CN104306331B - 一种盐酸西替利嗪糖浆 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种盐酸西替利嗪糖浆，制剂中含有盐酸西替利嗪、谷氨酸钠、黄原胶、蔗糖、pH调节剂、矫味剂和水。其中，盐酸西替利嗪与黄原胶的重量比为1∶1～10，优选为1∶5；谷氨酸钠的用量占糖浆总重量的0.5％～1.0％；pH调节剂为磷酸氢二钠‑枸橼酸缓冲液；矫味剂为阿司巴甜、甜菊素或糖精钠。本发明提供的盐酸西替利嗪糖浆口感良好、性质稳定、制备工艺简单。

Description

一种盐酸西替利嗪糖浆

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸西替利嗪糖浆。

背景技术

盐酸西替利嗪(Cetirizine Hydrochloride)为第二代抗组胺药，化学名为(±)-2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸二盐酸盐，分子式：C₂₁H₂₅ClN₂O₃·2HCl，分子量：461.82，结构式如下：

盐酸西替利嗪是一种强效的H1受体拮抗剂，口服进入体内，迅速与靶细胞膜上的组胺H1受体结合，阻断组胺激活靶细胞。西替利嗪无明显的抗胆碱和抗5-羟色胺作用。在正常剂量下，不易透过血脑屏障。本品可抑制变态反应初期组胺传递，降低炎性细胞的游走活性和变态反应后期的递质释放，故对迟发期变态反应亦有效。本品是一种高选择性的H1受体拮抗剂，至今未发现有对心脏电活动产生不良影响。

盐酸西替利嗪临床用于季节性和常年性过敏鼻炎，鼻结膜炎，荨麻疹及由药品、食品和昆虫叮咬引起的过敏反应。目前国内上市的剂型包括片剂、胶囊剂、分散片、口腔崩解片、糖浆、口服溶液、滴剂等。

盐酸西替利嗪作为一种疗效极为优良的抗组胺药物，在世界范围内得到了极为广泛的应用，对于很多吞咽困难的老年患者或儿童，口服溶液剂无疑具有更大的优势。但盐酸西替利嗪具有较强的苦味且易于降解，给口服制剂，特别是口服溶液剂的开发带来较大的困难。

中国专利CN200410036471.4提供了一种含有盐酸西替利嗪的口服药物组合物，其特征在用环糊精或环糊精衍生物把西替利嗪包合后再使用矫味剂，有效地掩盖了西替利嗪的苦味。但该发明未对制剂稳定性进行考察。

中国专利CN201110059091.2提供了一种稳定的西替利嗪口服液，在1000mL溶液中包含盐酸西替利嗪1g，丙二醇80～100g，山梨醇360～400g，该口服液配方简单，辅料种类少，稳定性好。但该发明中使用大量的丙二醇及醋酸-醋酸钠缓冲液，导致口服液口感很差。

中国专利CN 201410015797.2提供了一种盐酸左西替利嗪糖浆剂及制备方法，该组合物包含糖浆基质、防腐剂、pH调节剂、稀释剂，比例分别为原料0.05％，糖浆基质45～75％，

防腐剂0.2～0.3％，pH调节剂2％～8％，溶剂、矫味剂10～40％，纯化水适量。该发明未对制剂稳定性进行考察，而且采用丙二醇作矫味剂，口感较差。

中国专利02130823.3提供了一种含左西替利嗪的抗过敏药物溶液剂。在1000mL药物组合物溶液中包括有左西替利嗪或药学上可接受的盐0.5～20g、聚乙烯吡咯烷酮20～100g、泊洛沙姆5～50g、聚乙二醇400的含量为10～250mL。本发明的缺陷在于处方中含有表面活性剂，对胃肠道具有一定的刺激性，同时处方中含丙二醇有辛辣味，制剂口感较差。

中国专利CN 201310375767.8公开了一种盐酸西替利嗪口服溶液，包括盐酸西替利嗪、甘露醇、羟丙基纤维素、水，本发明的口服溶液有效掩盖了活性成分西替利嗪强烈的苦涩味道，而且显著提高了口服溶液的稳定性，有效降低了西替利嗪的化学降解和毒副作用，降低了活性成分的分子聚集现象，减少了使用风险，提高了用药的安全性。该发明使用的甘露醇甜度仅为蔗糖的70％；25℃时甘露醇在水中的溶解度约为18％，冬季温度低存储过程中易于析出结晶，且较蔗糖难以复溶；采用苯甲酸钠作抑菌剂，导致该口服液有一种特殊的怪味。

