TR2023000985A2 - Kontrollü salim sağlayan propi̇veri̇n formülasyonu - Google Patents

Abstract

Mevcut buluş, propiverin veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren kontrollü salımlı mini tablet içeren kapsül kompozisyonu ile ilgilidir. Mini tablet içeren kapsül formülasyonu: çekirdek tablet hazırlanması, birinci kaplama aşaması, enterik kaplama ve kapsülleme aşaması olmak üzere dört basamakta hazırlanmaktadır.

Description

TARIFNAME KONTROLLÜ SALIM SAGLAYAN PROPIVERIN FORMÜLASYONU Teknik Alan Mevcut Bulus, farmasötik teknoloji alani ile ilgilidir ve propiverin veya farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içeren kontrollü salimli mini tablet içeren kapsül kompozisyonu ile Önceki Teknik Propiverin, üriner sik idrara çikma, üriner acil idrara çikma hissi, nörojenik mesane, üriner enkontinans gibi stabil olmayan mesane sorunlarinda kullanilan antikolinerjik bir ilaçtir. Propiverin asiri aktif mesane veya omurilik yaralanmalarina bagli nörojenik detrüsör asiri aktivitesi (detrüsör hiperreIleksi) olan hastalarda, ani idrar sikismasi ve sik idrara çikma ve/veya idrar tutamama problemlerinin semptomatik tedavisinde, kullanilir. Asiri aktif mesane (AAM) ve iliskili bir bozukluk olan sikisma tipi üriner inkontinans, depolama fonksiyonunun baska bir majör bozuklugunu temsil etmektedir. Bu iki bozukluk, yogun bir sik idrara çikma ihtiyaci ve gece idrara çikma ihtiyaci ile karakterizedir. Stres tipi üriner inkontinansin aksine, AAM ve sikisma tipi üriner inkontinans, üretral sfinkter kontrolüyle iliskili olmamakla birlikte, mesane fonksiyonlarinda ve bu fonksiyonlarin düzenlenmesindeki bozukluklar ile ilgilidir. Antimuskarinik ajanlar dahil birçok ilaç sinifi, asiri aktif mesane tedavisinde kullanilmistir. Etkilerini muskarinik reseptörler üzerinde gösteren ve mesane duvari düz kaslarinin istemsiz kasilma siddetini baskilayan veya azaltan antimuskarinik ajanlar, AAM için ilk tercih edilen farmakoterapi olup, etkililigi sorgulanmayan tek tedavi olabilir. Propiverin hidroklorür, kapsamli olarak incelenmis bir antimuskarinik ve kalsiyum kanal blokeri ajandir. Propiverin (l-Metil-4-piperidinil-(x, (x -difenil-(x-propoksiasetat), Sekil l,de gösterildigi sekilde bir benzilik asit türevi olup asiri aktif mesane ve üriner inkontinans tedavisinde en sik reçete edilen antimuskarinik ilaçlardan biridir. Propiverin, BCS (Biyofarmasötik Siniflandirma Sistemi) Sinif IIPe dahil bir ilaç olup, düsük geçirgenlige ve yüksek çözünürlüge sahiptir. Hizli salimli oral dozaj formlari seklinde preparatlar olarak hidroklorür tuzu formundaki propiverin, Mictonorm® ismiyle yillardir piyasalarda mevcuttur. Simdiye kadar kullanilan dozajlar, örnegin günde üç kez alinan 15 mg propiverin hidroklorür içeren Mictonorm® ilacinin her biri, tekrarlayan günlük pikler sergileyen nispeten oldukça fazla dalgalanan kan düzeylerine neden olur. Propiverinin antikolinerjik etkisi nedeniyle, kan düzeyindeki hizli artisla birlikte akomodasyon bozukluklari gibi tipik antikolinerjik yan etkilere de sebep olabilir. Dolayisiyla, bu yan etkiler 10 ile 20 mg modifiye olmayan, hizli salimli dozaj formlarinin mümkün olan birim doz miktarini kisitlamaktadir. Hidroklorür tuzu formundaki propiverin hâlihazirda çabuk salimli (IR) ve modifiye salimli (MR) olmak üzere iki farkli dozaj formu halinde Apogepha Arzneimittel GmbH tarafindan Mictonorm® / Detrunorm®/ Proprinorm® ticari adlariyla pazarlanmaktadir. Propiverin hemen hemen tamamen gastrointestinal (GI) yoldan absorbe edilir. Genis ölçüde ilk-geçis metabolizmasina ugrar. Mesane düz kas hücrelerinin üzerindeki etkiler, hizli bir sekilde idrar