 에탄올을 첨가하고, PEG 20,000이 완전히 용해될 때까지 PEG 20,000 용액과 혼합한다. 상기 보호층을 약물 에멀젼층 위에 스프레이하여 코팅한다.
이하의 실시예는, 아졸 항미생물성 약물의 일예로서 이트라코나졸을 사용한 약제학적 조성물 및 상기 조성물의 제조 방법을 설명한다. 이들 실시예는 설명의 목적을 위한 것이다. 이들을 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주해서는 안된다. 당업계의 숙련된 기술자에 의해 생성될 수 있는 적절한 변형물은, 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 여기서 제조될 수 있다.
실시예1
(A) 핵 제조를 위한 재료 및 방법:
하기의 성분을 사용하여 핵을 제조하였다:
성분 양
폴리비닐피롤리돈(PVP K-30) 40g
이소프로필알코올 300㎖
정제수 200㎖
수크로오스 400g
스타치 800g
탈크 900g
3단계 공정으로 상기 핵을 제조하였다. 제1 단계에서는, 300㎖의 이소프로필알코올에 40g의 PVP K-30을 교반하면서 용해한 후, 200㎖의 정제수를 첨가하여 에멀젼 용액을 제조하는 것을 포함하였다[설명되지 않은 부분]. 제2 단계에서는, 800g의 스타치와 900g의 탈크를 서로 혼합하는 것을 포함하였다. 마지막 단계에서는, 유동층 과립기(Glatt 또는 Huttlin 등)에 수크로오스를 넣고, 제1 단계에서 제조한 PVP K-30 에멀젼 용액을 상기 수크로오스 위에 스프레이하면서, 동시에 스타치-탈크 혼합물을 수크로오스에 첨가하여 핵을 형성하는 것을 포함하였다.
(B) 약물 에멀젼층 제조를 위한 재료 및 방법:
하기의 성분을 사용하여 약물 에멀젼층을 제조하였다:
성분 양
이트라코나졸 545.9g
비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 4.77g
DL-말산 4.77g
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 818.85g
메틸렌 클로라이드 7420㎖
에탄올 7950㎖
DL-말산이 완전히 용해될 때까지 7950㎖의 에탄올과 4.77g의 DL-말산을 혼합하여 상기 약물 에멀젼층을 제조하였다. 이어서, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트가 완전히 용해될 때까지 DL-말산이 용해된 용액과 4.77g의 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트를 혼합하였다. 이후, DL-말산과 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 용액에 818.85g의 HPMC를 첨가하여 완전히 혼합하고, 545.9g의 이트라코나졸을 첨가하였다. 마지막으로, 이트라코나졸-함유 혼합물에 7420㎖의 메틸렌 클로라이드를 첨가하여 약물 에멀젼 용액을 제조하였다.
(C) 보호층의 제조를 위한 재료 및 방법:
하기의 성분을 사용하여 보호층을 제조하였다:
성분 양
폴리에틸렌 글리콜 20,000 98.32g
메틸렌 클로라이드 424㎖
에탄올 445㎖
98.32g의 폴리에틸렌 글리콜 20,000(PEG 20,000)과 424㎖의 메틸렌 클로라이드를 완전히 혼합하여 보호층을 제조하였다. 이어서, PEG 20,000 용액에 445㎖의 에탄올을 첨가하고, PEG 20,000이 완전히 용해될 때까지 혼합하였다.
(D) 실시예1의 약제학적 제제의 제조 방법:
(A)에서 설명한 핵의 912.4g을 유동층 과립기(Glatt 등)에 넣음으로써 실시예1의 약제학적 조성물을 제조하였다. 이어서, (B)의 에어로졸화된 약물 에멀젼 용액으로 상기 핵을 스프레이-코팅하였다. 건조한 후, 외부 약물 층을 가진 구(球)를 수득하였다. 결과물인 구를 유동층 과립기(Glatt 등)에 넣고, (C)에서 언급한 에어로졸화된 보호층 용액으로 스프레이-코팅하였다. 더 건조시킨 후, 핵, 약물층 및 보호층을 가진 구를 수득하였다.