中国专利CN200780003566.8提供了一种用于口服给药的储存稳定的药物液体溶液。该发明的缺点是处方中含有大量丙二醇，口感较差，而且处方中所用卡波姆有较大的起泡性。

中国专利CN200810003294.8提供了一种改善西替利嗪稳定性的药物组合物，该组合物包括西替利嗪或其药学上可接受的盐和至少一种作为稳定剂的碱性化合物。临床上使用的西替利嗪均为其盐酸盐，目的在于提高药物的水溶性，改善其生物利用度。该发明采用加入碱化剂的方法提高稳定性，然而，碱性化合物与盐酸反应导致西替利嗪生物活性降低，影响其生物利用度。

中国专利CN200980135095.5主要涉及一种制备包含西替利嗪的片剂的方法，其包括以下步骤：(i)将西替利嗪、多元醇和西替利嗪的溶剂混合以形成西替利嗪：多元醇复合物，其中溶剂包含水和碱化剂且pH值为约2至约7；(ii)将西替利嗪：多元醇复合物的颗粒与混合物分离；以及(iii)将颗粒形成片剂。

中国专利201210369463.6提供了一种稳定的掩味的左西替利嗪药物组合物及其制备方法，该药物组合物包括左西替利嗪、掩味剂和稳定剂，其中左西替利嗪为盐酸左西替利嗪，掩味剂为β-环糊精或其衍生物，稳定剂为枸橼酸钠。此药物组合物选择性添加其它药学可接受的辅料，可进一步制备为颗粒剂、口腔崩解片和咀嚼片。

中国专利CN200810003294.8、CN200980135095.5和CN201210369463.6均为口服固体制剂，在液体制剂中的稳定性作用并不明显。

对现有专利技术进行检索，发现现有技术未能提供一种口感良好、性质稳定的盐酸西替利嗪的糖浆剂。

发明内容

鉴于以上技术所存在的缺陷，发明人拟开发一种口感良好、性质稳定、制备工艺简单的盐酸西替利嗪糖浆。为达到这一目的，发明人进行了大量的试验研究。

中国药典规定，糖浆剂系指药物的浓蔗糖水溶液，供口服用。试验发现，糖浆剂的稳定性较固体制剂稳定性差。通过对糖浆剂的pH考察发现，pH3.5～4.5时西替利嗪的稳定性最好。检索现有技术发现，多采用醋酸-醋酸钠缓冲液或枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液，但二者的口感均较差。大量的试验发现，采用磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液(pH4.0)口感及稳定性较前两者好，但并不足以保证液体状态下西替利嗪的稳定性及掩盖西替利嗪的苦味。

发明人尝试在西替利嗪糖浆中加入其它成分以保证制剂的稳定性，意外的发现糖浆中加入黄原胶，可防止西替利嗪的化学降解，减少有关物质的产生，提高了制剂的稳定性。黄原胶在制剂中一般用作助悬剂、增稠剂使用，兼有乳化作用和稳定剂的作用，在本发明中用于提高盐酸西替利嗪糖浆的稳定性。进一步试验发现，黄原胶的用量越多稳定性越好，但过多的使用导致糖浆过于粘稠，不利于服用。经过大量的试验，发明人确定了黄原胶的用量范围。

进一步地，发明人尝试加入不同的矫味剂进行掩味，惊奇地发现当含黄原胶的处方中加入一定量的谷氨酸钠后，盐酸西替利嗪的苦味消失，糖浆的口感有了明显的改观。更进一步地，发明人在上述基础上加入其它矫味剂，盐酸西替利嗪糖浆的口感达到最佳。

具体而言，本发明是通过如下技术实现的：

本发明所述的盐酸西替利嗪糖浆，制剂中含有盐酸西替利嗪、黄原胶、谷氨酸钠、蔗糖、pH调节剂、矫味剂和水。

所述的盐酸西替利嗪糖浆，盐酸西替利嗪与黄原胶的重量比为1∶1～10，优选为1∶5。

所述的盐酸西替利嗪糖浆，谷氨酸钠的用量占糖浆总重量的0.5％～1.0％。

所述的盐酸西替利嗪糖浆，其中pH调节剂为磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液(pH4.0)。

所述的盐酸西替利嗪糖浆，其中矫味剂为阿司巴甜、甜菊素或糖精钠。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

