BG63378B1 - Използване на 1-ар(алк)ил-имидазолин-2-он за лечение на страхови и стресови състояния - Google Patents
Използване на 1-ар(алк)ил-имидазолин-2-он за лечение на страхови и стресови състояния Download PDFInfo
- Publication number
- BG63378B1 BG63378B1 BG103859A BG10385999A BG63378B1 BG 63378 B1 BG63378 B1 BG 63378B1 BG 103859 A BG103859 A BG 103859A BG 10385999 A BG10385999 A BG 10385999A BG 63378 B1 BG63378 B1 BG 63378B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- treatment
- imidazolin
- test
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до използване на 1-ар(алк)ил-имидазолин-2-они или техни фармацевтично приемливи соли за лечение на страхови и стресови състояния.
Description
Изобретението се отнася до използването на 1-ар(алк)ил-имидазолин-2-они с обща формула I или техни фармацевтично приложими соли за лечение на страхови и стресови състояния.
Предшестващо състояние на техниката
Съединенията с обща формула
в която п има стойност 0, 1; m има стойност 0, 1, 2, 3, 4, 5; X означава водород, С14 алкил, С14 алкокси, трифлуорометил, халоген, R1, съответно R2, означават С14 алкил, циклоалкил, хетероалкил или R1 и R2 заедно означават алкиленова група с 2-6 въглеродни атома, в които една -СЦ- група може да бъде заменена с кислород, азот или сяра и броят на -СН2- групите е или 0 (1арил-имидазолин-2-он) или 1 (1-аралКилимидазолин-2-он), са известни и са описани в патентна заявка на DE 195 32 68.7.
Фармакологичните резултати показват, че съединенията с формула I са подходящи за лечението на различни видове епилептични заболявания.
Страхови и стресови състояния от различен произход и с различни прояви и днес все още не могат при всички случаи да се лекуват със задоволителен резултат. Приблизително от 1960 г. насам за лечение на страхови и стресови състояния се изпотяват предимно производни на диазепам. Вещества с такъв профил действат най-общо успокоително и намаляват възбудата. Тези .лекарства действат за кратко време добре, но дори при лечебните дозировки се появяват странични действия като отпуснатост, сънливост, както и намалена реактивоспособност.
Чрез отпуснатостта може да се стигне до отрицателно повлияване на умствените процеси. Трябва да се имат предвид донякъде и атаксия и координационни смущения, които повлияват върху работоспособността. Продължителната употреба на тези бензодиазепамови съединения води до ефекти на привикване, така наречената поносимост. Действието на препарата става по-слабо и дозата трябва да се увеличи. Може да се развие психическа, дори и физическа зависимост. Поради това при опити за прекъсване възникват усложнени феномени на въздържание.
Като най-важни представители на въведените на пазара анксиолитици (противострахови средства) трябва да се споменат активните вещества диазепам, клоназепам и медазепам.
За да се постигне анксиолитично действие от диазепам, са необходими концентрации в плазмата от 300 до 400 mg/ml. При същите концентрации се появяват обаче и страничните действия като Отпуснатост и психомоторни смущения, които се изявяват като дневна отпуснатост, сънливост, както и ограничено внимание и реактивоспособност. Въз основа на високото полувреме на диазепама и клоназепама, настъпват силни “Hangover’’-ефекти, които също са свързани със сънливост, влошаване на интелектуалните и двигателните способности, както и с удължено време за реагиране. Анксиолитичното действие на клоназепам се препокрива от успокояващото, съответно от хипнотичното действие. Също така високи дози от медазепам са свързани с хипнотични, релаксиращи мускулите прояви.
И трите лекарствени средства усилват действието на многобройни целтрално действащи фармацевтични средства и на алкохола. При това могат да настъпят ефекти, които при приемането на отделните вещества едва могат да се забележат.
Досега не е постигнат задоволителен лечебен ефект при по-дълготрайни страхови състояния. Също така не е постигнато и при спиране на лечението с противострахови лекарства полученият ефект да продължи в дос2 татъчна степен.
