CN101374510A - 抗组胺组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于口服给药的储存稳定的药物液体溶液，其具有药物有效量的抗组胺并且具有通过基于重量的HPLC测定的等于或大于约99％的纯度、少于约0.5％的残余溶剂、以及少于约0.2％的总杂质。该储存稳定的溶液优选包含西替利嗪。本发明进一步提供了一种制备储存稳定的药物液体溶液的方法以及使用治疗有效量的在稳定药物液体溶液中的西替利嗪来治疗哺乳动物的方法。

Description

抗组胺组合物及其应用
背景技术
西替利嗪(cetirizine)是抗组胺、羟嗪的一种代谢物。类似于其他第二代抗H1受体拮抗药，西替利嗪并不穿过血脑屏障，并且被认为是几乎没有中枢神经系统效应的外周活性抗组胺。研究已表明，西替利嗪可为季节性过敏反应(变态反应)提供安全和有效的症状缓解。使用西替利嗪作为抗组胺的优点包括最小的镇静效应(sedative effect)、很少的抗胆碱能活性以及更长的作用持续时间。
西替利嗪是水溶性的，并且被快速吸收。西替利嗪的片剂和糖浆剂剂型(制剂，formulation)已被商业化制造和销售。然而，西替利嗪药物剂型易遭受降解，其发生在制造和贮藏期间。美国专利第6,171,618号教导，当低分子量酯或醇存在于具有西替利嗪的反应活性混合物中时会发生西替利嗪的酯化过程。尤其是，高沸点醇，特别是甘油，在制备期间以及在西替利嗪的剂型中不应该存在。产生的酯杂质可以引起剂型偏离规定的(控制的，regulatory)纯度要求并减少剂型的贮存期限。
在美国专利第6,102,254、6,071,523以及6,399,079号中已描述了防泼水(防渗，spill resistant)药物剂型。防泼水剂型已通过以下物理性能加以描述：(a)在轻的手动压力下从可挤压容器或代替物(例如，具有5mm孔口的注射器)中的可挤出性，以及(b)在匙形碗(spoon bowl)中的铺展性(spreadability)，其是通过将该剂型挤入到匙形碗中并确定材料是否铺平(level)或扩展到匙形碗的边缘来测量的。铺展性还有利于测量的准确性。
意想不到地，我们已经发现，包含高水平的低分子量多元醇的防泼水西替利嗪剂型(其并不形成最常见的西替利嗪剂型降解产品)具有高纯度和增加的储存时间。
发明内容
本发明涉及一种稳定的药物液体剂型(制剂)，其包含抗组胺并且具有通过基于重量的HPLC测定的等于或大于约99％的纯度、少于约0.5％的残余溶剂、以及少于约0.2％的总杂质。意想不到地，杂质经常低于活性物质(活性组分，the active)的0.1％。与其他抗组胺剂型相比，活性组分在产品上架贮存(shelf storage)期间的稳定性为产品提供延长的贮存期限。因此，本发明的一种具体实施方式提供了抗组胺溶液，其具有长达24个月的储存稳定性。另一种具体实施方式可提供长达36个月的储存稳定性。
本发明的一种具体实施方式涉及一种稳定的西替利嗪或它的盐的液体剂型。本文中描述的特定剂型将包含西替利嗪、载体成分以及增稠剂。在一种具体实施方式中，载体可以是甘油而增稠剂是卡波姆(carbomer)。该剂型可以包含至少一种器官感觉剂(感官改善剂，organoleptic agent)，并且可以存在其他药用赋形剂以提供可口的、稳定的、以及合意的(使人愉快的)组合物。
除了药用赋形剂之外，该剂型还可以包含其他活性药物组分连同抗组胺。本发明剂型的一些具体实施方式可以包含解充血药、镇痛药、镇咳药、祛痰药、或它们的两种或多种的任何组合。
本发明的储存稳定溶液具有在约5.4和8.0之间，更优选在6.2和7.3之间的pH。
本发明的另一种具体实施方式涉及一种通过给予治疗有效量的本发明的储存稳定的药物液体溶液而治疗需要西替利嗪的人的方法。
本发明的一种另外的具体实施方式是防止在药物液体剂型中形成杂质的方法，该方法包括在储存稳定的载体中混合抗组胺。
另外，披露了提供延长产品贮存期限的方法，该方法包括混合抗组胺与储存稳定的载体。
具体实施方式
在描述本发明的具体实施方式时，为清楚起见使用了具体(特定)术语。然而，本发明并不旨在局限于如此选择的具体术语。应当理解，每个具体要素(成分)包括所有技术等同替换，其以类似方式进行操作以实现类似的目的。如本领域技术人员按照上述教导所理解的，可以在不背离本发明的情况下对本发明的上述具体实施方式进行更改或变化，并且要素(成分)可以被添加或省略。本文中引用的每个参考文献以引用方式进行结合如同每个单独地以引用的方式进行结合。