(1)制剂稳定性较好；

(2)制剂口感较好，适合老人及小孩服用；

(3)制备工艺简单，适于工业化大生产。

具体实施方式

通过以下实施例，可以更具体地了解本发明，但本发明不局限于以下实施例。

实施例1

处方：

制备工艺：

将黄原胶用部分磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液(pH4.0)溶解，加入盐酸西替利嗪、蔗糖、阿斯巴甜、谷氨酸钠搅拌使溶解，加磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液(pH4.0)稀释至全量，微孔滤膜过滤，包装，灭菌，即得。

实施例2

处方：

制备工艺：

将黄原胶用部分磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液(pH4.0)溶解，加入盐酸西替利嗪、蔗糖、阿斯巴甜、谷氨酸钠搅拌使溶解，加磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液(pH4.0)稀释至全量，微孔滤膜过滤，包装，灭菌，即得。

实施例3

处方：

制备工艺：

将黄原胶用部分磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液(pH4.0)溶解，加入盐酸西替利嗪、蔗糖、阿斯巴甜、谷氨酸钠搅拌使溶解，加磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液(pH4.0)稀释至全量，微孔滤膜过滤，包装，灭菌，即得。

对比例1

处方：

制备工艺：

将黄原胶用部分醋酸-醋酸钠缓冲液溶解，加入盐酸西替利嗪、蔗糖、甜菊素搅拌使溶解，加醋酸-醋酸钠缓冲液稀释至全量，微孔滤膜过滤，包装，灭菌，即得。

对比例2

处方：

制备工艺：

将盐酸西替利嗪、蔗糖、甜菊素、谷氨酸钠加入适量磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液(pH4.0)中，搅拌使溶解，加磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液(pH4.0)稀释至全量，微孔滤膜过滤，包装，灭菌，即得。

对比例3

处方：

制备工艺：

将黄原胶用部分磷酸盐缓冲液溶解，加入盐酸西替利嗪、蔗糖、甜菊素、谷氨酸钠搅拌使溶解，加磷酸盐缓冲液稀释至全量，微孔滤膜过滤，包装，灭菌，即得。

对比例4

处方：

制备工艺：

将黄原胶用部分磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液(pH4.0)溶解，加入盐酸西替利嗪、蔗糖、甜菊素、谷氨酸钠搅拌使溶解，加磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液(pH4.0)稀释至全量，微孔滤膜过滤，包装，灭菌，即得。

对比例5 盐酸西替利嗪口服溶液

处方：

制备工艺：

先将盐酸西替利嗪和葡萄糖基α-环糊精溶于适量的热蒸馏水中，60℃温浴30min以上，加入处方量的蔗糖和橘子香精，加醋酸钠-醋酸缓冲溶液适量和处方量的5％苯扎溴铵溶液，蒸馏水加至1000mL即可。

对比例6 盐酸西替利嗪口服溶液

处方：

制备工艺：

(1)称取对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丁酯，加入丙二醇，搅拌溶解，得溶液1；

(2)取适量纯化水，加入盐酸西替利嗪、山梨醇、糖精钠、香蕉香精，搅拌使其完全溶解并混合均匀，得溶液2；

(3)合并溶液1和溶液2，加水至全量的80％左右，搅拌均匀后，用醋酸钠-醋酸缓冲溶液(pH4.6)调节pH值至4.4左右，用纯化水定容，在转入配液罐，搅拌混合均匀，得中间体；

(4)中间体检测；

(5)中间体质量检测合格后，用1.2微米微孔滤膜过滤，灌装，抽样全检；

(6)全检合格后进行包装，即得产品。

对比例7 盐酸西替利嗪口服溶液

处方：

制备工艺：

按配方量称取(或量取)原辅料，取适量蒸馏水，微热并搅拌使溶解，柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液调节pH值至4.5-6.5，加蒸馏水稀释至全量，用0.45微米微孔滤膜过滤，灌装，加塞，灭菌，即可。

对比例8 盐酸西替利嗪口服溶液

处方：

制备工艺：

(1)将纯化水煮沸，保持10分钟，备用；

(2)取煮沸后的水40L，冷却至55℃，加入阿司帕坦，搅拌至完全溶解；

(3)加入苯甲酸钠，甘露醇，羟丙基纤维素，搅拌溶解后加入盐酸西替利嗪，继续搅拌至完全溶解；

(4)加入磷酸二氢钠，溶解后，检测pH值，用质量百分比浓度为10％磷酸氢二钠溶液调节pH值至4.4；

(5)补加煮沸并冷却至55℃的纯化水至全量，经0.22um滤膜过滤，制得半成品；

(6)半成品检测(检测指标：性状，pH值，含量)合格后，灌装，采用口服液体药用聚酯瓶包装，包装规格为50mL/瓶。

对比例9 抗组胺液体溶液剂型

处方：

制备方法：

混合上述组份。

对比例10 盐酸左西替利嗪糖浆

处方：

制备工艺：

(1)单糖浆的制备(1000mL)：取水450mL，煮沸，加糖浆基质850g，搅拌使溶解，继续加热至100℃，用脱脂棉滤过，自滤器上添加适量的热水，使其冷至室温时为1000mL，搅匀，即得。