Задачата на изобретението е да се разработят лекарства за лечение на различните страхови и стресови състояния, които имат широк терапевтичен диапазон. 5
Установено е, че съединения с обща формула I показват значително анксиолитично действие при опити с животни, без да проявяват успокояващи (седатиращи) ефекти. 10
Фармакологични изследвания
Задачата на изследването със съединенията с обща формула I е в модели за изследване на действието срещу страхови състояния да се прецени възможното им вли- 15 яние. За целта животните се поставят в различни конфликтни ситуации и се измерва влиянието например на съединението 1-(4хлорофенил)-4-морфолино-имидазолин-2-он (пример 1). 20
Изследване на страховото възпиране в конфликтния тест на Vogel
При този модел се работи с плъхове, които в продължение на определено време се възпират от постоянен достъп до вода за пиене. След този период се освобождава достъпът им до вода, но той се свързва със слабо електрическо дразнене. За животните възниква конфликтът да се подложат на електрическото дразнене или да се лишат от пиенето на вода.
Реакциите от такава конфликтна ситуация наподобяват на проявите на страх при хората. Възникват реакции на отбягване, които могат да се потиснат чрез анксиолитично действащи вещества. Като мярка на анксиолитичното действие служат броят на понеслите електрически удари животни, на които е въздействано с вещество, в сравнение с контролната група животни, на които е даден само носител. Получените резултати от опита са представени в таблица 1 и графично са представени на фигура 1.
Таблица 1.
Анксиолитично действие на вещества в конфликтния тест на Vogel при плъх х ± SEM; *р < 0,05, **р < 0,01
| Вещество | мг/кг р.о. | импулси | променен брой на импулсите по отношение на контролага в % |
| контрола | - | 51.4 ± 7.73 | |
| пример 1 | 1 | 61.3 ± 8.72 | 19.3 |
| 3 | 83.2 ± 7.19** | 61.9 | |
| 10 | 80.1 ± 9.23** | 55.8 | |
| контрола | - | 39.6 ± 7.20 | |
| 30 | 126.0 ± 15.7** | 218.0 | |
| контрола | • | 62.3 ± 7.07 | |
| диазепам | 0.1 | 58.4 ± 6.47 | -6.3 |
| Вещество | мг/кг р.о. | импулси | променен брой на импулсите по отношение на контролата в % |
| 0.3 | 70.9 ± 6.85 | 13.8 | |
| 1.0 | 92.1 ± 3.22 | 47.8 | |
| 3.0 | 104.4 ±11.9 | 67.6 | |
| контрола | - | 63.9 ± 6.63 | |
| клоназепам | 0.1 | 77.7 ± 8.81 | 21.6 |
| 0.3 | 81.8 ± 7.81 | 28.0 | |
| 1.0 | 110.3 ± 13.5* | 72.6 | |
| контрола | - | 54.6 ±7.89 | |
| медазепам | 0.3 | 54.8 ± 8.85 | 0.4 |
| 1.0 | 71.3 ± 10.0 | 30.6 | |
| 3.0 | 42.7 ± 4.54 | -21.8 |
За съединението от пример 1 дори при 3 mg/kg р.о. се доказва анксиолитично действие, което при по-високи дози, например 10 mg/kg р.о., не се повишава.
След повишаване на дозата на 30 mg/kg 35 р.о. се измерва повишаване на действието. Еднакво ефективни дози от диазепам и клоназепам са 1 до 3 mg/kg р.о. и 1 mg/kg р.о.
При медазепам при дози от 0,3 до mg/kg р.о. не можа да се докаже действие. 40 Нетретираните животни пият значително по-малко вода, което означава, че те са по-страхливи от животните, на които са давани противострахови лекарства. Съединението съгласно пример 1 след приложение в 45 доза от 3 mg/kg орално повишава значително броя на толерираните електрически дразнения. Този ефект потвърждава доброто анксиолитично действие на съединенията с обща формула I. 50
От тук се очаква, че съединенията с обща формула I задържат страха, особено в конфликтни ситуации.
