PT89109B

PT89109B - Metodo para melhorar a funcao cognitiva por administracao de d-ciclosserina e suas pro-drogas

Info

Publication number: PT89109B
Application number: PT89109A
Authority: PT
Inventors: Alex A Cordi; Gail E Handelmann; Joseph B Monahan
Original assignee: Searle & Co
Priority date: 1987-12-01
Filing date: 1988-11-29
Publication date: 1993-07-30
Also published as: EP0421997A1; FI885559A0; EP0319824B1; GR3003571T3; DK173589B1; AU2631988A; PT89109A; JPH01193220A; IE883567L; ATE68698T1; JPH05201859A; DK669088D0; CA1328617C; US4904681A; DK669088A; KR0134198B1; NZ227131A; AU2813089A; AU622630B2; PH26467A

Description

MÉTODO PARA MELHORAR A FUNÇÃO COGNITIVA POR ADMINISTRAÇÃO DE D-CICLOSERINA E SUAS PRO-DROGAS.

Alex A. Cordi, Gail E. Handelmann e Josep B. Monabian.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4? da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883. Estados Unidos da América do Norte, em 1 de Dezembro de 1987, sob o n⁵ 127,121.

INPI. MOO. 113 RF 16732

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

O presente invento diz respeito a um método para melhorar a função cognitiva por administração a um animal de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula:

G.D. SEARLE & CO.

MÉTODO PARA MELHORAR A FUNÇÃO COGNITIVA POR ADMINISTRAÇÃO

DE D-CICLOSERINA E SUAS ,PRO-DROGAS

I

-2em que R , R e R são, por exemplo, hidrogénio ou alquilo; ou de um seu sal , farmaceuticamente aceitável .

É também referido o processo para a preparação de composições farmacêuticas , que consiste em se incluir nas referidas composições uma quantidade terapeuticamente eficaz de um dos compostos atrás referidos.

CAMPO DO INVENTO

Este invento situa-se no âmbito da neurologia clinica e relaciona-se especificamente com compos tos, formulações e métodos para melhorar a memória e para o tratamento das doenças cognitivas.

FUNDAMENTOS DO INVENTO ol ro|

EXistem muitas condições(situações ) relacionadas com a memória em relação às guais se encontram sob investigação tratamentos terapêuticos, tais como métodos para melhorar a memória ou para tratar disfunções da memória. Por exemplo, a disfunção da memória encontra-se ligada a pr cessos de envelhecimento, assim como a doenças neurodegener tivas tais como a doença de Alzheimer. As perturbações da memória podem também seguir-se a traumatismo craneano ou a demencia por multi-enfarto. Foram investigados muitos compostos e tratamentos que podem melhorar os processos cogniti^ vos, isto é, que podem actuar positivamente sobre a memória e sobre a capacidade de retenção.

O composto piracetam foi prescrito para o tratamento com a finalidade de melhorar a memória f_ Giurgea et al , Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. , 166, 238 (1967)_7· A patente dos EUA NQ 4.639.468 de Roncucci et al descreve o composto milacemide o qual é mencionado como sendo

útil para o tratamento das perturbações da memória. Outras invertigações sobre a milacemide documentaram potencialidades de melhoria da memória da milacemide em seres humanos /^_B. Saletu et al , Arch . Gerontol Geriatr., 5 165-181(198627.

Outros compostos tendo efeitos sobre o Sistema Nervoso Central (SNC) foram investigados. Por exemplo, o composto D-cicloserina , nas suas formas de isómeros D e L, foi avaliado quanto aos seus efeitos sobre a região superior do(SNC) / 0. Mayer et al. , Arzneim. Forsch . , 21(2), 298-303 (1971)7. Estes isómeros da cicloserina também foram avaliados quanto aos seus efeitos psicológicos e fisiológicos sobre os seres humanos saudáveis / M. Vojtechovsky , Act. Nerv.Super., 7(3), 269 (1965); V. Vitek et al ,

Psychopharmacologia , 7(3 ), 203-219 (1965) 7DESCRIÇÃO DO INVENTO

A melhoria da função cognitiva é conseguida por tratamento de um animal com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto seleccionado a partir da família dos compostos com a fórmula I:

(I)

em que Rl é seleccionado de entre hidrido , alquilo, haloalquilo , alcoxialquilo, cicloalquilo , aralquilo e arilo; em que R2 é seleccionado de entre hidrido, alquilo, aralquilo, arilo ,

0	0	0	0
II	II	II /R³ e	II
-CR³ ,	-COR³,	-CN Xr³	-ch₂cnh₂

em que

Rl e R2 podem ser reunidos entre si para formarem um grupo derivado de uma base de Schiff seleccionado de entre derivados de aldeídos e cetonas; em que R3 é seleccionado de entre hidrido, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, cicloalquilo, aralquilo e arilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. A frase melhoria da função coqnitiva inclui o tratamento para melhorar ou aumentar a Memória e tratamento de uma deficiência cognitiva ligada a uma perturbação do foro neurológico.