(2)将原料药、水溶性辅料加到处方量单糖浆中，搅拌混匀的溶液1；将水不溶性辅料加入到极性较小的溶剂中，搅拌均匀的溶液2。将溶液1溶液2混合均匀，调节pH至5.0，加水定容至1000mL即制成。

验证实施例 效果考察

(1)有关物质

照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-0.02mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值至3.5)(35∶65)为流动相，检测波长为230nm，柱温40℃。精密量取本品适量，用流动相超声，溶解并稀释制成每1mL中含西替利嗪200μg的溶液，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1mL置100mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。

取对照溶液20μL注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使对照溶液主峰峰高为满标度的10％～25％，再分别取供试品溶液和对照溶液各20μL注入液相色谱仪，记录供试品溶液色谱图至主峰保留时间的2.5倍，供试品溶液色谱图中如显杂质峰，计算各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液主峰的峰面积(1.0％)。

(2)含量

精密量取本品适量(约相当于盐酸西替利嗪25mg)置于50mL容量瓶中，加水超声、溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密吸取续滤液2mL于50mL容量瓶中，加水稀释至刻度；在230nm波长处测定吸收度。另取经105℃干燥至恒重的盐酸西替利嗪对照品，精密称定，加水溶解并稀释制成每1mL中约含20μg的溶液。同法操作，计算，即得。

由以上结果可知，实施例1-3加入黄原胶制剂稳定性显著提高，加速6个月有关物质、含量基本不变；黄原胶用量越多稳定性越好，但用量多会导致糖浆粘度增大，不利于服用；处方中加入谷氨酸钠制剂口感良好。对比例1采用醋酸-醋酸钠缓冲液(pH6.0)，稳定性较实施例差，但由于处方中加入黄原胶稳定性好于对比例5-6；处方中不含谷氨酸钠，制剂口感差，有西替利嗪的苦涩味。对比例2不含黄原胶，稳定性显著变差；处方中加入谷氨酸钠制剂口感良好，但不及与黄原胶联用。对比例3减少黄原胶的用量，调高糖浆pH值，制剂稳定性显著变差；减少谷氨酸钠的用量，口感变差。对比例4增加黄原胶的用量，制剂稳定性更好，但糖浆过于粘稠，难以服用；谷氨酸钠用量太多，导致口感变差。对比例5-7采用现有技术，其中对比例采用葡萄糖基α-环糊精掩盖西替利嗪的苦味，但使用醋酸钠-醋酸缓冲溶液调节pH值，使制剂略带刺激性气味；同时该发明的稳定性差，加速6个月有关物质明显增加。对比例6通过丙二醇、山梨醇提高制剂的稳定性，结果较好，但较实施例差，同时丙二醇有明显的辛辣味，影响口感。对比例7以聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇400为稳定剂，制剂稳定性较好。处方中含丙二醇，有明显的辛辣味，影响口感。对比例8采用甘露醇及羟丙基纤维素作为稳定剂，制剂稳定性较好，但不及实施例1-3；因处方中含苯甲酸钠，导致口服液有特殊的怪味。对比例9采用诸多特殊的辅料，制剂稳定性较好，但口感较差，且容易起泡。对比例10未采用适当方法改善稳定性，且糖浆pH值较高，不利于盐酸西替利嗪的稳定；处方中使用丙二醇、醋酸、醋酸钠导致口感较差。

通过以上结果，进一步验证了本发明的优越性。

Claims (3)

1.一种盐酸西替利嗪糖浆，其特征在于，制剂中含有盐酸西替利嗪、谷氨酸钠、黄原胶、蔗糖、pH调节剂、矫味剂和水；所述pH调节剂为磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液；盐酸西替利嗪与黄原胶的重量比为1∶1～10；谷氨酸钠的用量占糖浆总重量的0.5％～1.0％；所述糖浆的pH值为3.5～4.5。

2.如权利要求1所述的盐酸西替利嗪糖浆，其特征在于，盐酸西替利嗪与黄原胶的重量比为1∶5。

3.如权利要求1所述的盐酸西替利嗪糖浆，其特征在于，所述的矫味剂为阿司巴甜、甜菊素或糖精钠。