içine salinan ana bilesik ve üç aktif metabolitten kaynaklanmaktadir. Oral uygulamadan sonra, 2-3 saat sonra ulasilan maksimum plazma konsantrasyonlari ile propiverin GI yolundan hizla emilir, buna karsilik MR kapsülleri için Cmaks 95-10 saat sonra ulasilir. IR tabletlerinin ortalama mutlak biyoyararlanimi %40.5 iken 30 mg ve 45 mg Besin, propiverinin farmakokinetigini etkilemez. Yemekten sonra propiverinin biyoyararlanimi, açlik kosullarina kiyasla %99'dur. Ana metabolit propiverin-N-oksit için Cmaks degerleri besin ile biraz artmaktadir (f = 1.26), buna karsilik absorpsiyon miktari degismez. Propiverin-N-oksit, tüm farmakokinetik parametreler için kabul araliklari içindeki degildir (Detrunorm XL 30 mg Modifiye Salim Kapsül KÜB, son olarak güncellenen 23 Propiverin bagirsak ve hepatik enzimler tarafindan genis sekilde metabolize edilir. Birincil metabolik yol, piperidil-N'nin oksidasyonunu içerir ve plazma konsantrasyonu ana maddeninkinden çok daha fazla olan daha az aktif propiverin-N-oksit olusumuna neden olur. Idrarda dört metabolit belirlenmistir; ikisi farmakolojik olarak aktiftir ve IR tabletlerinin terapötik etkinligine katkida bulunabilir. -45 mg propiverin hidroklorür oral uygulamasini takiben propiverinin farmakokinetik parametreleri doz ile dogrusal olarak iliskilidir. Teknigin bilinen durumunda, propiverin ile ilgili farkli patentler bulunmaktadir. Propiverin temel patenti DD numarali eski tarihli bir patenttir. formu ile ilgilidir. Bagimsiz birinci istem salim profilini kapsamaktadir. Istenilen salim propiline uygun pellet formülasyonlari için önce sitrik asit pelletleri hazirlanir, üzerine uygun Eudragit ile geciktirici kaplama yapilir, daha sonra mikronize propiverin süspansiyonu püsküitülerek final pelletler hazirlanir. Bu patent, propiverin ve/Veya farmasötik olarak kabul edilebilen tuzunu ihtiva eden uzatilmis etkili farmasötik bilesimle ilgilidir, burada bilesim, birinci saatte 750 ml 0,1 N hidroklorik asit içerisinde ölçülmüs ve hemen ardindan 750 ml USP tamponu pH=5,8,de Ph. Eur. sepet metodunun kullanilmasi sureti ile 100 U/dakikada ve 37°C,de ölçülmüs spesifik inVitro salim özelliklerine sahip olup ilk 1 saatte salinan etkin madde miktari en fazla %20,dir. hidroklorür, bir sürfaktan, bir pH ayarlama ajani ve pH'i 6.7 ve 8.0 arasina ayarlanmis suyun ve ardindan süspansiyonun hazirligi için genel ilaveleriyle birlikte karistirilmasiyla elde edilen ve hasta uyuncunu garanti eden oral bir preparat saglamaktadir. WO uluslararasi patent basvurusu, kontrollü salim partikül çogunlugu içeren, zayif bazik etken (ör. Örnek 5-7'de verilen propiverin) içeren çekirdek, çekirdek üzerine kaplanan bir alkalin tampon katmani ve alkalin tampon tabakasini kaplayan suda çözünmeyen polimer içeren kontrollü salim kaplama içeren çekirdekten olusan farmasötik kompozisyonu açiklamaktadir. toplam agirligin yüzde agirlikça %3-25'i için yavaslatilmis salim tabakalarina sahip homojen partikül boyutunda mikro-tabletler içeren yavaslatilmis salim kapsülünü açiklamaktadir. WO terapötik olarak etkin miktarda uzatilmis salim saglayan propiverin veya kabul edilebilir bir tuzu ile terapötik olarak etkin miktarda pilokarpin (agiz kurulugu tedaVisi için bir ilaç) veya kabul edilebilir bir tuzunu içeren farmasötik kompozisyonu açiklamaktadir. Santa Farma Ilaç San. A.S.,a ait TR 2018/01650 patenti, propiverin, en az bir hidrofilik polimer, en az bir suda çözünen ajan ve en az iki tane pH bagimli polimer içeren uzatilmis salim formülasyonu ile ilgilidir. Etken maddenin bifazik inVitro salim gösterdigi oral farmasötik kompozisyon olup dokuz saat sonra %50aden az ve 24 saat