Изследване на задържането на страха в “elevated maze”
При този модел се работи с плъхове, които се поставят в повишена система на проходимост с отворени и затворени коридори (Pellow, S., Chopin, Р., File, S. E., Briley, M.; Validation of open : closed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in rats. J. of Neuroscience Methods 14; 149167, 1985; Hogg, S.; A review of the validity and variability of the elevated plus-maze as an animal model of anxiety. Pharmacology Biochemistry and Behavior; 21-30, 1996). Нетретираните животни се насочват към затворените коридори. Задържането на страха се отчита по броя на влизанията в отворените коридори и по времето на престояване в отворените коридори в проценти по отношение на общия брой влизания, респ. на общото време на престояване. При въздействие с лекарството с обща формула 1 се получава повишаване на процента на влизанията и времето на престояване в отворените коридори, както това се вижда от фиг. 2.
Броят на влизанията в отворените коридори и времето на престояване в отворените коридори значително се повишава след интраперитонеално приложение на 10 до 30 mg/kg от съединението от пример 1.
Съединенията с обща формула I показват във фармакологичните опити силно разграничаване между противострахово и успокоително действие.
От фигура 3 се вижда, че съединението от пример 1 показва значително по-слаб успокоителен ефект в сравнение с диазепам.
Централното успокоително действие на съединенията с обща формула I се изпитва при мишки. Животните получават алкохол в количество, което не предизвиква лягането им настрана. Изпитва се колко се увеличава хипнотичният ефект на алкохола при допълнително даване на съединения с обща формула I и се проверява кога животните лягат настрана. Дозировки например от съединение съгласно пример 1, които възлизат на 15 до 66-кратно от противострахово действащата доза, предизвикват само минимално и независещо от дозата усилване на действието на алкохола. За разлика от него диазепам и клоназепам се изследват в обхвата на противострахово действащите дози. За двете стандартни съединения се констатира силно и зависещо от дозата усилване на действието на алкохола (фиг. 3).
Съединенията с обща формула I показват и по отношение на сравнителните вещества диазепам и клоназепам много малка невротоксичност.
Минималната невротоксична доза на съединението съгласно пример 1 се определя при опита с въртяща се пръчка и възлиза на 998 mg/kg р.о.
Терапевтичният индекс, пресметнат като частно на минималната невротоксична доза, при опита с въртяща пръчка и противострахово активната доза, и при стойност 333 много висок и показва голям лечебен диапазон, както се вижда от фигура 4.
Терапевтичният диапазон на дадено вещество като важна фармакологична характеристика е мярка за сигурността между лечебното и токсично действие.
Поради това е особено изненадващо, че съединения с обща формула I имат значително по-широк терапевтичен диапазон в сравнение с намиращите се на пазара противострахово действащи вещества. С тях лечението на пациенти със страхови и стресови състояния, особено за по-продължителен период от време, значително ще се подобри.
Съединенията с обща формула I, както и техните фармацевтично приемливи соли, могат по познати методи да се формулират в таблетки, капсули, дражета, гранули, емулсии, суспензии или разтвори. За получаването на тези препаративни форми могат да се използват обичайни фармацевтични носители и спомагателни вещества. При това дневните дози трябва да възлизат предимно на 3-30 mg/дневно.
Патентни претенции
Claims (3)
1. Използване на съединение с обща формула в която η има стойност 0, 1; ш има стойност 0, 1, 2, 3, 4, 5; X означава водород, C1U алкил, С1иалкокси, трифлуорометил, халоген, R1, съответно R2, означават См алкил, циклоалкил, хетероалкил или R* и R2 заедно означават алкиленова група с 2-6 въглеродни атома, в които една -СН,- група може да бъде заменена с кислород, азот или сяра и броят на -СН2- групите възлиза или на 0 (1-арил-имидазолин-2-он) или на 1 (1аралкил-имидазолин-2-он), както и на техните фармацевтично приложими соли за лечение на страхови и стресови състояния.
2. Използване на съединения с обща формула I съгласно претенция 1, за лечение на конфликтпредизвикани страхови състояния.
3. Лекарствено средство с противостра- 5 хово действие, съдържащо най-малко едно съ единение с обща формула I или негова фармацевтично приемлива сол и в даден случай носители и/или спомагателни вещества.