실시예1의 약제학적 조성물은 핵과 이트라코나졸 사이에 약 1 : 0.26의 중량비를 가졌다. 핵, 이트라코나졸, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, DL-말산 및 HPMC의 중량%는 각각 약 60.9%, 15.5%, 0.14%, 0.14% 및 23.3% 이었다. (D)에 나타낸 두 가지 용매, 즉 메틸렌 클로라이드와 에탄올은 이트라코나졸의 용해를 돕기 위해 사용하였음을 유의한다. 이트라코나졸을 용해하기 위해 사용된 메틸렌 클로라이드와 에탄올 사이의 부피비는 약 1 : 0.93 이었다. 또한, 실시예1의 약제학적 조성물은, 메틸렌 클로라이드와 에탄올(약 1 : 1~1.1 v/v)에 용해된 약 9~13%의 폴리에틸렌 글리콜 20,000을 함유하는 보호층을 포함하였다.
실시예2
하기의 성분을 사용하여 실시예1에서 설명한 과정을 따라 실시예2의 약제학적 조성물을 제조하였다:
성분 양
1. 핵: 696.84g
2. 약물 에멀젼층:
이트라코나졸 408g
비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 0.18g
DL-말산 0.18g
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 619.2g
메틸렌 클로라이드 5600㎖
에탄올 6000㎖
3. 보호층:
폴리에틸렌 글리콜 20,000 75.6g
메틸렌 클로라이드 320㎖
에탄올 336㎖
실시예2의 약제학적 조성물은 핵과 이트라코나졸 사이에 약 1 : 0.59의 중량비를 가졌다. 상기 핵, 이트라코나졸, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, DL-말산 및 HPMC의 중량%는, 각각 40.4%, 23.7%, 0.01%, 0.01% 및 35.9% 이었다. 두개의 용매, 즉 메틸렌 클로라이드와 에탄올은 이트라코나졸의 용해를 돕기 위해 사용하였음을 유의한다. 이트라코나졸을 용해하는데 사용하기 위한 메틸렌 클로라이드와 에탄올의 부피비는 약 1 : 1.07 이었다. 또한, 상기 보호층은 메틸렌 클로라이드와 에탄올에 의해 용해되는 PEG 20,000을 11.5 중량% 함유하였다. 메틸렌클로라이드와 에탄올의 부피비는 약 1 : 1.05 이었다.
실시예3
하기의 성분을 사용하여 실시예3의 약제학적 조성물을 제조하였다:
성분 양
1. 핵: 921.94g
2. 약물 에멀젼층:
이트라코나졸 545.9g
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 818.85g
메틸렌 클로라이드 7245㎖
에탄올 7846㎖
3. 보호층:
폴리에틸렌 글리콜 20,000 93.82g
메틸렌 클로라이드 424㎖
에탄올 445㎖
핵과 보호층 용액을 상기 실시예1에 설명한 과정을 따라 제조하였다. 818.85g의 HPMC와 7846㎖의 에탄올을 완전하게 혼합하여 약물 에멀젼 용액을 제조하였다. 이후, 545.9g의 이트라코나졸을 상기 혼합물에 첨가하여 완전히 혼합하였다. 수득한 혼합물을 7245㎖의 메틸렌 클로라이드와 혼합하고, 그 혼합물을 완전히 용해시켜 약물 에멀젼 용액을 완성하였다.
상기 실시예1에 설명된 과정을 따라 핵, 약물층 및 보호층을 가진 구를 제작하였다. 이와 같이 하여, 실시예3의 약제학적 조성물을 수득하였다.
실시예3의 약제학적 조성물은 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트와 DL-말산을 포함하지 않는다는 점에서 실시예1 및 2와 다르다. 실시예3에서 핵과 이트라코나졸 사이의 중량비는 약 1 : 0.59 이었다. 핵, 이트라코나졸 및 HPMC의중량%는 각각 40.3%, 23% 및 35.8% 이었다. 두개의 용제, 즉 메틸렌 클로라이드와 에탄올은 이트라코나졸의 용해를 돕기 위해 사용였음을 유의한다. 이트라코나졸의 용해에 사용되는 메틸렌 클로라이드와 에탄올의 부피비는 약 1 : 1.08 이었다. 또한, 상기 보호층은 메틸렌 클로라이드와 에탄올에 의해 용해되는 PEG 20,000을 10.8 중량% 포함하였다. 메틸렌 클로라이드와 에탄올의 부피비는 약 1 : 1.05 이었다.
실시예1 내지 3의 이트라코나졸의 생체외 용해율과 인체 혈장 농도
미국 약국방(U.S. Pharmacopoeia) 제22판에 설명된 방법을 따라 실시예1 내지 3에서 설명한 이트라코나졸-함유 약제학적 조성물의 용해율(%용해)을 판단하였다. 이 시험의 결과를 도1에 도시한다.
