EA018736B1 - Фармацевтические растворы, способ получения и терапевтическое применение - Google Patents

Фармацевтические растворы, способ получения и терапевтическое применение Download PDF

Info

Publication number
EA018736B1
EA018736B1 EA201001402A EA201001402A EA018736B1 EA 018736 B1 EA018736 B1 EA 018736B1 EA 201001402 A EA201001402 A EA 201001402A EA 201001402 A EA201001402 A EA 201001402A EA 018736 B1 EA018736 B1 EA 018736B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
solution
brivaracetam
alkyl
present
injection
Prior art date
Application number
EA201001402A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201001402A1 (ru
Inventor
Эрик Сенкел
Клер Пулен
Бертран Доделе
Доменико Фанара
Original Assignee
Юсб Фарма, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39643757&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA018736(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Юсб Фарма, С.А. filed Critical Юсб Фарма, С.А.
Publication of EA201001402A1 publication Critical patent/EA201001402A1/ru
Publication of EA018736B1 publication Critical patent/EA018736B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions

Abstract

В изобретении описан стабильный фармацевтический раствор, способ его получения и терапевтического применения.

Description

Изобретение относится к стабильным жидким растворам производных 2-оксо-1-пирролидина, способам их получения и терапевтического применения.
В заявке УО 01/62726 описаны производные 2-оксо-1-пирролидина и способы их получения. Прежде всего, описано соединение (2Б)-2-[(4К.)-2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил]бутанамид, известное под международным незапатентованным названием бриварацетам
ΝΗ,
Бриварацетам
В заявке УО 2005/121082 описан способ получения производных 2-оксо-1-пирролидина, прежде всего, способ получения (2§)-2-[(4§)-4-(2,2-дифторвинил)-2-оксопирролидин-1-ил]бутанамида, известного под международным незапатентованным названием селетрацетам
νη2
Селетрацетам
Таким образом, производные 2-оксо-1-пирролидина широко используются в фармацевтической промышленности.
Бриварацетам проявляет эффективность при лечении эпилепсии. Бриварацетам также проявляет эффективность при лечении пациентов с резистентными парциальными припадками, сопровождающимися вторичной генерализацией или без нее. В ходе клинических испытаний на подтверждающей стадии III исследовали эффективность и безопасность бриварацетама в дозе от 5 до 100 мг/сутки в ходе дополнительного лечения взрослых пациентов (16-65 лет). Бриварацетам также показан для лечения прогрессирующей миоклонической эпилепсии и симптоматической миоклонии.
Селетрацетам проявляет эффективность при лечении эпилепсии.
До настоящего времени бриварацетам и селетрацетам получают в виде твердых композиций (таблетки и гранулы с пленочным покрытием).
Однако для перорального введения детям, а также некоторым взрослым пациентам предпочтительными являются растворы для перорального введения.
В случае растворов для эпилепсии с миоклоническими приступами предпочтительным является введение инъекций.
Кроме того, введение пероральной лекарственной формы является предпочтительным способом для многих лекарственных средств, в связи с его простотой и низкой стоимостью. Однако некоторые пациенты, например дети или пациенты старшего возраста, могут испытывать трудности при глотании твердых составов, таких как таблетки или капсулы. Таким образом, существует необходимость в разработке жидких пероральных составов, так как при этом повышается согласие пациентов с курсом лечения.
Однако испытания на стабильность при хранении свидетельствуют о том, что водные растворы производных 2-оксо-1-пирролидина являются нестабильными. В ходе таких испытаний в результате основного или кислотного гидролиза в растворе образуются продукты распада, происходит эпимеризация и/или амидный гидролиз, а также окисление, при этом в растворе обнаруживаются примеси гидроксиамида и оксикислоты.
Неожиданно было установлено, что указанные продукты разложения не образуются при значениях рН от 4,5 до 6,5. Фактически при нормальных условиях (КТ) наблюдается медленная кинетика разложения, если рН раствора лекарственного средства составляет рН от 4,5 до 6,5.
Настоящее изобретение относится к стабильному раствору фармацевтического соединения при рН от 4,5 до 6,5, а фармацевтическое соединение представляет собой производное 2-оксо-1-пирролидина формулы (I)
- 1 018736
где К1 обозначает С1-Сю-алкил или С2-С6-алкенил;
К2 обозначает С1-С10-алкил или С2-С6-алкенил;
X обозначает -СОЫК4К5, -СООН, -СООК3 или -СЫ;
К3 обозначает С1-С10-алкил;
К4 обозначает водород или С1-С10-алкил;
К5 обозначает водород или С1-С10-алкил.
Предпочтительно рН раствора по настоящему изобретению составляет от 5,0 до 6,0. Наилучшие результаты достигаются при рН приблизительно 5,5.
Термин стабильный в настоящем контексте обозначает оптимальную стабильность при нормальных условиях хранения (КТ).