Uma família de compostos preferida consiste em compostos em que Rl é seleccionado de entre hidrido, alquilo inferior, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, fenalquilo e fenilo; em que R2 é seleccionado de entre hidrido , alquilo inferior, fenalquilo, fenilo ,

0	0 e
II	II .
-CR³ ,	-COR³

O

em que o grupo derivado da base de Schiff derivado de entre acetilacetona , salicilaldeido, benzofenona derivados de ésteres de ácido acetilacético; e em que R3 é seleccionado de entre hidrido, alquilo inferior e benzilo.

Um grupo de compostos com a fórmula I mais preferido consiste nos compostos em que Ri é hidrido;

em que R2 é seleccionado de entre

0	0 ^e
II	II .
-CR³ ,	-COR³

\_R3 em que o grupo derivado de uma base de Schiff é seleccionado de entre

em que cada um de entre X e Y é independentemente um ou mais grupos seleccionados de entre hidrido, alquilo inferior e halo ; e em que R3 é seleccionado de entre hidrido , alquilo inferior e fenilo, grupo de compostos com a fórmula I mais preferidos consiste naqueles compostos em que RI é seleccionado de entre hidrido e os grupos derivados de uma base de Schiff

-Ί-

Ο

em que cada um de entre X e Y é seleccionado independentemente de entre fluoro, cloro e bromo; e em que cada um de entre R2 e R3 é hidrido.

mais preferido dos compostos com a fórmula I é o composto 4-amino-3-isoxazolidona tendo a fórmula estrutural

Este isoméricas L e D, das quais altamente preferido.

H₂N

O composto existe sob as formas o composto D-cicloserina é mais

São também abrangidos pela fórmula I as formas tautoméricas desses compostos tal como é represen tado pela fórmula II

II em que RI, R2 e R3 são tal como foram definidos para os com postos com a fórmula I.

A expressão hidrido indica um átomo de hidrogénio único (Η) o qual pode estar ligado, por exemplo, a um átomo de carbono ou estar ligado a um átomo de oxigénio para formar um grupo hidroxilo. Quando se usa a expressão alquilo quer isoladamente quer com uma outra expressão tal como haloalquilo, a expressão alquilo, abrange radicais lineares ou ramificados tendo de um a cerca de vinte átomos de carbono, ou de preferencia, um a cerca de dez átomos de carbono. Os radicais alquilo mais preferidos são radicais alquilo inferior tendo de um a cinco átomos de carbono. A expressão cicloalquilo abrange radicais cíclicos tendo de três a cerca de dez átomos de carbono no anel , de preferencia de três a cerca de cinco átomos de carbono, tais como ciclopropilo e ciclobutilo. A expressão haloalquilo abrange radicais em que qualquer um ou mais dos átomos de carbono do alquilo é(são) substituído(s) com um ou mais grupos halo, de preferencia seleccionados de entre bromo, cloro e fluoro . Abrangidos especificamente pela expressão haloalquilo são grupos monohaloalguilo , dihaloalguilo e polihaloalguilo . Um grupo monohaloalquilo, por exemplo, pode ter um átomo de ou bromo, ou cloro ou fluoro no interior do grupo. Os grupos dihaloalquilo e polihaloalquilo podem ser substituídos com ou podem ter uma combina

Um grupo dihaloalquilo , por de bromo, tal como um grupo tal como grupo diclodois ou mais dos mesmos grupos halo, ção de diferentes grupos halo exemplo, pode ter dois átbmos dibromometilo, ou dois átomos de cloro ,

-9rometilo, ou um átomo de bromo um átomo de cloro, tal como um grupo bromoclorometilo. Exemplos de polihaloalquilo são grupos trifluorometilo, 2,2 ,2-trifluoroetilo , perfluoroetilo e 2,2,3,3_Ttetrafluoropropilo . A expressão alcoxi e alcoxialquilo abrange radicais lineares ou ramificados contendo oxi tendo porções alquilo com de um a cerca de dez átomos de carbono, tal como o grupo metoxi.