그 결과는, 실시예1 내지 3의 약제학적 조성물이 이트라코나졸의 우수한 용해성을 제공한다는 것을 나타낸다. 뛰어난 용해율(%)은, (1) 약제학적 조성물에 사용된 에멀젼화제(즉, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트)와 흡수 보조제(즉, DL-말산)의 적절한 양; 및 (2) 약물-에멀젼화된 층 위에 보호층의 코팅에 의한 것으로 생각된다.
또한, 도1에 도시한 바와 같이, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트와 DL-말산 양자의 보다 높은 중량%(즉, 실시예1에서의 0.14%와, 실시예2에서의 0.01%)는 보다 나은 %용해를 나타내었다. 대조적으로, 실시예3에서 명백한 바와 같이, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 및/또는 DL-말산의 부재는 낮은 용해율을 갖게 한다.
도2는 실시예1 내지 3의 약제학적 조성물을 인체에 1회 경구 투여한 후, 시간 경과에 따른 혈장 이트라코나졸의 농도를 나타낸 것이다. 도2에 도시한 바와 같이, 실시예1 및 2는 12시간의 연구 동안 유사한 혈장 농도 추이를 나타내었고(실시예1이 실시예2 보다 약간 양호함), 이들 양자의 혈장 농도는 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 및 DL-말산이 둘다 부족한 실시예3의 혈장 농도보다 현저하게 양호하였다.
종합적인 용해율 및 혈장 약물 농도의 연구는, 본 발명의 약제학적 조성물이 인체 내에서 우수한 흡수율을 가지는 실시예1 내지 3의 경구용 포뮬레이션을 제공한다는 것을 나타낸다.
실시예4
하기의 성분을 사용하여 실시예1에서 설명한 과정을 따라 실시예4의 약제학적 조성물을 제조하였다:
성분 양
1. 핵: 1085.00g
2. 약물 에멀젼층:
이트라코나졸 350.00g
비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 78.75g
DL-말산 61.25g
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 175.00g
메틸렌 클로라이드 5950㎖
에탄올 3850㎖
실시예4의 약제학적 조성물은 핵과 이트라코나졸 사이에 1 : 0.32의 중량비를 가졌다. 핵, 이트라코나졸, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, DL-말산 및 HPMC의 중량%는 각각 60%, 20%, 4.5%, 3.5% 및 10% 이었다. 두개의 용매, 즉 메틸렌 클로라이드와 에탄올은 이트라코나졸의 용해를 돕기 위해 사용하였다.
실시예5
하기 성분을 사용하여 실시예1에 설명된 과정을 따라 실시예5의 약제학적 조성물을 제조하였다:
성분 양
1. 핵: 1050.00g
2. 약물 에멀젼층:
이트라코나졸 350.00g
비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 96.25g
DL-말산 78.75g
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 175.00g
메틸렌 클로라이드 5950㎖
에탄올 3850㎖
실시예5의 약제학적 조성물은 핵과 이트라코나졸 사이에 1 : 0.33의 중량비를 가졌다. 핵, 이트라코나졸, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, DL-말산 및 HPMC의 중량%는 각각 60%, 20%, 5.5%, 4.5% 및 10% 이었다. 두개의 용매, 즉 메틸렌 클로라이드와 에탄올은 이트라코나졸의 용해를 돕기 위해 사용하였다.
실시예6
하기 성분을 사용하여 실시예1에 설명된 과정을 따라 실시예6의 약제학적 조성물을 제조하였다:
성분 양
1. 핵: 1085.00g
2. 약물 에멀젼층:
이트라코나졸 350.00g
비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 61.25g
DL-말산 78.75g
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 175.00g
메틸렌 클로라이드 5950㎖
에탄올 3850㎖
실시예6의 약제학적 조성물은 핵과 이트라코나졸 사이에 1 : 0.32의 중량비를 가졌다. 핵, 이트라코나졸, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, DL-말산 및 HPMC의 중량%는 각각 62%, 20%, 3.5%, 4.5% 및 10% 이었다. 두개의 용매, 즉 메틸렌 클로라이드와 에탄올은 이트라코나졸의 용해를 돕기 위해 사용하였다.