Термин алкил, использованный в данном контексте, обозначает насыщенные, одновалентные углеводородные радикалы с прямой (неразветвленной), разветвленной цепью или циклические остатки или их комбинации. Предпочтительно алкил содержит от 1 до 10 атомов углерода. Более предпочтительно алкил содержит от 1 до 4 атомов углерода. Необязательно алкильная группа содержит от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, сложноэфирную группу, ацил, цианогруппу, ацилоксигруппу, кислотную, амидную или аминогруппу. Предпочтительно алкильные группы обозначают метил, этил, н-пропил, трифторметил и трифторэтил.
Термин алкенил, использованный в данном контексте, обозначает незамещенные или замещенные, разветвленные или циклические углеводородные радикалы или их комбинации, содержащие по крайней мере одну двойную связь. Предпочтительно алкенил содержит от 2 до 6 атомов углерода. Более предпочтительно алкенил содержит от 2 до 4 атомов углерода. Алкенил необязательно содержит от 1 до 5 заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, сложноэфирную группу, ацил, цианогруппу, ацилоксигруппу, карбоксигруппу, амидную или аминогруппу.
Термин галоген, использованный в данном контексте, обозначает атом фтора, хлора, брома или йода.
Термин гидроксигруппа, использованный в данном контексте, обозначает группу формулы -ОН.
Термин алкоксигруппа, использованный в данном контексте, обозначает группу формулы -ОКа, где Ка обозначает С1-С4-алкил, как определено выше.
Термин ацил, использованный в данном контексте, обозначает группу формулы КЬСО-, где Кь обозначает С1-С4-алкил, как определено выше.
Термин сложноэфирная группа, использованный в данном контексте, обозначает группу формулы -СООКС, где Кс обозначает С1-С4-алкил, как определено выше.
Термин цианогруппа, использованный в данном контексте, обозначает группу формулы -СЫ.
Термин ацилоксигруппа, использованный в данном контексте, обозначает группу формулы -О-СОК4 , где К4 обозначает С1-С4-алкил, как определено выше, или арил.
Термин арил, использованный в данном контексте, обозначает органический радикал, полученный из ароматического углеводорода при удалении одного атома водорода, например фенил.
Термин карбоксигруппа, использованный в данном контексте, обозначает группу формулы -СООН.
Термин аминогруппа, использованный в данном контексте, обозначает группу формулы -ΝΗ2, ЫНКе или ЫКгКе, где Ке и Кг обозначают алкил, как описано выше в данном контексте.
Термин амид, использованный в данном контексте, обозначает группы формулы -СО-ЫН2, -СОЫНКд или -СО-ЫК6КЬ, где Кд и Кь обозначают алкильные группы, как описано выше в данном контексте.
Термин сульфонатная группа, использованный в данном контексте, обозначает группы формулы -О-8О2-К‘, где К1 обозначает алкил или арил, как определено выше в настоящем контексте. Предпочтительно сульфонатные группы обозначают метансульфонат, пара-толуолсульфонат или трифторметансульфонат.
В одном варианте согласно первому объекту настоящего изобретения К1 обозначает С1-С4-алкил или С2-С4-алкенил. В другом варианте согласно первому объекту настоящего изобретения К1 обозначает н-пропил или 2,2-дифторвинил.
В еще одном варианте согласно первому объекту настоящего изобретения К2 обозначает С1-С4алкил. В другом варианте согласно первому объекту согласно первому объекту настоящего изобретения К2 обозначает этил.
В одном варианте согласно первому объекту настоящего изобретения X обозначает -СОЫК4К5, -СООН или -СООК3, где К3 обозначает С1-С4-алкил. В другом варианте согласно первому объекту на
- 2 018736 стоящего изобретения X обозначает -СОЫВ4В5.
В еще одном варианте согласно первому объекту настоящего изобретения X1 обозначает -СО№В4В5 или -СООВ3, где В3 обозначает С1-С4-алкил. В другом варианте согласно первому объекту настоящего изобретения X1 обозначает СООК3, где В3 обозначает С1-С4-алкил.
В другом варианте согласно первому объекту настоящего изобретения X2 обозначает -СОМВ4В5 или -СООВ3, где В3 обозначает С1-С4-алкил. В еще одном варианте согласно первому объекту настоящего изобретения X2 обозначает СООВ3, где В3 обозначает С1-С4-алкил.
В предпочтительном варианте В3 обозначает метил.
В одном варианте согласно первому объекту настоящего изобретения В4 обозначает водород или С1-С4-алкил. В другом варианте согласно первому объекту настоящего изобретения В4 обозначает водород.
В одном варианте согласно первому объекту настоящего изобретения В5 обозначает водород или С1-С4-алкил. В другом варианте согласно первому объекту настоящего изобретения В5 обозначает водород.
Предпочтительно В1 обозначает н-пропил или 2,2-дифторвинил, В2 обозначает этил, а X обозначает -СОЯН2.
Прежде всего, настоящее изобретение относится к растворам для инъекций или перорального введения. В случае раствора для инъекций рН указанного раствора предпочтительно составляет 5,5±0,2. В случае раствора для перорального введения рН раствора предпочтительно составляет 5,5±0,2.
Количество фармацевтического соединения в растворе для инъекций обычно составляет от 0,01 до 200 мг/мл, предпочтительно от 0,1 до 50 мг/мл, еще более предпочтительно от 1 до 30 мг/мл.
Количество фармацевтического соединения в растворе для перорального введения обычно составляет от 0,01 до 100 мг/мл, предпочтительно от 0,1 до 50 мг/мл, еще более предпочтительно от 1 до 20 мг/мл.
Обычно растворителем является вода или спирт. В предпочтительном варианте используют водный раствор, в качестве растворителя используют воду, предпочтительно очищенную воду для пероральных водных растворов и воду для инъекций, а также апирогенную воду для инъекций.