Os radicais podem ser posteriormente substitui^ dos com um ou mais átomos halo, bromo , quilo.

alcoxi oualcoxialguilo

II para proporcionar grupos

A expressão aralquilo tais como fluoro, cloro ou haloalcoxi ou haloalcoxiallo cujo exemplo específico é benzilo.

Exemplos específicos de grupos alquilo são metilo , etilo , n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, iso-pentilo , metilbutilo, dimetilbutilo e neopentilo.

Incluídas na familia dos compostos com as fórmulas I e II encontram-se as formas isoméricas dos compostos descritos inclindo diastereoisómeros, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A expressão sais farmaceuticamente aceitáveis abrange sais comumente (habitualmente ) usados para formar sais de metal alcalino e para formar sais de adição de ácidos livres ou de bases livres. Como os compostos com as fórmulas I e II contêm átomos de azoto básicos, esses sais são tipicamente sais de adição de ácido ou sais quaternários. A natureza do sal não é de importância critica, contanto que seja farmaceuticamente aceitável, e os ácidos que podem ser utilizados para formar esses sais são , evidentemente, bem conhecidos pelo especialistas nesta técnica. Exemplos de ácidos que podem ser utilizados para formar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico, e ácidos orgânicos tais como ácido maleico , ácido succínico e ácido citrico. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais com metais alcalinos

-10ou alcalinos terrosos, tais como sódio, potássio, cálcio e magnésio, ou com bases orgânicas tais como diciclohexilamina. Todos estes sais podem ser preparados por meios convencionais por reacção, por exemplo, do ácido ou base apropriados com o composto correspondente com as fórmulas I e II.

Os compostos com as fórmulas I e II podem ser sintetizados por métodos descritos na bibliografia. Por exemplo, sínteses de derivados de N-acilo e derivados de uma base de Schiff de D-cicloserina são descritos por N.P. Jensen et al, J. Med. Chem., 23 6-8 (1980). As sínteses dos derivados Ν,Ν-diacilo da cicloserina são descritos por J.C. Howard, J. Org. Chem., 46, 1720-1723 (1981). As sínteses dos derivados alquilo da cicloserina são descritos por C. H. Stammer, J. Med. Chem., 13(6) 1013 (1970). As sínteses dos isómeros L e D da cicloserina , assim como os seus análogos, são descritos por PI. A. Plattner et al., Aelv. Chin Acta, 40 1531, (1957).

-11AVALIAÇÃO BIOLOGICA

Processo de ensaio de ligação com glicina

Membranas plasmáticas sinápticas(MPS) foram preparadas a partir de cérebro anterior armazenadas tal como foi previamente descrito e J. Michel , J Neurochem 48, 1699-1708 (1987 do rato e foram / J.B. Monahan

7. As membranas congeladas foram descongeladas e diluídas com 0,04% de triton-X-100 em 50 mM de tris/acetato (pH 7,4) 1:20. A seguir à incubação a 37°C durante 30 minutos, as MPS foram recolhi das por centrifugação a 95.000 X g durante 15 minutos. A pilula (bolinha) foi suspensa de novo em 50 mM de tris/acetato (pH 7,4 sem triton ) sendo homogeneizada à mão cinco vezes.

As membranas foram de novo centrifugadas como anteriormente. A pílula (bolinha) foi lavada duas vezes adicionais com tris/ /acetato 50 mM (sem homogeneização) e centrifugada. A pílula (bolinha) final foi suspensa de novo com homogeneização em 50 mM de tris/acetato.

No processo de ensaio geral de ligação ao receptor , adicionou-se / ^Η_7 glicina 10 nM na concentração apropriada dos compostos do teste e o ensaio foi iniciado pela adição de 0,2-0,4 mg de MPS arrefecidas pelo gelo. O ensaio, que foi realizado em tubos para centrifugação de 1,5 ml, foi ajustado para um volume total de 1,0 ml sendo todas as adições feitas em tris/acetato 50 mM, pH 7,4 a 4°C Após incubação durante 10 minutos a 2°C, as amostras foram centrifugadas durante 15 minutos a 12.000 g (4°C) num Beckman Microfuge 12. O produto flutuante foi aspirado e a extremidade do tubo contendo as membranas reunidas em pilula(bolinha) foi separada por corte e agitada em 0,5 ml de solubilizador de tecido BTS-450 Beckman durante um mínimo de 6 horas à temperatura ambiente. A mistura (cocktail) de cintilação de Beckman MP (5 ml) contendo 7 ml/litro de ácido acético foi