실시예7
하기 성분을 사용하여 실시예1에 설명된 과정을 따라 실시예7의 약제학적 조성물을 제조하였다:
성분 양
1. 핵: 1050.00g
2. 약물 에멀젼층:
이트라코나졸 350.00g
비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 78.75g
DL-말산 78.75g
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 192.50g
메틸렌 클로라이드 5950㎖
에탄올 3850㎖
실시예7의 약제학적 조성물은 핵과 이트라코나졸 사이에 1 : 0.33의 중량비를 가졌다. 핵, 이트라코나졸, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, DL-말산 및 HPMC의 중량%는 각각 60%, 20%, 4.5%, 4.5% 및 11% 이었다. 두개의 용매, 즉 메틸렌 클로라이드와 에탄올은 이트라코나졸의 용해를 돕기 위해 사용하였다.
실시예8
하기 성분을 사용하여 실시예1에 설명된 과정을 따라 실시예8의 약제학적 조성물을 제조하였다:
성분 양
1. 핵: 1085.00g
2. 약물 에멀젼층:
이트라코나졸 350.00g
비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 78.25g
DL-말산 78.75g
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 157.50g
메틸렌 클로라이드 5950㎖
에탄올 3850㎖
실시예8의 약제학적 조성물은 핵과 이트라코나졸 사이에 1 : 0.32의 중량비를 가졌다. 핵, 이트라코나졸, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, DL-말산 및 HPMC의 중량%는 각각 62%, 20%, 4.5%, 4.5% 및 9% 이었다. 두개의 용매, 즉 메틸렌 클로라이드와 에탄올은 이트라코나졸의 용해를 돕기 위해 사용하였다.
실시예9
비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트를 약물 에멀젼층에 첨가하지 않는 것을 제외하고, 실시예1에 설명된 과정을 따라 하기 성분을 사용하여 실시예9의 약제학적 조성물을 제조하였다:
성분 양
1. 핵: 1048.00g
2. 약물 에멀젼층:
이트라코나졸 320.00g
DL-말산 72.00g
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 160.00g
메틸렌 클로라이드 5440㎖
에탄올 3520㎖
실시예9의 약제학적 조성물은 핵과 이트라코나졸 사이에 1 : 0.31의 중량비를 가졌다. 핵, 이트라코나졸, DL-말산 및 HPMC의 중량%는 각각 65.5%, 20%, 4.5% 및 10% 이었다. 두개의 용매, 즉 메틸렌 클로라이드와 에탄올은 이트라코나졸의 용해를 돕기 위해 사용하였다.
실시예10
흡수 보조제로서 DL-말산 대신에 폴리에틸렌 글리콜(PEG 20,000)을 사용하는것을 제외하고, 실시예1에 설명된 과정을 따라 하기 성분을 사용하여 실시예10의 약제학적 조성물을 제조하였다:
성분 양
1. 핵: 416.25g
2. 약물 에멀젼층:
이트라코나졸 150.00g
비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 33.75g
폴리에틸렌 글리콜(PEG 20,000) 75.00g
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 75.00g
메틸렌 클로라이드 2250㎖
에탄올 1500㎖
실시예10의 약제학적 조성물은 핵과 이트라코나졸 사이에 1 : 0.36의 중량비를 가졌다. 핵, 이트라코나졸, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 폴리에틸렌 글리콜(PEG 20,000) 및 HPMC의 중량%는 각각 55.5%, 20%, 4.5%, 10% 및 10% 이었다. 두개의 용매, 즉 메틸렌 클로라이드와 에탄올은 이트라코나졸의 용해를 돕기 위해 사용하였다.
실시예11
하기 성분을 사용하여 실시예1에 설명된 과정을 따라 실시예11의 약제학적 조성물을 제조하였다:
성분 양
1. 핵: 1028.00g
2. 약물 에멀젼층:
이트라코나졸 412.00g
비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 90.00g
DL-말산 90.00g
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 180.00g
메틸렌 클로라이드 4000㎖
에탄올 4000㎖
실시예11의 약제학적 조성물은 핵과 이트라코나졸 사이에 1 : 0.40의 중량비를 가졌다. 핵, 이트라코나졸, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, DL-말산 및 HPMC의 중량%는 각각 57%, 23%, 5%, 5% 및 10% 이었다. 두개의 용매, 즉 메틸렌 클로라이드와 에탄올은 이트라코나졸의 용해를 돕기 위해 사용하였다.
실시예4 내지 11의 약제학적 조성물에 대한 용해 시험
미국 약국방 제22판에 설명된 방법을 따라, 실시예4 내지 11에서 설명한 이트라코나졸-함유 약제학적 조성물의 용해율(%용해)을 판단하고, 이트라코나졸 캡슐(상품명: Sporanox?캡슐)의 그것과 비교하였다. 이 시험의 결과를 표14에 나타낸다.