Раствор вводят внутривенно, внутримышечно или парентерально, или раствор получают в виде раствора для вливаний или концентратов для получения растворов для вливаний.
Соединения для регулировки рН являются физиологическими буферными веществами. Значение рН композиции поддерживают при помощи буферной системы. Буферная система включает смеси соответствующих количеств кислоты, например фосфорной, янтарной, винной, молочной или лимонной, и основания, прежде всего, гидроксида натрия или дигидрофосфата натрия. В идеальном случае буфер обладает достаточной емкостью для поддержания рН в необходимом интервале при разбавлении нейтральным, слабокислым или слабоосновным напитком.
Примеры буферных веществ включают уксусную кислоту, фосфаты и лимонную кислоту. Наилучшие результаты достигаются с использованием уксусной и лимонной кислот.
В раствор можно добавлять фармацевтически пригодные эксципиенты, например консерванты и другие вспомогательные агенты. Консерванты обеспечивают гибель или замедление роста микроорганизмов, непреднамеренно попавших в состав во время его получения или использования, таким образом, консервант является важным ингредиентом. Выбор пригодного консерванта для получения состава зависит от величины рН, совместимости с остальными ингредиентами, способа введения, дозы и частоты введения состава, коэффициента распределения ингредиентов, типа контейнера, степени и типа загрязнения, требуемой концентрации и антимикробной активности.
Настоящее изобретение также относится к способу получения стабильного раствора, при этом рН раствора фармацевтического соединения составляет от 4,5 до 6,5.
Согласно настоящему изобретению раствор для инъекций также может содержать хлорид натрия или ацетат натрия и подсластители, ароматизаторы, улучшающие внешний вид агенты для пероральных форм. Кроме того, улучшаются общее вкусовое ощущение и сладость состава.
Фармацевтически приемлемые подсластители включают предпочтительно по крайней мере один подсластитель с интенсивным вкусом, такой как сахарин, сахаринат натрия или кальция, аспартам, ацесульфам кальция, цикламат натрия, алитам, сахаристое вещество на основе дигидрохалькона, монеллин, стевиозид или сукралозу (4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридезоксигалактосахарозу), предпочтительно сахарин, сахаринат натрия или кальция, и необязательно сыпучий подсластитель, такой как сорбит, маннит, фруктоза, сахароза, мальтоза, изомальт, глюкоза, гидрированный глюкозный сироп, ксилит, карамель или мед.
Подсластитель интенсивного вкуса обычно содержится в низкой концентрации. Например, в случае сахарината натрия концентрация составляет от 0,01 до 0,1 мас./об.% в расчете на общий объем конечного состава, предпочтительно приблизительно 0,05 мас./об.%.
Сыпучий подсластитель, такой как сорбит, можно эффективно использовать в больших количествах, от приблизительно 10 до приблизительно 35 мас./об.%, предпочтительно от приблизительно 15 до
- 3 018736 мас./об.%, более предпочтительно приблизительно 25 мас./об.%.
При использовании сорбита в качестве сыпучего подсластителя предпочтительно использовать водный раствор, содержащий 70 мас./об.% сорбита.
Фармацевтически приемлемые ароматизаторы, которые маскируют горький вкус ингредиентов в составах с низкой дозой, предпочтительно представляют собой вишневый, малиновый, черносмородиновый, клубничный, карамельно-шоколадный, мятный ароматизаторы и другие фармацевтически приемлемые ароматизаторы с резким вкусом. Каждый ароматизатор может содержаться в конечной композиции в количестве от 0,05 до 1 мас./об.%.
Предпочтительно используют комбинации указанных подсластителей с резким вкусом. Предпочтительно используют подсластители, которые не изменяются или не теряют вкус и цвет в условиях кислотной среды состава.
Предпочтительно растворы для инъекций содержат хлорид натрия.
Для получения растворов фармацевтическое соединение и другие эксципиенты при перемешивании растворяют в 80% требуемого количества воды. После завершения растворения в растворе измеряют рН и при необходимости доводят для требуемого значения, предпочтительно приблизительно до рН 5,5 (±0,5). Объем полученного раствора доводят водой до конечного значения.
В случае раствора для инъекций полученный указанным образом раствор стерилизуют при фильтровании через пригодные антимикробные фильтры, разливают в пригодные контейнеры, предназначенные для хранения растворов для инъекций (ампулы или флаконы) и стерилизуют. Для получения указанных составов используют стерильную апирогенную воду.
Пероральные растворы фильтруют через пригодные фильтры и разливают в пригодные контейнеры, предназначенные для хранения растворов для перорального введения.
Настоящее изобретение также относится к применению стабильного раствора для получения лекарственных средств.
Настоящее изобретение также относится к применению стабильного раствора для лечения заболеваний.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения пациента, который заключается во введении указанному пациенту терапевтически эффективного количества стабильного раствора.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей стабильный раствор, рН которого составляет от 4,5 до 6,5.