Приложение: 4 фигури
Издание на Патентното ведомство на Република България 1113 София, бул. ”Д-р Г. М. Димитров” 52-Б
Експерт: Из. Червенякова
Редактор: В. Алтаванова
Пор. № 40953
Тираж: 40 СР
Повишаване броя на импулсите по отношение на контролага (%) съединение 1 диазепам фигура 1 конфликтен тест на Vogel пояснение: 't контрола = 0 %; *р < 0.05, **р < 0.01, р < 0.001 значимост в сравнение с контролната група, t-тест съгласно STUDENT.
съединение 1 мг/кг i.p.
с=] навлизане в отворените коридори време не престояване в отворените коридори фигура 2.
Elevated maze
Пояснение:
*р < 0.05, **р < 0.01, в сравнение с контролната група, t-тест I съгласно STUDENT.
Брой на животните със странично положение (%)
мг/кг р.о.
фигура 3 успокояващо действие • s.c. PTZ ▼ VOGEL конфликтен О невротоксичност тест фигура 4 терапевтичен диапазон
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19721580A DE19721580A1 (de) | 1997-05-23 | 1997-05-23 | Verwendung von 1-Ar(alk)yl-imidazolin-2-one zur Behandlung von Angst- und Spannungszuständen |
| PCT/DE1998/001343 WO1998052548A2 (de) | 1997-05-23 | 1998-05-14 | Verwendung von 1-ar(alk)yl-imidazolin-2-one zur behandlung von angst- und spannungszuständen |
| US09/079,802 US5994347A (en) | 1997-05-23 | 1998-05-15 | For a process for treatment of anxiety and tension |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG103859A BG103859A (bg) | 2000-07-31 |
| BG63378B1 true BG63378B1 (bg) | 2001-12-29 |
Family
ID=26036759
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG103859A BG63378B1 (bg) | 1997-05-23 | 1999-11-04 | Използване на 1-ар(алк)ил-имидазолин-2-он за лечение на страхови и стресови състояния |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5994347A (bg) |
| EP (1) | EP0979083B1 (bg) |
| JP (1) | JP4838403B2 (bg) |
| CN (1) | CN1150901C (bg) |
| AR (1) | AR012746A1 (bg) |
| AT (1) | ATE246926T1 (bg) |
| AU (1) | AU745536B2 (bg) |
| BG (1) | BG63378B1 (bg) |
| BR (1) | BR9809666A (bg) |
| CA (1) | CA2291075C (bg) |
| DE (2) | DE19721580A1 (bg) |
| DK (1) | DK0979083T3 (bg) |
| ES (1) | ES2205516T3 (bg) |
| HU (1) | HUP0003108A3 (bg) |
| IL (1) | IL132652A0 (bg) |
| NO (1) | NO325346B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ500849A (bg) |
| PL (1) | PL193589B1 (bg) |
| PT (1) | PT979083E (bg) |
| RU (1) | RU2203055C2 (bg) |
| SK (1) | SK284258B6 (bg) |
| TR (1) | TR199902815T2 (bg) |
| TW (1) | TW579294B (bg) |
| WO (1) | WO1998052548A2 (bg) |
| ZA (1) | ZA984197B (bg) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL166593A0 (en) | 2002-08-02 | 2006-01-15 | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel | |
| US20050070537A1 (en) | 2002-10-10 | 2005-03-31 | Chris Rundfeldt | Use of dihydroimidazolones for the treatment of dogs |
| CA2531861A1 (en) * | 2003-07-11 | 2005-01-20 | Elbion Ag | Method of treating or preventing central nervous system disorders with compounds having selectivity for the alpha 3 subunit of the benzodiazepine receptor |
| CA2576344C (en) | 2004-08-11 | 2010-10-05 | Cadbury Adams Usa Llc | Warming compositions and delivery systems therefor |
| US9820988B2 (en) | 2014-03-24 | 2017-11-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Treatment of epileptic disorders in feline animals |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4044021A (en) * | 1971-10-21 | 1977-08-23 | American Cyanamid Company | Tetrasubstituted imidazolidine diuretics useful in the treatment of hyperaldosteronism |
| DE19532668A1 (de) * | 1995-09-05 | 1997-03-06 | Dresden Arzneimittel | Neue, antikonvulsiv wirkende 1-Ar(alk)yl-imidazolin-2-one, die in 4-Stellung einen disubstituierten Amin-Rest enthalten, und Verfahren zu deren Herstellung |