sonra %85,ten fazla Sanovel Ilaç Sanayi ve Ticaret A.S.,a ait TR 2019/18013 patenti, Propiverin veya propiverinin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir pellet kompozisyonu ile ilgili olup, özelligi; pellet kompozisyonunun modifiye salimli olarak formüle edilmesini açiklamaktadir. Teknigin önceki durumunda propiverin veya propiverinin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren oral farmasötik dozaj formlarinin ortaya kondugu yukarida açiklanan patentler bulunmaktadir. Bununla birlikte, teknikteki formülasyonlarin birçogu, üretim maliyetinin çok yüksek oldugu bilinen pellet teknigi ile üretilen formülleri ya da ilacin üretim maliyetini artirabilecek ve uygulamasi güç karmasik teknikleri içeren formülasyonlar ile ilgilidir. Ayrica patent tarihlerinden de anlasilacagi üzere, piyasalarda referans ürün haricinde ürün bulunmamasi basarili bir sonuç alinamadigini göstermektedir. Bu nedenle, önceki teknikte yukarida açiklanan sorunlari ortadan kaldiran ve bunlara ek avantajlar getiren, propiverin veya propiverinin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir kompozisyona hala ihtiyaç bulunmaktadir. Bulusun Kisa Açiklamasi Mevcut bulus, asagidaki örneklerde ve istemlerde daha ayrintili biçimde ifade edildigi üzere, kontrollü salim saglayan kapsül içi mini tabletler seklinde gelistirilen formülasyonu ve bu formülasyonun hazirlanma yöntemini açiklamaktadir. Mevcut bulus, tedaviye ihtiyaci olan hastalarda yirmi dört saatlik (24 saat) bir süre boyunca devamli ve terapötik düzeyde propiverin veya propiverinin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu saglayabilen kontrollü salim dozaj formülasyonu saglamaktir. Burada kapsül içi mini tabletler seklinde gelistirilen formülasyon içerisinde yer alan etkin madde propiverin veya propiverinin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur. Mevcut bulus ile yukarida bahsedilen problemlerin üstesinden gelinmis ve referans ürün ile karsilastirmali biyoesdegerlik çalismalari yaptirilarak uygun sonuçlar alinmistir. Bulusun Detayli Açiklamasi Mevcut bulus, kontrollü salim saglayan kapsül içi mini tabletler seklinde, etkin madde olarak propiverin veya propiverinin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren formülasyon ile Mevcut bulus, 45 mg ve 30 mg Propiverin HCl içeren kapsül formunda kontrollü salim saglayan formülasyonlar ile ilgilidir. Mevcut bulusta, hazirlanan mini tabletler dört asamada hazirlanmaktadir. Birinci asamada salim kontrol ajani olarak hidrofilik bir polimer ajan içeren çekirdek tabletler hazirlanir. Ikinci asamada hidrofobik bir salim kontrolü saglayan polimer ve gözenek yapici eksipiyanlar içeren kaplama çözeltisi ile çekirdek tabletler kaplanir. Üçüncü asamada enterik bir ajanla ikinci asamada kaplanan tabletlere enterik kaplama yapilir. Dördüncü asamada ise kapli mini tabletler kapsüllenmektedir. Mevcut bulusta, kapsül içi mini tabletler salim kontrol ajanlari, dolgu maddesi, baglayici madde, asitlestirici ajan, kayganlastirici, yapisma önleyici ve kaydirici aj anlarin en az birini veya bunlarin uygun karisimini içermektedir. Mevcut bulus, mini tablet hazirliginda salim kontrol ajani olarak hidrofilik bir polimer içermektedir. Bu polimer tercihen, polietilen oksit, polivinil pirolidin, hidroksipropil selüloz, hidroksipropil metil selüloz, vinil asetat kopolimerleri, karbomer, polisakaritler (aljinat, ksantan zamki, karagin vb.) ve bunlarin türevleri ve karisimlarindan seçilir. Daha tercihen, seçilen hidrofilik polimer polietilen oksittir. Salim kontrol ajani olarak kullanilan polietilen oksitin kapsül içerigine orani, tercihen agirlikça %15-40 arasindadir. Daha tercihen agirlikça %20-35 arasindadir. Mevcut bulusta, kapsül içi mini tabletler karbomer, karboksimetilselüloz sodyum, dekstrin, dekstroz, maltodekstrin, jelatin, hidroksietil selüloz, hidroksietilmetil selüloz, hidroksipropil selüloz, düsük sübstitüe hidroksipropil selüloz, etilselüloz, metilselüloz, hipromeloz, polivinil pirolidon, magnezyum alüminyum silikat, metil selüloz, sodyum aljinat, nisasta, prejelatinize nisasta, kopovidon ve bunlarin herhangi bir kombinasyonundan olusan gruptan seçilen en az bir baglayici ihtiva eder. Mevcut bulusta, kapsül içi mini tabletler baglayici olarak polivinil pirolidon içermektedir. Baglayici ajan olarak kullanilan polivinil pirolidonun kapsül içerigine orani, tercihen agirlikça Mevcut bulusta, kapsül içi mini tabletler, kalsiyum karbonat, dibazik kalsiyum fosfat susuz, kalsiyum fosfat dihidrat, tribazik kalsiyum fosfat, kalsiyum sülfat, mikrokristalin selüloz, selüloz asetat, kolloidal silikondioksit, dekstrin, dekstroz, laktoz, magnezyum karbonat, maltodekstrin, mannitol, ksilitol, polidekstroz, nisasta, prejelatinize nisasta, kalsiyum fosfat ve bunlarin herhangi bir kombinasyonundan olusan gruptan seçilen en az bir seyreltici/dolgu maddesi ihtiva eder. Mevcut bulusta, kapsül içi mini tabletler dolgu maddesi olarak dibazik kalsiyum fosfat susuz içermektedir. Dolgu maddesi olarak kullanilan susuz dibazik kalsiyum fosfatin kapsül içerigine orani, tercihen agirlikça %10-60 arasindadir. Daha tercihen agirlikça %10-40 arasindadir. Mevcut bulusta, kapsül içi mini tabletler pH ayarlayici ajan olarak tartarik asit içermektedir. Mevcut bulusta, kayganlastirici ajan olarak silikon dioksit kullanilmistir. Kayganlastiricinin kapsül içerigine orani, tercihen agirlikça %0.l-2 arasindadir. Mevcut bulusta, yapisma önleyici ajan olarak talk kullanilmistir. Talkin kapsül içerigine orani, tercihen agirlikça %1-5 arasindadir. Bulus konusu farmasötik bilesimde kullanilan kaydiricilar, kalsiyum stearat, gliseril monostearat, gliseril palmitostearat, magnezyum stearat, talk, polietilen glikol, stearik asitten olusan gruptan seçilir. Tercih edilen kaydirici, magnezyum stearattir ve kapsül içerigine orani tercihen agirlikça %1-5 arasindadir. Bulus konusu mini tablet çekirdegi salim kontrol ajani olarak polietilen oksit, dolgu maddesi olarak dibazik kalsiyum fosfat, baglayici madde olarak polivinilpirolidon, asitlestirici ajan olarak tartarik asit, kayganlastirici, yapisma önleyici ve kaydirici ajan olarak kolloidal silikon dioksit, talk ve magnezyum stearat içerir. Kapsül içi mini tablet formülasyonu direk baski, kuru granülasyon ve yas granülasyon teknikleri ile üretilebilir. Su, etanol, izopropil alkol ve bunlarin karisimlari yas granülasyon sirasinda çözücü olarak kullanilabilirler. Mevcut bulusta, kapsül içi mini tabletlerin üretimi için alkol ile yas granülasyon teknigi seçilmistir. Mevcut bulusta, farmasötik kompozisyon yas granülasyon sonrasinda tabletler halinde basilir. Tabletler, iki farkli kaplama prosesi ile kaplanir. Mevcut bulusta, birinci kaplama prosesinde, kaplama çözeltisi suda çözünmeyen polimerler, plastiklestiriciler, suda çözünen gözenek olusturucu polimerlerden bir veya birkaçini içerebilir. Çözündürme sirasinda su, gözenek olusturucu eksipiyanlar yoluyla tablete girer, suda çözünür polimerler suyu emer ve kivamlastirarak jel olustururlar. J el olusumu sayesinde, tabletin propiverini daha yavas salmasi saglanmis olur. Bahsedilen bulusta suda çözünür gözenek olusturucu eksipiyanlar, jel olusturan pH bagimli olmayan polimerlerin yani sira jel olusturmada önemli bir rol oynamaktadir. Mevcut