Настоящее изобретение также относится к жидкому фармацевтическому препарату, включающему стабильный раствор бриварацетама, рН которого составляет от 4,5 до 6,5, указанный препарат содержит менее 0,2 мас.% примесей (указанные примеси включают продукты разложения).
Настоящее изобретение также относится к жидкому фармацевтическому препарату, включающему стабильный раствор селетрацетама, рН которого составляет от 4,5 до 6,5, указанный препарат содержит менее 0,2 мас.% примесей (указанные примеси включают продукты разложения).
Раствор для перорального введения по настоящему изобретению прежде всего можно использовать для введения детям или взрослым пациентам, для которых прием таблеток является неприемлемым.
Другое преимущество настоящего изобретения заключается в том, что раствор для инъекций можно быстро вводить в экстренных случаях или в случае кризиса, или таким пациентам, для которых введение любого перорального состава является невозможным. Указанные характеристики бриварацетама и селетрацетама являются идеальными для введения в виде жидкого состава, в отличие от большинства остальных лекарственных средств, используемых в тех же случаях, но которые характеризуются чрезвычайно низкой растворимостью в воде.
Приведенные ниже примеры представлены для иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают его объем.
Пример 1.
Растворы бриварацетама, концентрация 20 мг/мл, 1 мл раствора в укупоренных стеклянных флаконах объемом 1,5 мл.
Растворы получали при различных значениях рН (при собственном рН, в отсутствие буферного раствора) и при рН 4,5, 5,0, 5,5, 6,0. Значение рН раствора контролировали добавлением пригодного буферного вещества, при этом получали требуемое значение рН (в данном примере 50 мМ цитратный буферный раствор).
Раствор разливали в стеклянные флаконы объемом 1,5 мл и укупоривали.
Испытания на стабильность проводили при 25, 40, 60 и 80°С.
Значения рН различных растворов измеряли перед испытаниями и через 2, 4 и 10 недель. Измеряли количество продуктов разложения в различных растворах биварацетама.
Полученные результаты приведены в табл. 1-3 ниже.
- 4 018736
Таблица 1
Общее количество детектированных продуктов разложения (по площади пиков в %) через 2 недели хранения при 25, 40, 60 и 80°С
Исходный рН при 25°С при 40°С при 60°С при 80°С
4,6 0,0 0,0 0,3 2,0
5,1 0,0 0,0 0,1 0,7
5,6 0,0 0,0 0,0 0,5
6,1 0,0 0,0 0,0 1,4
Таблица 2
Общее количество детектированных продуктов разложения (по площади пиков, в %) через 4 недели хранения при 25, 40, 60 и 80°С
Исходный рн при 25°С при 40°С при 60°С при 80°С
4,7 0,0 0,1 0,8 4,3
5,2 0,0 0,0 0,2 1,4
5,7 0,0 0,0 0,1 1,1
6,2 0,0 0,0 о,1 2,9
Таблица 3
Общее количество найденных продуктов разложения (по площади пиков, в %) через 10 недель хранения при 25, 40, 60 и 80°С
Исходный РН при 25°С при 40°С при 60°С при 80°С
4,7 0,0 0,1 1,7 10,7
5,2 0,0 0,0 0,5 3,7
5,7 0,0 0,0 о,1 2,7
6,1 0,0 0,0 0,2 7,6
Приведенные результаты свидетельствуют о том, что раствор бриварацетама стабилен в интервале рН от 4,5 до 6,5. Приведенные результаты также свидетельствуют о том, что самая низкая степень разложения наблюдается при рН в интервале от 5,0 до 6,0.
Пример 2.
Растворы селетрацетама, концентрация 10 мг/мл, 1 мл раствора в укупоренных стеклянных флаконах объемом 1,5 мл.
Растворы получали при различных значениях рН (при собственном рН в отсутствие буферного вещества) и при рН 4,5, 5,0, 5,5, 6,0. Значение рН раствора контролировали при добавлении пригодного буферного вещества, при этом получали требуемое значение рН (в данном примере 50 мМ ацетатный буферный раствор).
Раствор разливали в стеклянные флаконы объемом 1,5 мл и укупоривали.
Испытания на стабильность проводили при 25°С, 40°С, 60°С и 80°С.
Значения рН различных растворов измеряли перед испытаниями и через 2, 4 и 10 недель. Измеряли количество продуктов разложения в различных растворах селетрацетама.
Полученные результаты приведены в таблице ниже.
Таблица 4
Общее количество детектированных продуктов разложения (по площади пиков, %) через 2 недели хранения при 25, 40, 60 и 80°С
Таблица 5
Общее количество детектированных продуктов разложения (по площади пиков, %) через 4 недели хранения при 25, 40, 60 и 80°С
Исходный РН при 25°С при 40°С при 60°С при 80°С
4,7 0,0 0,0 0,1 1,7
5,2 0,0 0,0 0,1 0,9
5,7 0,0 0,0 0,0 1,0
6,2 0,0 0,0 0,0 2,7
- 5 018736
Таблица 6
Общее количество детектированных продуктов разложения (по площади пиков, %) через 10 недель хранения 25, 40, 60 и 80°С
Исходный РН при 25°С при 40’С при 60°С при 80°С
4,7 0,0 0,1 1,0 5,8
5,2 0,0 0,0 0,3 3,4
5,7 0,0 0,0 0,4 3,0
6,1 0,0 0,0 0,4 7,8
Приведенные результаты свидетельствуют о том, что раствор селетрацетама стабилен в интервале рН от 4,5 до 6,5. Приведенные результаты также свидетельствуют о том, что самая низкая степень разложения наблюдается в интервале рН от 5,0 до 6,0.
Пример 3.
Раствор для инъекций, содержащий бриварацетам, концентрация 50 мг/мл, во флаконе.
Состав раствора:
Бриварацетам 50 мг
Ацетат натрия
Ледяная уксусная кислота
Хлорид натрия
Вода для инъекций
13,5 мг
Требуемое кол-во для рН 5,5 мг
Требуемое кол-во до 5 мл
Бриварацетам, хлорид натрия и ацетат натрия растворяли в 80% от требуемого количества воды для инъекций.