| US5869481A (en) * | 1995-09-05 | 1999-02-09 | Arzneitmittelwerk Dresden G.M.B.H. | Anticonvulsive 1-ar(alk)ylimidazolin-2-ones and process for making |
-
1997
- 1997-05-23 DE DE19721580A patent/DE19721580A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-05-14 NZ NZ500849A patent/NZ500849A/en unknown
- 1998-05-14 CA CA002291075A patent/CA2291075C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 DK DK98933532T patent/DK0979083T3/da active
- 1998-05-14 EP EP98933532A patent/EP0979083B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 ES ES98933532T patent/ES2205516T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 WO PCT/DE1998/001343 patent/WO1998052548A2/de active IP Right Grant
- 1998-05-14 HU HU0003108A patent/HUP0003108A3/hu unknown
- 1998-05-14 AT AT98933532T patent/ATE246926T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 AU AU83326/98A patent/AU745536B2/en not_active Expired
- 1998-05-14 CN CNB988053748A patent/CN1150901C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 BR BR9809666-4A patent/BR9809666A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-05-14 IL IL13265298A patent/IL132652A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 PT PT98933532T patent/PT979083E/pt unknown
- 1998-05-14 JP JP54979698A patent/JP4838403B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 RU RU99128109/14A patent/RU2203055C2/ru active
- 1998-05-14 TR TR1999/02815T patent/TR199902815T2/xx unknown
- 1998-05-14 DE DE59809285T patent/DE59809285D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 SK SK1584-99A patent/SK284258B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 PL PL98337090A patent/PL193589B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-05-15 US US09/079,802 patent/US5994347A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-19 ZA ZA9804197A patent/ZA984197B/xx unknown
- 1998-05-20 TW TW087107848A patent/TW579294B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-05-22 AR ARP980102409A patent/AR012746A1/es not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-10-29 NO NO19995300A patent/NO325346B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-11-04 BG BG103859A patent/BG63378B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100196674B1 (ko) | 디페닐부틸-피페라진카르복사미드를 이용한 물질 남용 장애의 치료방법 및 그를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| SK7492002A3 (en) | A pyrrolidineacetamide derivative alone or in combination for treatment of CNS disorders | |
| JP2001500121A (ja) | 神経障害性の痛みを治療する組成物を含む抗けいれん剤 | |
| US20110124631A1 (en) | Treatment of cognitive disorders with certain alpha-7 nicotinic acid receptors in combination with acetylcholinesterase inhibitors | |
| US20190247379A1 (en) | Use of 4-Aminopyridine to Improve Neuro-Cognitive and/or Neuro-Psychiatric Impairment in Patients with Demyelinating and Other Nervous System Conditions | |
| US5474990A (en) | Barbiturates as safening agents in conjunction with NMDA antagonists | |
| BG63378B1 (bg) | Използване на 1-ар(алк)ил-имидазолин-2-он за лечение на страхови и стресови състояния | |
| WO2019181854A1 (ja) | てんかん治療剤 | |
| KR100577626B1 (ko) | 1-아르(알크)일-이미다졸린-2-온을 포함하는, 불안 치료용 약제학적 조성물 | |
| CZ9904182A3 (cs) | Užití 1-aralkylimidazolin 2-onu pro léčení stavů úzkosti a stresů | |
| US3845192A (en) | Use of analgesic compositions | |
| AP478A (en) | Use of triazine compounds for the treatment of impaired memory and learning disorders. | |
| MXPA99010609A (en) | Use of 1-ar(alk)yl-imidazolin-2-one for treating anxiety and stress conditions | |
| PT689440E (pt) | Utilizacao de compostos triazina como ansioliticos | |
| KR20020027657A (ko) | 항경련 및 항불안 특성을 갖는4-아미노-1-아릴-1,5-디하이드로-피롤-2-온 및 이의제조방법 |