bulusta, birinci kaplama tabakasi, tercihen, suda çözünmeyen polimer olarak etil selüloz, gözenek olusturucu polimer olarak polivinil pirolidon ve ayrica plastiklestirici ajan içermektedir. Mevcut bulusta, birinci kaplama tabakasi ile kapli mini tabletler, spesifik pH kosullarinda amaçlanan çözünme oranlarinin saglanmasi amaci ile pH bagimli salim saglayan ikinci bir Mevcut bulusta, ikinci kaplama tabakasinin kaplanmasinda kullanilan pH bagimli polimer, bunlarla sinirli olmamak üzere, hipromelloz ftalat, hipromelloz asetat süksinat, selüloz asetat ftalat, metilmetakrilik asit kopolimeri ve metilmetakrilat, metakrilik asit ve etil akrilat kopolimerlerinden birini içerebilir. Mevcut bulusta, mini tabletlerin ikinci kaplanmasinda kullanilan pH 5.5 ,den baslayarak çözünen, pH bagimli polimer, tercihen metakrilik asit ve etil akrilat kopolimerleridir. Bulus konusu kompozisyon oral yoldan uygulanmaktadir. Bulus konusu kompozisyona iliskin örnekler asagida olup, herhangi bir sekilde bulusu sinirlandirici niteligi bulunmamaktadir. Örnekler Bulus konusu kompozisyona iliskin örnek 1 Tablo l,de gösterilmistir. Tablo 1 Agirlik Orani (a/a) Propiverin HCl %l .0-%20 Dikalsiyum Fosfat Susuz % l 0-%30 Tartarik Asit % l 0-%30 Polietilen oksit % l 5-%40 Kolloidal Silikon Dioksit %2.0-%4.0 Magnezyum Stearat %l .0-%2.0 Etil Selüloz %l .0-%3 .0 Kollidon F90 %0. l-%l .0 Trietilsitrat %0. l-%l .0 Metakrilik asit ve etil %2.0-%4_0 akrilat kopolimerlerini içeren enterik kaplama karisimi Asagida kisa tarifi verilen prosese göre hazirlanmistir: Propiverin HCl, Dikalsiyum Fosfat Susuz, Tartarik Asit ve Polietilen oksit elenir ve karistirilir. PVP, alkolde çözülerek granülasyon çözeltisi hazirlanir. Bu çözelti ile granülasyon yapilir. Kurutulur, elenir. Kolloidal Silikon Dioksit elenerek eklenir ve karistirilir. Talk ve Magnezyum Stearat tartilarak eklenir ve karistirilir. Karisim uygun bir kalipla mini tablet olarak basilir. Basilan tabletler iki farkli kaplama islemi ile kaplanir. Birinci asamada Trietil Sitrat, PVP ve Etil Sellüloz içeren alkollü kaplama çözeltisi ile kaplama islemi yapilir. Ikinci asamada ise metakrilik asit ve etil akrilat kopolimerlerini içeren enterik kaplama karisimi ile enterik kaplama islemi uygulanir. Enterik kaplanmis mini tabletler 45 mg ve 30 mg Propiverin HCl etken maddesini içerecek miktarlarda kapsül içerisine doldurulur. Orijinal ürün Mictonorm Uno® 45 mg modifiye salimli sert kapsüller ve mevcut bulus ile hazirlanan mini tablet içeren kapsüller ile (Tablo l,deki formülasyon) pH 5.8 fosfat tampon, USP tip I (sepet), 900 ml, 100 rpm,de in-Vitro dissolüsyon çalismasi yapilmistir (Sekil 1). Referans ürün ile karsilastirmali yapilan dissolüsyon grafiginden görüldügü gibi çözünme profili benzerdir. Asagida ise referans ürün ile karsilastirmali biyoesdegerlik sonuçlari yer almaktadir. Biyoesdegerlik çalismasi: Ticari ürün Mictonorm® 45 mg SR Kapsül (pellet içeren kapsül),e kiyasla tablo l,deki kapsül içi mini tablet formülasyonunun biyoesdegerlik çalismasi yapilmistir. Biyoesdegerlik çalismasi açlik ve tokluk kosullarinda, 36 saglikli, yetiskin, insan gönüllülerde açik etiketli, dengeli, randomize, iki tedaVili, iki sirali, iki periyotlu, tek doz çapraz çalisma olarak gerçeklestirilmistir. Gönüllülerden alinan plazma numunelerinde propiverin konsantrasyonlari LC MS/MS metodu ile incelenmistir. Log dönüsümlü farmakokinetik parametreler AUCO-t ve CmaX için T/R orani, %90 güven araligi olan %80.00-%125 .00 araliginda bulunmustur. Böylece, test ürün ve referans ürünün saglikli gönüllülerde, tokluk ve açlik kosullarinda biyoesdegerligi kanitlanmistir. TR TR TR TR TR TR