Значение рН доводили до 5,5 с помощью 0,1н. раствора уксусной кислоты.
Объем раствора доводили водой для инъекций до требуемого объема.
Раствор фильтровали через фильтр с диаметром пор 0,22 мкм после предварительного фильтрования.
Стеклянные флаконы объемом 6 моль заполняли раствором.
Запаянные ампулы или укупоренные флаконы стерилизовали паром (20 мин в автоклаве при 121°С).
Раствор для инъекций, содержащий бриварацетам и не содержащий дополнительных эксципиентов, получали простым способом.
Пример 4.
Раствор для перорального введения, содержащий бриварацетам, концентрация 1 мг/мл.
Состав раствора:
Соединения Количество, мг
Бриварацетам 5,00
Очищенная вода 3000,00
Метилпарабен 5,00
Лимонная кислота 4,475
Дигидрат цитрата натрия 14,70
Натриевая соль 25,00
карбоксиметилцеллюлозы
Сукралоза 20,00
Раствор сорбита 1199,00
Глицерин 760,00
Ароматизатор 28,00
Очищенная вода до 5 мл
В стальной сосуд помещали 90% глицерина и добавляли метилпарабен. Растворение проводили при нагревании и перемешивании.
В другой сосуд добавляли очищенную воду, цитрат натрия и лимонную кислоту, получали раствор.
При перемешивании добавляли бриварацетам до полного растворения.
Оба раствора смешивали.
Добавляли воду до конечного объема и полученную смесь гомогенизировали.
Значение рН (рН 5,6±0,3) измеряли на рН метре.
Полученный состав фильтровали через фильтровальный картридж с диаметром пор 40 мкм.
- 6 018736
Пример 5.
Раствор для внутривенного введения, содержащий селетрацетам, концентрация 100 мг/мл - флакон. Состав раствора:
Селетрацетам 100 мг
Ацетат натрия 2,7 мг
Хлорид натрия 9 мг
Ледяная уксусная кислота
Вода для инъекций
Требуемое кол-во для рН 5,5
Требуемое кол-во до 1 мл
Селетрацетам, хлорид натрия и ацетат натрия растворяли в 80% от требуемого количества воды для инъекций.
Значение рН доводили до 5,5 с помощью 0,1н. раствора уксусной кислоты для инъекций.
Объем раствора доводили водой для инъекций до требуемого объема.
Запаянные ампулы или укупоренные флаконы стерилизовали паром (30 мин в автоклаве при 121°С).
Пример 6.
Раствор бриварацетама для перорального введения, концентрация 10 мг/мл.
Состав раствора:
Компоненты Количество, мг
Метилпарабен 1
Лимонная кислота 0,895
Дигидрат цитрата натрия Натриевая соль 2,94
карбоксиметилцеллюлозы (В1апозе®)
Бриварацетам
Сукралоза
Раствор сорбита
Глицерин
239,8
152
Искусственный ароматизатор (малина) 5,6
Очищенная вода Требуемое кол-во
Раствор для перорального введения получали, как описано в примере 4.
Значение рН измеряли (рН 5,4±0,2) на рН метре.
Получали стабильный раствор для перорального введения. Более того, он представляет собой органолептически приемлемый пероральный водный раствор.
Пример 7.
Раствор для перорального введения, содержащий бриварацетам, 1 мг/мл.
Состав раствора:
Компоненты Количество, мг
Метилпарабен 1
Лимонная кислота 0,895
Дигидрат цитрата натрия
Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (В1апозе®)
Бриварацетам
Сукралоза
Раствор сорбита
Глицерин
Искусственный ароматизатор (малина)
Очищенная вода
2,94
239,8
152
5,6
Требуемое кол-во
Раствор для перорального введения получали, как описано в примере 4. Значение рН измеряли (рН 5,5±0,2) на рН метре. Получали стабильный раствор для перорального введения.
- 7 018736
Пример 8.
Анализ связывания с участками связывания леветирацетама (УСЛ).
Участки связывания леветирацетама, М. Иоует и др., Еиг. 1. Рйагтасо1., 286, с. 137-146 (1995).
Константу ингибирования (Κι) соединения определяли методом конкурентного связывания, по связыванию при определенной концентрации радиоактивного лиганда в равновесных условиях с различными концентрациями немеченных исследуемых соединений. Определяли величину 1С50, т.е. концентрацию исследуемого соединения, при которой наблюдается ингибирование специфического связывания с радиолигандом на 50%. Равновесная константа диссоциации Κι пропорциональна величине 1С50 и ее рассчитывали по уравнению Ченга-Прусова (Сйеид Υ. и др., Вюсйет. Рйаттасой, 22, с. 3099-3108 (1972)).
Диапазон концентраций обычно включает 6 1од-единиц с различным шагом (от 0,3 до 0,5 1од). Анализ проводили однократно или в двух повторах, каждое значение Κι определяли для двух различных образцов исследуемого соединения.
Кору головного мозга самцов крыс линии 8ргадие-ОаМеу массой 200-250 г гомогенизировали с использованием гомогенизатора Ройет 8 (10 циклов при 1000 об/мин, Вгаип, Сегтаиу) в буферном растворе следующего состава: трис-НС1, 20 ммоль/л, рН 7,4, 250 ммол/л сахароза (буферный раствор А), все процедуры проводили при 4°С. Гомогенизат центрифугировали при 30000 д в течение 15 мин. Полученную неочищенную мембранную фракцию ресуспендировали в трис-НС1 (50 ммоль/л, рН 7,4; буферный раствор В) и выдерживали в течение 15 мин при 37°С, затем центрифугировали при 30000 д 15 мин и дважды промывали тем же буферным раствором. Полученный осадок ресуспендировали в буферном растворе А при концентрации белка от 15 до 25 мг/мл и хранили в жидком азоте.