então adicionada e as amostras foram contadas (medidas, avaliadas) num contador de cintilação líquido Beckman LS 5800 com correcções automáticas para arrefecimento brusco e eficácia da contagem. A ligação não especifica foi definida como a ligação residual na presença de 0.1 mM de glicina e usualmente apresentou um valor de 25-35% da ligação total. A ligação de /^_3H 7glicina às MPS foi analisada usando transformações de Scatchard and Hill e o IC para outros compostos foi determinado usando análise logit-log. Os cálculos e a análise de regressão foram realizados usando padrões desenvolvidos para Lotus 123 tal como foi previamente descrito.

Resultado	K_± (μΜ)
Glicina	0 ,18
D-cicloserina	1,92
L-cicloserina	>100

MÉTODOS

Indivíduos: Ratos machos Long-Evans pesando cerca de 200g (Sasco) foram usados. Os ratos foram alojados dois em cada gaiola com alimentos e água ad libitum durante o tempo de duração da experiencia.

Aparelho: O aparelho consistiu numa caixa de plexiglas (plástico) (32 x 26 x 20 cm) com uma tampa e com um pavimento de varetas metálicas espeçadas 1,8 cm umas das outras. A caixa foi dividida em duas camaras, uma pintada de preto e a outra de cinzento. As portas (12 cm de altura) foram cortadas na parte da frente da caixa permitindo o acesso a cada câmara.

Ligou-se à parte da frente da caixa um canal de plástico com a forma de um Y. A haste do Y tinha 16 cm de comprimento e não era pintada. Os braços do Y (cada um com 14 cm de comprimento) conduziam às duas portas estando cada uma delas pintada com a cor da câmara para a qual cada um deles conduzia. A haste do Y estendia-se sobre a beira da mesa sobre a qual o aparelho estava colocado, situando-se desse modo a aproximadamente 75 cm do chão. O pavimento metálico da caixa foi ligado a um gerador de choques Lafayrtte de modo a ser possível administrar choques de 0,5 mAmp.

Processo:

No primeiro dia do teste , cada rato foi colocado no canal(corredor) e permitiu-se-lhe a entrada numa das câmaras.

A porta dessa câmara foi então fechada, e o rato foi então deixado entrar na outra câmara.

No segundo dia do teste , alguns dos ratos foram injectados

i.p. com um

D-cicloserina dissolvida em 0,9% de solução salina ou apenas com soluções salinas. Sessenta minutos mais tarde, cada rato foi de novo deixado entrar numa das câmaras, onde recebeu um chioque no pé durante 2 segundos. Se o rato não tinha sido previamente injectado, era injectado ou com D-cicloserina ou com solução salina dez segundos No terceiro dia do teste, o rato é de sendo-lhe após o choque no pé. novo colocado no canal (no 2° e permitido entrar na camara. 3° dia ) ,

Aos dois e três dias cada rato registaram-se o período de latencia de para entrar na câmara e em gual das câmaras o rato entrou.

-14Efeitos da D-cicloserina (10 mg/kg

i.p.) sobre a aprendizagem da latência do evitar passivo (segundos) para a entrada na caixa 24 horas após o choque.

Tempo do tratamento com a droga

Antes do choque após o choque

Solução salina

8,9 + 1,5 (n=6 )

14,8 + 3,1 (n=5 )

D-cicloserina

16,6 + 3 ,0 (n = 6 ) ,8 + 2,4 (ηΞ6 )

É necessária uma estrutura intacta do hipocampo para o cérebro processar informação e armazenar essa informação na memória. O fenómeno de potenciação de longo termo (LTP) parece constituir o mecanismo por meio do qual este processo ocorre. O papel de comando desempenhado pelo receptor do N-metil-D-aspartato (NMDA), um sub-tipo de receptor de amino ácido excitador, na LTP foi firmemente estabelecido pelos estudos electrofisiológicos. Os antagonistas do NMDA tais como o ácido 2-amino-7-fosfonoheptanoico (APH) inibem o estabelecimento da propagação da LTP.