本发明的溶液具有均匀溶解在半固体含水载体(aqueousvehicle)中的作为活性药物剂的抗组胺。优选的抗组胺是西替利嗪。西替利嗪(羟嗪的一种哌嗪衍生物和羧基化代谢物)是有效的具有抗变应性能(过敏性能)的组胺H1-受体拮抗药。在本文中使用的西替利嗪不仅用来描述西替利嗪的游离化合物，而且用来描述它的任何药用盐。优选的是酸加成盐，尤其是二盐酸西替利嗪。术语西替利嗪还包括西替利嗪的外消旋混合物和对映体。
该溶液(solution)提供了治疗过敏性病症(变应性病症，allergiccondition)如哺乳动物的过敏性鼻炎和慢性荨麻疹(chronic uticaria)的方法。这些方法包括将根据本发明的储存稳定的药物组合物给予患有过敏性病症的主体。在一种具体实施方式中，该主体是人。在另一种具体实施方式中，过敏性病症是过敏性鼻炎或慢性特发性荨麻疹(chronic idiopathic utircaria)。可以将以下剂量范围的储存稳定的药物组合物给予患者，例如，每天0.5mg至约15mg，优选每天约1mg至约12mg，并且更优选每天5mg至10mg。
本发明的溶液包含药学上可接受(药用)的含水和溶液稳定的载体。关于稳定溶液是指，在不同的温度和湿度条件下不大于约0.2％、优选不大于约0.1％的西替利嗪被降解成已知的或未知的杂质。杂质是在配制期间或在配制的活性药物组分老化(陈化)时产生的不希望有的化学物质。杂质可以是不需要的实体而存在于中间体或活性组分中的任何成分。杂质可以是已表征的或未知的化学实体。这些杂质(甚至少量)的存在可能会对药物产品的安全性和功效有影响。在药物物质的制造过程和/或贮藏期间可能会产生有机杂质。它们可以是已鉴定的或未鉴定的、挥发性的或非挥发性的，并且包括原材料、合成过程的副产物或降解产物。虽然用溶剂洗涤最终产物，但总会存在具有残余的未起反应的原材料的可能性。在制造大量药物(散装药物，bulk drug)过程中，通过最终产物的降解也可以形成杂质。通常，药物剂型可以包含从可忽略至显著的不同水平的所有上述类型的有机杂质。
存在几种已知的西替利嗪的杂质，其是在药物剂型生产过程中被监测到的。4-氯二苯甲基哌嗪是在制备西替利嗪活性药物组分中的原材料。此化合物不是降解产物，并且它在剂型中的杂质水平将取决于在西替利嗪初始量中的量。磺胺醋酰，(2-[4-(4-氯-二苯甲基]-1-哌嗪基)]乙氧基)乙酰胺，是在制备活性药物组分过程中的中间体。因此，磺胺醋酰(磺胺醋酰钠，磺胺乙酰，cetamide)是生产步骤的副产物并且它在剂型中的杂质水平也将取决于在最初所用的西替利嗪中的量。甘油-西替利嗪酯随时间在西替利嗪羧基与多元醇的羟基之间形成。这些酯是降解产物并且先前已针对制备的西替利嗪口服溶液进行了描述以及在美国专利第6,171,618号中进行了描述。
开发了HPLC方法并有效用于确定在商购(商用)口服溶液和本发明剂型中的二盐酸西替利嗪以及其相关杂质。监测西替利嗪溶液试样的活性物质和杂质。在室温下以及在30℃和40℃的加速条件下进行试验。采用Agilent(Hewlett-Packard)1100 HPLC和/或Waters Alliance HPLC System 2695通过HPLC来测量西替利嗪和它的杂质。来自HPLC的色谱图示出了在溶液中可检测的化学物质的峰值。就线性和范围、方法准确性、方法精度、方法特异性、定量限度以及方法稳健性(方法耐用性，method robustness)而言，该方法是有效的。该有效方法证明HPLC测量是准确的、精确的、特异性的以及稳健的(耐用的，robust)。通过测量相对保留时间(相对保持时间，Relative Retention Time)来对杂质进行测量，其中相对保留时间是被分析物的保留时间与活性物质(西替利嗪)的保留时间的比率(ration)。
国际医药法规协和会(国际调谐会议，国际调谐组织，International Conference on Harmonization)(ICH)的指南(准则)要求，对用于儿童的最大日剂量10mg/天，要限定在溶液中任何大于0.5％的杂质，要鉴定任何大于0.2％的量的杂质，以及要报告任何大于0.1％的杂质。通常，液体剂量形式更易于受到降解和微生物污染。在这方面，溶液/悬浮液的水含量、pH以及组分的相互作用是关键因素。检测限度是其中可以可靠地检测被分析物的最小浓度(％w/w)。定量限度是其中可以可靠地量化被分析物的最小浓度(％w/w)。通过比较从具有已知低浓度被分析物的样品测得的信号与从空白样品测得的信号，来确定检测限度和定量限度。