Мембранную фракцию (150-200 мкг белка/анализ) выдерживали при 4°С в течение 120 мин в 0,5 мл трис-НС1 буферного раствора (50 ммоль/л рН 7,4), содержащего 2 ммоль/л МдС12, от 1х10-9 до 2х10-9 моль/л [-3Н-]-2-[4-(3-азидофенил)-2-оксо-1-пирролидинил]бутанамида и увеличивающиеся концентрации исследуемого соединения. Неспецифическое связывание (НС) определяли как остаточное связывание, наблюдаемое в присутствии определенной концентрации стандартного соединения (например, 10-3 моль/л леветирацетама), которое связывается практически со всеми рецепторами. Связанные с мембранной фракцией и свободные радиоактивные лиганды разделяли быстрым фильтрованием через стекловолоконный фильтр (эквивалент бумаги ватман СЕ/С или ОЕ/В, УЕЬ, Бельгия), предварительно пропитанный в 0,1% раствором полиэтиленимина и 10-3 моль/л леветирацетама для уменьшения неспецифического связывания. Образцы и фильтры промывали по крайней мере 6 мл буферным раствором трисНС1 (50 ммоль/л, рН 7,4). Общее время фильтрования не должно превышать 10 с для каждого образца. Связанную на фильтрах радиоактивность регистрировали на Р-сцинцилляционном счетчике (Ττί-СагЬ 1900 или ТорСоии! 9206, СатЬегга Раскатб, Бельгия) или любом другом аналогичном счетчике. Данные обрабатывали с использованием программного обеспечения методом нелинейной аппроксимации кривой с использованием набора уравнений, описывающих различные модели связывания при условии существования независимых невзаимодействующих рецепторов, подчиняющихся закону сохранения массы.
Соединения по настоящему изобретению, прежде всего, бриварацетам и сеетрацетам, характеризуются значениями рК1 в интервале 6,0 или более.
Пример 9.
Модель звукочувствительных мышей.
Цель данных испытаний заключалась в оценке противосудорожного действия соединения у звукочувствительных мышей, генетической модели животных с рефлекторными эпилептическими припадками. В данной модели первичной генерализованной эпилепсии припадки вызываются без электрической или химической стимуляции и типы припадков, по крайней мере частично, являются аналогичными клинической феноменологии припадков у человека (Ьоксйет V. и 8сйтШ Ό., Ерйерку Век. 2, с. 145-181 (1998), Висййайет ЕК, Ерйерк1а, 34, с. 31-41(1993)).
Использовали самцов или самок генетически звукочувствительных мышей (14-28 г, и=10), полученных из штамма ИВА, изначально выбранных селекцией (Ит. Ьейтаии, лаборатория акустической физиологии (Париж)) и выращиваемых на ферме ИСВ Рйагта 8ес1от с 1978 г. В испытаниях использовали несколько групп, одной группе вводили контроль-носитель, а другим группам вводили различные дозы исследуемого соединения. Соединение вводили внутрибрюшинно за 60 мин до индукции аудиогенного припадка. Величины доз вводимого соединения составляли логарифмическую прогрессию, обычно от 1,0х 10-5 до 1,0х 10-3 моль/кг, при необходимости вводили большие или меньшие дозы.
Для испытаний животных помещали в клетки малого размера в звукоизолированном помещении. После периода ориентации в течение 30 с включали акустические стимулы (90 дБ, 10-20 кГц) в течение 30 с через громкоговорители, размещенные над каждой клеткой. В течение указанного интервала мышей обследовали и регистрировали три фазы припадка, а именно метания, клонические судороги и тонические судороги. Рассчитывали процент мышей, у которых не наблюдалось метаний, клонических и тонических судорог.
Для активных соединений значение ЕИ50, т.е. дозу, обеспечивающую 50% защиты относительно контрольной группы с доверительным интервалом 95%, рассчитывали с использованием программного
- 8 018736 обеспечения РтоЬй Апа1у818 (8А8/8ТАТ® 8оП\\аге. версия 6,09, метод РКОЫТ) по количеству защищенных мышей для каждой из 3 фаз активности припадка.
Для соединений по настоящему изобретению, прежде всего, бриварацетама и селетрацетама, значения ΕΌ50 составляют 1,0х 10-4 или менее.
Пример 10.
Биодоступность и безопасность составов для внутривенного введения, содержащих бриварацетам.
Бриварацетам представляет собой антиэпилептическое лекарственное средство с высокой аффинностью к белку синаптических везикул 8У2Л.
Первую стадию перекрестных испытаний проводили с 3 периодами с участием 24 здоровых субъектов (12 мужчин, 12 женщин). В ходе испытаний сравнивали биодоступность бриварацетама при пероральном введении таблеток, содержащих 10 мг бриварацетама и при введении 10 мг бриварацетама в виде внутривенного вливания в течение 15 мин или в виде внутривенного струйного вливания. На второй стадии проводили испытания при введении увеличивающейся однократной дозы (25 мг, 50 мг, 100 мг и 150 мг) с участием 4 параллельных групп по 6 субъектов (3 женщины, 3 мужчины), а также при быстром внутривенном струйном вливании, при этом оценивали фармакокинетические параметры бриварацетама в ходе указанных курсов лечения и пропорциональность доз.
Доза, содержащая 10 мг бриварацетама, введенная внутривенным вливанием в течение 15 мин или струйным вливанием, биоэквивалентна однократной дозе бриварацетама, содержащегося в таблетке для перорального введения (90% доверительный интервал, геометрическое соотношение величин Стах и ЛИС находятся в интервале биоэквивалентности 80-125%).
Бриварацетам (от 25 мг до 150 мг), введенный в виде внутривенного вливания или в виде струйного вливания, характеризуется безопасностью и достаточно высокой переносимостью. После внутривенного вливания и струйного введения установлены идентичные фармакокинетические параметры бриварацетама. Увеличение времени воздействия пропорционально вводимой дозе в исследованном интервале (25150 мг).