실시예4 내지 11의 %용해
실시예# 0.1N HCl에서의 %용해
45분 60분 120분
4 35.35 41.65 62.73
5 29.42 34.17 41.45
6 35.55 44.87 67.89
7 46.58 59.64 92.65
8 44.08 56.08 86.75
9 8.12 12.63 41.46
10 15.96 17.19 19.08
11 34.23 42.67 63.90
Sporanox? 47.33 61.10 86.44
표14에 나타낸 바와 같이, 1N HCl에서 45분, 60분 및 120분에 판단하였을때, 실시예7 및 8의 %용해율 만이 Sporanox?의 그것과 비교 가능하였다. 나머지 실시예들은 동일한 시간 간격에서, Sporanox?캡슐의 %용해율보다 훨씬 낮은 %용해율을 나타내었다. 실시예7 및 8의 약제학적 조성물은 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트와 DL-말산을 둘다 함유하기 때문에, 보다 높은 용해율을 달성하기 위해서는 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트와 DL-말산의 양자가 이트라코나졸을 함유하는 약제학적 조성물에 필수적이라는 것을 합리적으로 결론지을수 있었다.
그것은 또한, Sporanox?캡슐의 %용해율에 비해 훨씬 낮은 %용해율을 나타내는 실시예9 및 10의 연구에 의해 증명되었다. 실시예9는 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트를 함유하지 않았다. 실시예10은 DL-말산을 함유하지 않았다. 따라서, 실시예9 및 10에서의 %용해율은 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 또는 DL-말산의 부재가 낮은 용해율을 야기한다는 것을 입증하였다.
실시예와 바람직한 일실시예를 들어 본 발명을 설명하였지만, 본 발명이 개시된 일실시예들로 제한되는 것이 아님을 이해한다. 뿐만 아니라, 본 발명은 종래의 기술자들에게 분명한 것으로서 다양한 변형을 포괄한다. 따라서, 첨부된 청구항의 범위는 그러한 모든 변형을 포함하기 위해, 가장 넓은 범위의 해석이 용인된다.
본 발명의 약제학적 제제는 보다 높은 약물 용해율을 가지고, 진균 또는 박테리아 감염 환자의 치료에 사용될 수 있다.

Claims (34)

  1. 핵; 및
    아졸 항진균 또는 항박테리아 약물, 에멀젼화제, 결합제 및 흡수 보조제의 유효량을 함유하는 코팅제를 포함하며,
    상기 흡수 보조제는 DL-말산, 시트르산, 아스코르브산 및 알긴산으로 이루어진 군에서 선택되는 하나이고;
    상기 핵과 상기 항진균 약물의 중량비는 약 1 : 0.2~0.6 인
    경구 투여용 약제학적 제제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 아졸 항진균 또는 항박테리아 약물은 유기 용매에 용해되는
    경구 투여용 약제학적 제제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 아졸 항진균 또는 항박테리아 약물은 이트라코나졸, 세이퍼코나졸, 케토코나졸 또는 플루코나졸인
    경구 투여용 약제학적 제제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 핵은 수크로오스, 락토오스, 스타치, 탈크 및 미정질 셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 핵 재료를 포함하는
    경구 투여용 약제학적 제제.
  5. 제4항에 있어서,
    폴리비닐 피롤리돈(PVP K-30)을 가소제로서 더 포함하는
    경구 투여용 약제학적 제제.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 에멀젼화제는 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 블록 공중합체, 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르, 라우릴 황산 나트륨 및 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트로 이루어진 군에서 선택되는 하나인
    경구 투여용 약제학적 제제.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 결합제는 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 및 메틸셀룰로오스(MC)로 이루어진 군에서 선택되는 하나인
    경구 투여용 약제학적 제제.
  8. 제2항에 있어서,
    상기 유기 용매는 메틸렌 클로라이드, 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나인
    경구 투여용 약제학적 제제.
  9. 제2항에 있어서,
    상기 유기 용매는 메틸렌 클로라이드와 에탄올인
    경구 투여용 약제학적 제제.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 메틸렌 클로라이드와 에탄올의 부피비는 약 1 : 1~1.1인
    경구 투여용 약제학적 제제.
  11. 제1항에 있어서,
    보호층을 더 포함하는
    경구 투여용 약제학적 제제.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 보호층은 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 20,000을 함유하는
    경구 투여용 약제학적 제제.