本发明的储存稳定载体包含增稠剂成分和载体成分，并且可以包括器官感觉成分。卡波姆(Merck Index 12thed.，no.1878)可以用作半固体药物剂型中的增稠剂(参见Mehta等，美国专利6,071,523)。卡波姆934P(
Figure A200780003566D00091
 974P)是一种适合的增稠剂或胶凝剂。适合的浓度为约0.2至约1.0％，并且更特别地为约0.40至约0.45％(w/w)。它的流变能力(流变特性，rheology)支持高产值(Handbook of Pharmaceutical Excipients Third Ed.，A.H.Kibbe(Ed.)，Pharmaceutical Press，London，UK，2000，Pg.442，79，53(＂Handbook of Pharm.Excipients＂))。卡波姆是微酸性的，并且必须例如用氢氧化钠加以中和(如在特定剂型中需要中和卡波姆达到约0.08％)，其中优选的pH范围为约6.2至约7.3，提供了最大粘度稳定水平(viscosity plateau)。载体(赋形剂，vehicle carrier)成分包括达到约20％、或约3至约10％的丙二醇。可以存在达到约50％的甘油。另外，可以加入达到10％的山梨醇作为载体和稳定剂。净化水构成大量的载体成分，其构成约29％至约64％的剂型。
在以引用方式结合于本文的美国公开第2005-0175642 A1号中，已经描述了本发明的载体，作为稳定组分用于哌啶抗组胺，氯雷他定的悬浮液。
本发明的溶液还可以包含乙二胺四乙酸二钠(EDTA)。EDTA是一种螯合剂，其与碱土和重金属离子形成稳定的水溶性络合物。它可用作抗氧化增效剂(抗氧化协和剂)来螯合否则可能催化自氧化反应的金属离子。当连同其他防腐剂一起使用时，EDTA还可以具有作为抗菌剂的协同效应(Handbook of Pharmaceutical Excipients4thEd.)。
由在湿和热的环境中细菌、真菌、以及酵母菌生长所产生的微生物生长可以导致不能用于人类消费的口服液体产品。在多剂量产品的贮存期限以及随后消费者-使用过程中，由于在制剂中不适当使用了某些防腐剂、或由于最初容器的半渗透特性，可能会发生微生物污染。该溶液具有抗微生物活性。尼泊金丙酯(对羟基苯甲酸丙酯，羟苯丙酯，propylparaben)(达到约0.04％)和尼泊金丁酯(对羟基苯甲酸丁酯，羟苯丁酯，butylparaben)(0.018％至约0.18％)是适合的。还可以使用其他抗微生物赋形剂。
水活性(水活度，water activity)是产品中游离或非结合的水的度量。水活性是决定贮存期限的关键因素。大多数细菌在低于0.80的水活性下将不会生长，并且大多数霉菌在低于0.70的水活性下会停止生长。通过测量水活性，可以预测哪些微生物将是以及哪些微生物将不是腐败的潜在来源。水活性确定了用于微生物生长可获得的水的下限。除了影响微生物腐败之外，水活性还可以对它们的颜色、味道、以及香味(aroma)具有较大的影响。利用AwQuick装置(Rotronic Instrument Corporation，Huntington，NY)来测量水活性。最初，发现水活性太高，所以引入山梨醇以降低水水平(waterlevel)。水活性测量结果示出在表V中。器官感觉组分改善了味道和外观，但不会负面影响溶液稳定性。在以下实施例中的器官感觉剂包括着色剂和增香剂、增甜剂和掩蔽剂。本发明的药物剂型还可以包含另外的活性药物组分，如解充血药、镇痛药、镇咳药以及祛痰药。在这些治疗类型之内的任何具体药物适合于包括在本发明中。说明性实例包括：镇痛药如阿司匹林、对乙酰氨基酚(醋氨酚)、萘普生、酮洛芬以及布洛芬；解充血药如伪麻黄碱(pseudoepehedrine)或苯丙醇胺；镇咳药如可待因、氢可酮、或右美沙芬(dextromethorphan)；以及祛痰药如愈创甘油醚(guaifenesin)，包括它的盐。
实施例
实施例1：配制储存稳定的溶液以包含以下组分：
表I：西替利嗪储存稳定剂型
Figure A200780003566D00111
实施例2：作为比较例，制备了盐酸西替利嗪糖浆剂(5mg/5mL)。该糖浆剂的组成如下：
表II：西替利嗪糖浆剂剂型
 
组分 ％(w/v)
西替利嗪 0.087
净化水 足量(q.s.)