Claims (10)

ISTEMLER

1. Mevcut bulus, Propiverin veya propiverinin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren kapsül içi uzatilmis salim saglayan mini tablet kompozisyonu olup, özelligi; a) Çekirdek tabletler salim kontrol ajani olarak polietilen oksit içermesi, b) Çekirdek tabletler ilk tabaka olarak etil selüloz içeren kaplama ile kaplanmasi, c) Ikinci tabaka olarak pH 5.5 ,den baslayarak çözünebilen metakrilik asit ve etil akrilat kopolimerlerini içeren enterik kaplama ile kaplanmasidir.

2. Istem lae göre mini tablet içeren kapsül formülasyonu olup, propiverinin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu propiverin hidroklorürdür.

3. Istem 1 veya 2,ye göre mini tablet içeren kapsül formülasyonu olup, 5 mg ila 50 mg propiverin veya ona esdeger miktarda propiverin HCl içerir.

4. Istem 1 ila 3,ün herhangi birine göre mini tablet içeren kapsül formülasyonu olup, kaplanmis çekirdek tabletlerin ilk tabakasi, gözenek yapici polimer olarak poliVinil pirolidon

5. Istem 1 ila 3,ün herhangi birine göre mini tablet içeren kapsül formülasyonu olup, salim kontrol ajani olarak kullanilan polietilen oksitin kapsül içerigine orani agirlikça %15-40, tercihen agirlikça %20-35 arasindadir.

6. Istem 1 ila 3,ün herhangi birine göre mini tablet içeren kapsül formülasyonu olup, mini tabletler salim kontrol ajani olarak polietilen oksit, dolgu maddesi olarak dibazik kalsiyum fosfat, baglayici madde olarak poliVinilpirolidon, asitlestirici ajan olarak taitarik asit, kayganlastirici, yapisma önleyici ve kaydirici ajan olarak kolloidal silikon dioksit, talk ve magnezyum stearat içerir.

7. Istem 1 ila 3,ün herhangi birine göre mini tablet içeren kapsül formülasyonu olup, mini tabletler alkol ile yas granülasyon teknigi ile üretilir.

8. Istem 1 ila 3,ün herhangi birine göre mini tablet içeren kapsül formülasyonu olup, enterik kapli mini tabletler uygun boyutta sert jelatin kapsül içindedir.

9. Önceki istemlerden herhangi birine göre mini tablet içeren kapsül formülasyonu olup, bulus konusu kompozisyon oral yoldan uygulanir.

10. Önceki istemlerden herhangi birine göre mini tablet içeren kapsül formülasyonu olup, asiri aktif mesane veya üriner inkontinans tedaVisi için kullanilir.