  13. 제1항에 따른 경구 투여용 약제학적 제제를 제조하는 방법에 있어서,
    핵을 수득하는 단계;
    에멀젼화제와 결합제를 혼합하여 에멀젼을 형성하는 단계;
    아졸 항진균 또는 항박테리아 약물과 유기 용매를 에멀젼과 혼합하여 약물 에멀젼을 형성하는 단계; 및
    상기 약물 에멀젼을 상기 핵 위에 스프레이하는 단계
    를 포함하는 경구 투여용 약제학적 제제의 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 약물 에멀젼 위에 보호층을 코팅하는 단계를 더 포함하는
    방법.
  15. 제13항에 있어서,
    상기 핵은,
    폴리비닐 피롤리돈을 이소프로판올에 용해하여 결합 용액을 제조하는 단계; 및
    상기 결합 용액을 수크로오스 위에 스프레이하여 상기 핵을 형성하는 단계에 의해 수득되는
    방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 결합 용액을 상기 수크로오스 위에 스프레이하는 동시에 상기 핵에 스타치와 탈크를 첨가하는 단계를 부가적으로 포함하는
    방법.
  17. 제1항에 따른 약제학적 제제를 진균 감염 환자에 경구 투여하는 것을 포함하는
    진균 감염 환자의 치료 방법.
  18. 제1항에 따른 약제학적 제제를 박테리아 감염 환자에 경구 투여하는 것을 포함하는
    박테리아 감염 환자의 치료 방법.
  19. 핵; 및
    아졸 항진균 또는 항박테리아 약물, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 및 DL-말산의 유효량을 함유하는 코팅제
    를 포함하는 약제학적 제제.
  20. 제19항에 있어서,
    보호층을 더 포함하는
    약제학적 제제.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 보호층은 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 20,000을 함유하는
    약제학적 제제.
  22. 제19항에 있어서,
    상기 아졸 항진균 또는 항박테리아 약물이 이트라코나졸, 세이퍼코나졸, 케토코나졸 또는 플루코나졸인
    약제학적 제제.
  23. 제19항에 있어서,
    상기 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)는 폴리비닐 피롤리돈(PVP), 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC) 또는 메틸셀룰로오스(MC)로 대체되는
    약제학적 제제.
  24. 제19항에 있어서,
    상기 핵은 수크로오스, 락토오스, 스타치, 탈크 및 미정질 셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는
    약제학적 제제.
  25. 제19항에 있어서,
    폴리비닐 피롤리돈(PVP K-30)을 가소제로서 더 포함하는
    약제학적 제제.
  26. 제19항에 있어서,
    상기 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트는 전체 약제학적 제제의 약 0.005 내지 5 중량%인
    약제학적 제제.
  27. 제26항에 있어서,
    상기 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트는 전체 약제학적 제제의 약0.01 내지 0.2 중량%인
    약제학적 제제.
  28. 제19항에 있어서,
    상기 DL-말산은 전체 약제학적 제제의 약 0.005 내지 6 중량%인
    약제학적 제제.
  29. 제19항에 있어서,
    상기 DL-말산은 전체 약제학적 제제의 약 0.01 내지 0.2 중량%인
    약제학적 제제.
  30. 제19항에 있어서,
    상기 아졸 항진균 또는 항박테리아 약물은 메틸렌 클로라이드와 에탄올에 용해되는
    약제학적 제제.
  31. 제22에 따른 약제학적 제제를 제조하는 방법에 있어서,
    (a) 핵을 수득하는 단계;
    (b) 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트를 에탄올에 용해하는 단계;
    (c) (b)에 HPMC를 첨가하는 단계;
    (d) (c)에 아졸 항진균 약물을 첨가하는 단계;
    (e) (d)에 메틸렌 클로라이드를 첨가하여 약물 에멀젼을 형성하는 단계; 및
    (f) (e)의 약물 에멀젼을 (a)의 핵 위에 스프레이하는 단계
    를 포함하는 약제학적 제제의 제조 방법.
  32. 제31항에 있어서,
    상기 핵은,
    폴리비닐 피롤리돈을 이소프로판올에 용해하여 결합 용액을 제조하는 단계; 및
    상기 결합 용액을 수크로오스 위에 스프레이하여 상기 핵을 형성하는 단계에 의해 수득되는
    방법.
  33. 제19항에 따른 약제학적 제제의 유효량을 경구 투여하는 것을 포함하는 진균 감염 환자의 치료 방법.
  34. 제19항에 따른 약제학적 제제의 유효량을 경구 투여하는 것을 포함하는 박테리아 감염 환자의 치료 방법.
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