Claims (6)

1. Стабильный фармацевтический раствор производного 2-оксо-1-пирролидина формулы (I) где К1 обозначает н-пропил или 2,2-дифторвинил;
К2 обозначает этил;
X обозначает группу -СОИН2; отличающийся тем, что значение рН составляет от 4,5 до 6,5.
2. Раствор по п.1, отличающийся тем, что значение рН составляет от 5,0 до 6,0.
3. Раствор по п.1 в виде раствора для инъекций, количество фармацевтического соединения в котором составляет от 0,01 до 200 мг/мл.
4. Раствор по п.1 в виде раствора для перорального введения, количество фармацевтического соединения в котором составляет от 0,01 до 100 мг/мл.
5. Раствор по п.1 в виде раствора для инъекций, значение рН которого составляет 5,5±0,2.
6. Раствор по п.1 в виде раствора для перорального введения, значение рН которого составляет 5,5±0,2.
EA201001402A 2008-03-03 2009-03-02 Фармацевтические растворы, способ получения и терапевтическое применение EA018736B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08003915 2008-03-03
PCT/EP2009/052454 WO2009109547A1 (en) 2008-03-03 2009-03-02 Pharmaceutical solutions, process of preparation and therapeutic uses

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201001402A1 EA201001402A1 (ru) 2011-06-30
EA018736B1 true EA018736B1 (ru) 2013-10-30

Family

ID=39643757

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201001402A EA018736B1 (ru) 2008-03-03 2009-03-02 Фармацевтические растворы, способ получения и терапевтическое применение

Country Status (21)

Country Link
US (1) US20110021786A1 (ru)
EP (1) EP2273975B8 (ru)
JP (6) JP2011513360A (ru)
KR (1) KR101353425B1 (ru)
CN (1) CN101945647B (ru)
AU (1) AU2009221177B2 (ru)
BR (1) BRPI0908421C1 (ru)
CA (1) CA2715685C (ru)
CY (1) CY1115254T1 (ru)
DK (1) DK2273975T3 (ru)
EA (1) EA018736B1 (ru)
ES (1) ES2474945T3 (ru)
HK (1) HK1148202A1 (ru)
HR (1) HRP20140634T1 (ru)
IL (1) IL207558A (ru)
MX (1) MX2010009222A (ru)
PL (1) PL2273975T3 (ru)
PT (1) PT2273975E (ru)
RS (1) RS53418B (ru)
SI (1) SI2273975T1 (ru)
WO (1) WO2009109547A1 (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2273975T1 (sl) * 2008-03-03 2014-09-30 Ucb Pharma, S.A. Farmacevtske raztopine, postopek priprave in terapevtska uporaba
EP3260118B1 (en) * 2008-10-16 2021-03-24 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
SG10201914059WA (en) 2008-10-22 2020-03-30 Array Biopharma Inc Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as trk kinase inhibitors
WO2010057869A1 (en) * 2008-11-18 2010-05-27 Ucb Pharma, S.A. Prolonged release formulations comprising an 2-oxo-1-pyrrolidine derivate
DK2790695T3 (en) 2011-12-16 2016-04-18 Uni Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Lab S A A pharmaceutical composition comprising (S) -2- (2-oxopyrrolidin-1-yl) butanamide
CN102525900A (zh) * 2012-01-19 2012-07-04 南京恒道医药科技有限公司 左乙拉西坦注射液及其制备方法
EP2838571A4 (en) * 2012-04-19 2016-02-10 Bard Inc C R INFUSATE WITH INCREASED PH STABILITY IN ETHYLENE OXIDE STERILIZATION
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
US11160785B2 (en) 2013-03-15 2021-11-02 Agenebio Inc. Methods and compositions for improving cognitive function
EP2968237A4 (en) 2013-03-15 2016-08-31 Univ Johns Hopkins METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION
CN103550143B (zh) * 2013-10-19 2019-05-14 浙江华海药业股份有限公司 一种左乙拉西坦注射液的制备方法
AU2016268096B2 (en) 2015-05-22 2021-04-01 Agenebio, Inc. Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
MA43532A (fr) 2015-12-30 2018-11-07 Adamas Pharmaceuticals Inc Méthodes et compositions destinés au traitement de troubles liés à des crises épileptiques
PE20181888A1 (es) * 2016-04-04 2018-12-11 Loxo Oncology Inc Formulaciones liquidas de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)-pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
RU2745953C2 (ru) 2016-05-18 2021-04-05 Локсо Онколоджи, Инк. Способ получения (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-дифторфенил)пирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида и его солей
CN106491523A (zh) * 2016-09-24 2017-03-15 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种布瓦西坦口服溶液及其制备方法
US20210161808A1 (en) * 2018-07-24 2021-06-03 Zenvision Pharma Llp Nasal Drug Delivery System of Brivaracetam or Salt Thereof
US20210393588A1 (en) * 2018-11-02 2021-12-23 Zenvision Pharma Llp Ready to use intravenous infusion of brivaracetam or salt thereof
EP3951452A4 (en) 2019-03-28 2022-12-28 Toyobo Co., Ltd. ANTI-REFLECTIVE CIRCULAR POLARIZER AND IMAGE DISPLAY DEVICE THEREOF
CN113908120A (zh) * 2021-09-30 2022-01-11 北京诺康达医药科技股份有限公司 布立西坦药物溶液及其制备方法
CN114213306A (zh) * 2021-12-28 2022-03-22 海南鑫开源医药科技有限公司 一种布瓦西坦酸杂质的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001062726A2 (en) * 2000-02-23 2001-08-30 Ucb, S.A. 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
WO2005121082A1 (en) * 2004-06-11 2005-12-22 Ucb, S.A. Process for preparing 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives by intramolecular allylation
EP1731149A1 (en) * 2005-06-08 2006-12-13 Ucb S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the treatment of diseases characterized by progressive myoclonic epilepsy