Recentemente, foi demonstrado em estudos neurofisiológicos que a glicina potência a resposta à activação dos receptores do NMDA em neurónios cerebrais em .cultura. Esta potenciação constitui (representada) uma acção insensível em relação à estricnina e é postulada como re-15-

sultante da activação de um receptor supraspinal da glicina o qual modula a abertura do canal Na+ - Ca++ desencadeada pela activação do NMDA. Por exemplo, a milacemide , como uma pró-droga da glicina, faz aumentar o conteúdo total do cérebro de glicina em 30%. Pelo mecanismo atrás explicado, este aumento da glicina pode levar a uma facilitação de trans missão do NMDA e melhorar a memória a capacidade de aprendizagem .

A maior parte dos ligandos da glicina são moléculas muito polares que dificilmente atravessam a barreira sanguínea do cerebro. Devido à dificuldade em atravessar a barreira sanguínea do cerebro, esses ligandos não são biodisponíveis em concentrações eficazes para serem terapeuticamente benéficos.

É sabido que a D-cicloserina passa facilmente a barreira sanguínea do cérebro / Goodman, and Gilman,The Pharmacologic Basis of Therapeutics , Ch. , 53, 1210-1211 (1980 ) 7 Foi surpreendente e inesperadamente verificado que a D-cicloserina tem essa tal boa afinidade em relação ao receptor da glicina insensível à estricnina comc se verificou pelos dados de ligação atrás referidos. Pensa-se que os agonistas da glicina facilitam a transmissão do NMDA e assim, apresentam um efeito positivo sobre alTP. A melhoria da LTP parte-se do principio que está ligada à melhoria da memória.

Neste modelo animal para a demonstração da melhoria da memória, o atrazo do rato na sua entrada na câmara (o período de latencia ) constitui uma medição da memória do rato da experiencia anterior em relação ao choque no pé recebido. Quanto mais longo for o período de • latencia, melhor será o efeito de melhoria da memória do composto testado. Aquelas experiencias animais revelam que

-16a D-cicloserina actuando como um ligando da glicina possui um efeito de melhoria da memória o qual é caracterizado neste modelo por um aumento do período de latencia para o animal entrar no compartimento.

A administração de compostos com as fórmulas I e II a seres humanos pode ser feita por meio de qualquer técnica capaz de introduzir os compostos na corrente sanguínea de um doente humano, incluindo a administração oral, e por meio de injecções intravenosas, intramuscular e subcutânea.

Os compostos indicados para terapeutiadministrados de preferencia numa dose 0,1 mg e cerca de dia , Uma ca profilática serão diária variando geralmente entre cerca de mg por quilograma do peso corporal por entre cerca de 0,2 corporal cerca de dosagem de 5mg mg e cerca

A mais preferida é

0,3 e cerca de 2,5 mg por dia. Uma dose apropriada ses múltiplas por dia.

uma mais preferida variará por quilograma do peso dosagem variando entre quilograma de peso corporal por pode ser administrada em sub-do sub-doses podem ser administradas sob formas unitárias de dosagem. Tipicamente, uma dose ou uma sub-dose podem conter de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg de composto activo por forma unitária de dosagem.

terá de cerca de 2 mg a cerca de 50 mg de composto forma unitária de dosagem. A mais preferida é uma dosagem contendo entre cerca de 3 mg e cerca de 25 posto

Es tas

Uma dosagem mais preferida conactivo por forma de activo por dose unitária.

mg do comO composto activo é usualmente adminis trado numa formulação farmaceuticamente aceitável. Essas formulações podem compreender o composto activo juntamente com um ou mais veículos ou dlluentes farmaceuticamente aceitáveis. Podem também estar presentes na formulação outros agentes terapêuticos. Um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável proporciona um veículo apropriado para a

administração do composto activo sem introduzir efeitos secundários indesejáveis. A administração do composto activo nessas formulações pode ser feita por várias vias incluindo as vias oral, nasal, tópica, bucal e sublingual, ou por administração parentérica tal como pelas vias subcutânea, intra muscular, intravenosa e intradérmica.

As formulações para administração oral podem apresentar-se sob a forma de cápsulas contendo o composto activo disperso num agente de ligação tal como gelatina ou celulose hidroxipropilmetílica, juntamente com um ou mais agentes lubrificantes, preservativos,tensio-activo ou de dispersão. Essas cápsulas ou comprimidos podem conter uma formulação de libertação controlada que pode ser proporcionada numa disposição do composto activo em celulose hidroxipropilmetílica.

As formulações para administração parentérica podem apresentar-se sob a forma de soluções ou suspensões para injecção, estéreis, isotónicas , aquosas ou não-aquosas. Estas soluções e suspensões podem ser preparadas a partir de pós ou grânulos estéreis tendo um ou mais dos veículos ou diluentes mencionados para utilização nas formulações para administração oral .

Embora este invento tenha sido descrito no que se refere às apresentações específicas, os detalhes destas apresentações não devem ser elaborados de modo a serem limitativos. Podem ser feitas várias alterações e modificações equivalentes sem afastamento do espirito e do âmbito deste invento, e deverá ser compreendido que essas apresentações equivalentes fazem parte deste invento.

v

Claims

REIVINDICAÇÕES

- Método para melhorar a função cognitica caracterizado por se administrar a um animal de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto seleccionado a partir de família de compostos alquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, aralquilo e arilo;

R é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, aralquilo, arilo,

O

II

-ch₂cnh₂ ;

em que R e R podem ser tomados em conjunto para formar um grupo derivado de uma base de Schiff seleccionado de entre derivados de aldeídos e cetonas ; R é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, haloalquilo, alcoxi , alcoxialquilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,1 mg a 100 mg por quilograma de pelo corporal por dia.
2â.' - Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser seleccionado de entre hidro génio, alquilo inferior, haloalquilo, cicloalquilo , alcoxi2 alquilo, fenalquilo e fenilo; R ser seleccionada de entre hidrogénio, alquilo inferior, fenalquilo, fenilo,

0 0 0 II II II _XR³ -CR³ , -COR³ e -CN

^R³' por o grupo derivado de uma base de Schiff ser derivado a partir de derivados de acetilacetona, salicilaldeido , benzofenona e de ésteres de ácido acetilacético; e por R^ ser seleccionado de entre hidrogénio, alquilo inferior e benzilo.
3â. - Método de acordo com a reivindi1 2 cação 2 caracterizado por R ser hidrogénio; R ser seleccio nado de entre:

0 II -CR³, 0 11 ₃ -COR³ 0 II /R³ e ; \_r3 por o grupo derivado de uma base de Schiff ser seleccionado de entre:

em que cada um de X e Y é independentemente um ou mais grupos seleccionados de entre hidrogénio, alquilo inferior e halo; e por R ser seleccionado de entre hidrogénio, alquilo inferior e fenilo.
4â. - Método de acordo com a reivindicação 3 caracterizado por R^ ser seleccionado de entre hidrogénio e os grupos derivados de bases de Schiff em que cada X e Y é independentemente seleccionado de entre 2 3 fluoro, cloro e bromo; e por R e R serem hidrogénio.
5â. - Método de acordo com a reivindicação 4 caracterizado por o composto ser D-4-amino-3-isoxazolidona.
6â. - Processo para a preparação de uma composição para utilização no melhoramento da função cognitiva caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto seleccionado a partir da'família de compostos de fórmula em que R^ é seleccionado de entre hidrogénio , alquilo , halo2 alquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, aralquilo e arilo; R é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, aralquilo, arilo

0 0 0 0 II II II R³ II -CR³ , -COR³, -CN -ch₂cnh₂ X_R ³ e

em que R e R podem ser tomados em conjunto para formar um grupo derivado de uma base de Schiff seleccionado de entre derivados de aldeídos e cetonas ; R^ é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilo alquilo, aralquilo e arilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e por se converter a composição obtida em formas unitárias de dosagem contendo cerca de 1 ml a 100 mg de composto activo por forma unitária de dosagem.
7a. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por R^ ser seleccionado de entre hidrogénio, alquilo inferior, haloalquilo, cicloalquilo,

2 alcoxialquilo, fenalquilo e fenilo; R ser seleccionado de entre hidrogénio, alquilo inferior, fenalquilo, fenilo em que o grupo derivado de uma base de Schiff é derivado a partir de derivados acEtilacetona , salicilaldeidos , benzofenona e de ésteres de ácido acetilacéticos; e R³ ser seleccionado de entre hidrogénio, alquilo inferior e benzilo.
8â. - Processo de acordo com a reivin-

dicação cionado 7 caracterizado por R^3- de entre ser hidrogénio; 2 R ser selec 0 0 0 II II _o II /R³ -CR³ , -COR³ e -CN^ X_R ³

por o grupo derivado de uma base de Schiff ser seleccionado de entre