甘油 24.7
蔗糖 45.1
丙二醇 12.2
乙酸钠(无水) 0.12
冰醋酸 0.22
尼泊金丁酯 0.02
尼泊金甲酯(methylparaben) 0.18
香料(增香剂) 0.15至0.25
实施例3：杂质
表III：用如在实施例1中给出的配方制备西替利嗪防泼水溶液的三个展现批料(exhibit batch)。将西替利嗪溶液样品1、样品2、以及样品3放置在琥珀色瓶中，并以倒置的状态放置三个月时限用于规定的稳定性试验。用于展现批料的环境条件是室温和平均相对湿度(RH)(25±2℃；60±5％RH)、或高温和高相对湿度(40±2℃；75±5％RH)。西替利嗪稳定溶液的总的未鉴定的降解产物从未高于0.1％。相反，对于如在实施例2中制备的西替利嗪糖浆剂，在三个月的稳定性试验以后，甘油-西替利嗪酯是主要降解产物。在西替利嗪糖浆剂剂型中观测到的总杂质比在稳定溶液中观测到的总杂质多10倍。另外，在糖浆剂中测得的总杂质的0.6％被鉴定为甘油-西替利嗪酯。意想不到地，在稳定溶液中没有检测到任何甘油-西替利嗪酯。
表III：西替利嗪口服剂型的总杂质(HPLC％，总活性物质)
Figure A200780003566D00131
表IV：将如在实施例1中所描述的防泼水稳定的西替利嗪的杂质与商业上可获得的西替利嗪糖浆剂的样品进行比较。将两种样品放置在琥珀色瓶中，并以倒置的状态放置三个月时限用于规定的稳定性试验。用于展现批料的环境条件是室温和平均相对湿度(RH)(25±2℃；60±5％RH)、或高温和高相对湿度(40±2℃；75±5％RH)。对于室温和加速条件，西替利嗪稳定溶液的总的未鉴定的降解产物从未高于0.2％。相反，对于商购糖浆剂，在六个月的稳定性试验以后，记录到在室温下杂质水平为0.29％以及在高温下为3.51％。
表IV：西替利嗪防泼水溶液与西替利嗪商购糖浆剂中的杂质比较
Figure A200780003566D00132
1—示出的结果是来自分析三批的平均值。
2—LT＝小于
实施例5：水活性
大多数细菌在低于0.91的水活性下将不会生长，以及大多数霉菌在低于0.80的水活性下停止生长。使用AwQuick装置(RotronicInstrument Corporation，Huntington，NY)测量了水活性。水活性测量结果示出在表V中。
表V：防泼水盐酸西替利嗪的水活性
 
批号# 山梨醇(％) 水(％) 尼泊金丁酯(％) 水活性Aw
1 0 ～44％ 0.018 0.766
2 0 ～44％ 0.0144 0.771
3 0 ～44％ 0.009 0.766
4 5 ～39％ 0.018 0.723
5 5 ～39％ 0.0144 0.724
6 5 ～39％ 0.009 0.722

Claims (16)

1.一种稳定的药物液体剂型，所述剂型包含抗组胺并具有通过基于重量的HPLC测定的等于或大于约99％的纯度、少于约0.5％的残余溶剂、以及少于约0.2％的总杂质。
2.根据权利要求1所述的稳定的药物液体剂型，其中，所述总杂质少于约0.1％。
3.根据权利要求1所述的剂型，其中，所述抗组胺是西替利嗪或它的盐。
4.根据权利要求3所述的剂型，具有长达24个月的储存稳定性。
5.根据权利要求3所述的剂型，具有长达36个月的储存稳定性。
6.根据权利要求1所述的剂型，进一步包含抗组胺、载体成分以及增稠剂。
7.根据权利要求6所述的剂型，其中，所述载体成分是甘油。
8.根据权利要求6所述的剂型，其中，所述增稠剂是卡波姆。
9.根据权利要求6所述的储存稳定的药物溶液，进一步包含至少一种器官感觉剂。
10.根据权利要求6所述的储存稳定的药物组合物，进一步包含解充血药、镇痛药、镇咳药、祛痰药、或它们的两种或多种的任何组合。
11.根据权利要求1所述的储存稳定的药物溶液，具有在约5.4和约8.0之间的pH。
12.根据权利要求4所述的储存稳定的药物溶液，具有在约6.2和约7.3之间的pH。
13.一种用于治疗需要西替利嗪的人的方法，包括给予治疗有效量的根据权利要求1所述的储存稳定的药物液体溶液的步骤。
14.一种防止在药物液体剂型中形成杂质的方法，包括混合抗组胺与储存稳定的载体。
15.一种提供具有延长的产品贮存期限的抗组胺液体剂型的方法，所述方法包括混合所述抗组胺与储存稳定的载体。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述抗组胺是西替利嗪或它的盐。
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