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2273975T1 (sl) * 2008-03-03 2014-09-30 Ucb Pharma, S.A. Farmacevtske raztopine, postopek priprave in terapevtska uporaba
KR101286540B1 (ko) * 2008-04-16 2013-07-17 엘지디스플레이 주식회사 액정표시장치

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001062726A2 (en) * 2000-02-23 2001-08-30 Ucb, S.A. 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives, processes for preparing them and their uses
WO2005121082A1 (en) * 2004-06-11 2005-12-22 Ucb, S.A. Process for preparing 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives by intramolecular allylation
EP1731149A1 (en) * 2005-06-08 2006-12-13 Ucb S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the treatment of diseases characterized by progressive myoclonic epilepsy

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
THEUER HAGEN ET AL.: "Stabilitätsuntersuchungen von Piracetam-Infusionslösungen" PHARMAZEUTISCHE ZEITUNG, FRANKFURT, DE, vol. 132, no. 17, 1 January 1987 (1987-01-01), pages 1024-1029, XP002171959, ISSN: 0031-7136, page 1024, left-hand column, paragraph 1 - right-hand column, paragraph 1, page 1024, right-hand column, last paragraph - page 1025, right-hand column, paragraph 1, page 1028, left-hand column, paragraph 3 - right-hand column, last paragraph *

Also Published As

Publication number Publication date
HK1148202A1 (en) 2011-09-02
EP2273975A1 (en) 2011-01-19
KR101353425B1 (ko) 2014-02-18
CA2715685A1 (en) 2009-09-11
JP2020128384A (ja) 2020-08-27
SI2273975T1 (sl) 2014-09-30
CN101945647B (zh) 2013-01-09
RS53418B (en) 2014-12-31
PT2273975E (pt) 2014-07-17
AU2009221177B2 (en) 2013-05-30
EA201001402A1 (ru) 2011-06-30
CN101945647A (zh) 2011-01-12
AU2009221177A1 (en) 2009-09-11
IL207558A (en) 2015-02-26
WO2009109547A1 (en) 2009-09-11
HRP20140634T1 (hr) 2014-11-21
BRPI0908421B1 (pt) 2020-08-04
PL2273975T3 (pl) 2014-09-30
BRPI0908421B8 (pt) 2020-08-18
CA2715685C (en) 2015-04-28
DK2273975T3 (da) 2014-06-30
CY1115254T1 (el) 2017-01-04
EP2273975B8 (en) 2014-12-17
JP2015145382A (ja) 2015-08-13
KR20100126466A (ko) 2010-12-01
MX2010009222A (es) 2010-09-28
EP2273975B1 (en) 2014-04-09
IL207558A0 (en) 2010-12-30
BRPI0908421A2 (pt) 2015-08-04
US20110021786A1 (en) 2011-01-27
ES2474945T3 (es) 2014-07-10
BRPI0908421C1 (pt) 2021-05-25
JP2019089837A (ja) 2019-06-13
JP2017114890A (ja) 2017-06-29
JP2011513360A (ja) 2011-04-28
JP2022169734A (ja) 2022-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018736B1 (ru) Фармацевтические растворы, способ получения и терапевтическое применение
ES2691309T3 (es) Soluciones orales estables para API combinados
ITRM950763A1 (it) Composizione farmaceutica, in particolare liquida, per sommanistrazione orale di ondansetron e metodi per la sua produzione
PT89109B (pt) Metodo para melhorar a funcao cognitiva por administracao de d-ciclosserina e suas pro-drogas
KR950013450B1 (ko) 치매 및 인식 장애 치료제
US20230263796A1 (en) Pharmaceutical solution for oral dosage
US20080096870A1 (en) Methods and Materials for Treating Mental Illness
JPH0354922B2 (ru)
MXPA02004149A (es) Solucion oral que contiene galantamina y un agente edulcorante.
RU2440120C1 (ru) КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ НА ОСНОВЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ β-МОДИФИКАЦИИ 7-БРОМ-1,3-ДИГИДРО-5-(2-ХЛОРФЕНИЛ)-2Н-1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИН-2-ОНА, ОБЛАДАЮЩАЯ ТРАНКВИЛИЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
KR20080004531A (ko) 스탄소포르핀 조성물 및 투여
RU2761219C2 (ru) Терапевтическое средство от расстройств, связанных с употреблением алкоголя
WO2024062443A1 (en) Pharmaceutical compositions
RU2632718C2 (ru) Спрей для орального применения, содержащий холина альфосцерат.
RU2684118C2 (ru) Спрей для орального применения, содержащий холина альфосцерат
RU2546300C1 (ru) Композиция, обладающая действием на центральную нервную систему и ее применение
KR20160090312A (ko) 조산 조건의 치료에서 사용을 위한 용량 단위의 조합
WO2022115681A2 (en) Methods and compositions for oral pilocarpine liquid
EA025500B1 (ru) (1R,4R)-6'-ФТОР-(N-МЕТИЛ- ИЛИ N,N-ДИМЕТИЛ-)-4-ФЕНИЛ-4',9'-ДИГИДРО-3'Н-СПИРО[ЦИКЛОГЕКСАН-1,1'-ПИРАНО[3,4,b]ИНДОЛ]-4-АМИН ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ФИБРОМИАЛГИИ И СИНДРОМА ХРОНИЧЕСКОЙ УСТАЛОСТИ
US20090087497A1 (en) Compositions and methods for treating symptoms of aging

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment