TW579294B - Pharmaceutical composition of 1-ar(alk)ylimidazolin-2-ones for the treatment of anxiety and tension states - Google Patents
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Description
579294
A7 B7 五、發明説明(!) 本發明係關於通式I之1 一芳(院)基一咪u坐啉一 2 -酮類化合物或彼等之藥學上實用鹽於治療焦慮及緊張狀 態之用途。 通式I之化合物乃如下列: 炎Yd Η A. 其中 η = 〇, 1 m = Ο, l, 2, 3, 4, 5 - ---------•衣-- -** (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
X 氫、Cl— C4 —院基、Cl — C4 —院氧基、 氟 甲基、鹵素, R1及R2=Ci - C4 一垸基、環烷基、雜院基, 或者 R1及R2可一起表示具有2 — 6個碳原子之伸烷基,其中 一個一 CH2 -基可被氧、氮或硫取代, 同時,如德國專利申請案第195 32 668. 7案號 所揭示般,CH2基可爲Ο (1 -芳基一咪唑啉一 2 -酮類 化合物)或1 ( 1 一芳烷基咪唑啉一 2 -酮類化合物)。 藥理學之結果顯示通式I之化合物適用於治療各種形 態之痲癎病症。 即使是現在,各種原因和強度之焦慮及緊張狀態在所 有病例中仍無法有令人滿意的治療。從約1 9 6 0年起, 苯駢二吖庚因衍生物已廣用做爲治療焦慮及緊張狀態的優 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -4- 579294 A7 B7 五、發明説明(2 ) 先物質。通常,具有此類外形之物質會有鎭靜及心情沮喪 的功用。在短時間內,這些藥劑會有很大的幫助;但在治 療劑量內,會發生鎭靜、倦睡及反應遲緩等副作用。 由於鎭靜之故,在精神過程上會有負效應,部份地, 會觀察到失調症及共濟官能病症’這些將影響到官能性能 力。連續使用這些苯駢二吖庚因化合物時,將導致成癮的 結果,即所謂耐受性。製劑的功效會愈來愈小,而劑量就 必須增加。如此便發展出心理上的依賴性,更甚而發展出 生理上的依賴性。所以,在脫癮試驗中發生倂發性脫癮現 象。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 市面上最重要的代表性抗焦慮藥係有效化合物二吖利 片安定藥(diazepam )、克隆吖利片安定藥( clonazepam )、及默吖利片去氧安定藥(medazepam )。 爲了達到二吖利片安定藥的抗焦慮作用,需要3 0 0至4 0 Omg/rn«的血漿濃度。然而,在相同濃度時,也會發 生如上文所提之副效應,如鎭靜及精神運動性病症,這些 在曰間型鎭靜、倦睡及受限的注意力與反應力中都會顯現 。由於二吖利片安定藥及克隆吖利片安定藥的高半衰期, 將會發生嚴重的、、彷徨〃效應,其同樣地也是和倦睡、智 能與運動能力損傷、及延長的反應時間有關連。克隆吖利 片安定藥的抗焦慮作用則係被鎭靜或催眠作用所遮蔽。高 劑量的默吖利片去氧安定藥也會和催眠、肌肉弛緩現象有 關連。 此三個藥劑都會使多數中樞性有效藥品及酒精的作用 -5- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 579294 A7 B7 五、發明説明(3 ) 增效。在此一情況下,若投服個別的物質後,幾乎不能有 顯著的效果。 直到現在,在患有相當持久之焦慮狀態的病例中欲達 成令人滿意的治療標準,則尙未有任何成功的例子。目前 ,抗焦慮藥劑在治療上更持久之作用並沒有受到充份地保 證。 因此,本發明之目標係製造一具有很大的治療寬度之 有效用藥劑以治療各種焦慮及緊張狀態。 令人驚訝地,頃發現到,通式I之化合物在動物實驗 中具有顯著的抗焦慮作用,且無鎭靜效應。 藥理學上之硏究 化學式I之化合物的硏究目標係,經由診查對抗焦慮 狀態的作用來評估模型中的可能效應。基於此,動物係暴 露在各種衝突狀態中,再測量化合物1 -( 4 -氯苯基) 一 4 —嗎啉代咪唑啉一 2 -酮(實施例1 )的效果。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在Vogel衝突試驗中焦慮抑制之硏究 在此模型中,連續激發鼠去飮水達某一時間。此期間 後,不再激發飮水,但連結一溫和的電刺激。對動物而言 ,衝突是接受電的刺激或沒飮水時就去喝水。 此形式之衝突狀態的反應乃類似人類焦慮的二級現象 。逃避反應將會產生,其可被抗焦慮物質抑制。關於抗焦 慮作用之測量,係評估以物質治療之動物的耐受電流脈波 -6 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 579294 A7 7 β 五、發明説明(4 ) 數目,並與經賦形藥治療之對照組做比較。所得之實驗結 果乃如表1所示,並可用圖表顯現於圖1中。 表1 在Vogel衝突試驗/鼠中各物質之抗焦慮作用 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 X 士 S Ε Μ ; * ρ < 0 · 0 5, **p < 0 · CM 物質 mg/kg p.o. 脈衝 相對於對照組 之脈衝變化數 目,以%表示 對照組 — 51.4 ± 7·73 實施例1 1 61.3 ± 8·72 19.3 3 83.2 ± 7.19" 61.9 10 80·1 土 9·23" 55.8 對照組 — 39·6 土 7·20 30 126.0 土 15.7" 218.0 — 62.3 ± 7.07 對照組 0.1 58.4 ± 6·47 -6.3 二吖利片安定 0.3 70.9 ± 6.85 13.8 藥 1.0 92.1 ± 3.22" 47.8 3.0 104.4 ± 11.9" 67.6 對照組 — 63.9 ± 6.63 克隆吖利片安 0.1 77.7 土 8.54 21.6 定藥 0.3 81.8 ± 7.81 28.0 1.0 110.3 ± 13·5* 72.6 對照組 — 54.6 ± 7.89 默吖利片去氧 0.3 54.8 ± 8.85 0.4 安定藥 1.0 71.3 ± 10·0 30.6 3.0 42.7 ± 4.54 -21.8 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 579294 A7 B7 五、發明説明(5 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 對實施例1之化合物而言,從3 m g / k g p . 〇 . 起’即可偵測到抗焦慮作用,劑量增加至i 〇 m g / k g P · 〇 ·時作用並沒有增高。待增加劑量至3〇mg/k g P · Ο ·後’便可測量到增效作用。二D丫利片安定藥及 克隆吖利片安定藥的相同效用劑量是爲1至3 m g / k g Ρ·ο·及lmg/kg Ρ·〇。而默吖利片去氧安定劑 則在0·3至3mg/kg Ρ·〇·之劑量範圍,還不能 偵測到作用。 未治療之動物的飮水將顯著地減少,此乃意謂著彼等 比那些經焦慮抑制物質治療之動物更會焦慮。實施例1之 化合物從3m g/k g 口服方式之劑量起,便可增加可耐 受之電刺激數目。此一結果可確認通式I之化合物具有良 好的抗焦慮作用。 所以,可預期的是,通式I之化合物可抑制焦慮,特 別係在衝突狀態。 在提高困惑中焦慮抑制之硏究 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在此模型中,鼠係放在一具有開放及關閉之臂形物的 昇高通路系統內(Pellow,S·,Chopin, P.,Files,E.,Briley, Μ. : Validation of Open : Closed arm entries in elevated Plus-maze as a measure of anxiety in rats. J. of Neuro 8(^11〇6]\^111〇(18 14期:第1 4 9 — 1 6 7頁’19 85 年;Hogg,S. : A review of the validity and variability of the elevated plus-maze as an animal model of anxiety o 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -8 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 579294 A7 B7 五、發明説明(6 )
Pharmacology Biochemistry and Beheavior :第 2 1 — 3 0 頁 ,第1 9 9 6年)。使未治療之動物重複嘗試關閉的通路 。焦慮之抑制係以進入開放臂狀物的次數(相對於總進入 數之百分比)及停留於其內的長度(相對於停留之總長度 百分比)來測量。從圖2中可看出,用通式I之化合物治 療者將增加進入及停留在開放臂狀物內的進入次數及長度 (以百分比表示)。待經腹膜內方式投藥1 0或3 0 m g / k g之實施例1之化合物後,進入開放臂狀物內的次數 及停留其內的時間將顯著地增加。 在藥理學實驗中,通式I之化合物,在抗焦慮作用及 鎭靜效應之間將顯示出強烈的分隔。舉例之,從圖3中可 看見,實施例1之化合物與二吖利片安定藥物質比較時會 展現顯著降低的鎭靜作用。 在鼠中可硏究出通式I之化合物的中權性鎭靜作用。 使動物投服某些量的酒精(不致使任何鼠側躺下),然後 檢查酒精之催眠效果將被增效至何種程度,及動物可經由 額外投服通式I之化合物而被誘使躺下的程度。舉例說明 之,實施例1之化合物的劑量是1 5至6 6倍抗焦慮劑量 時,僅能誘發出很低的及非劑量從屬之酒精作用的增效性 。對照下,二吖利片安定藥及克隆吖利片安定藥則在抗焦 慮劑量範圍內就被檢查出。對此兩種標準化合物而言,皆 可測量出很強的及劑量從屬之酒精作用的增效性(圖3 ) 〇 通式I之化合物與二吖利片安定藥及克隆吖利片安定 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 11-^——I---费------1T------·! 4- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -9- 579294 Α7 ___ Β7_ 五、發明説明(7) 藥比較時,具有非常低之神經毒性。 在 r 〇 t 〇 r 〇 d g式驗中’實施例1之化合物的最小神精 毒性劑劑係爲9 9 8 m g / k g ρ · ο .。 如圖4中所見,計算成rotorod試驗中最小神經毒 性劑量之商數的治療指數,及抗焦慮量都非常高(其値爲 3 3 3 ),所以可指向很大的治療寬度。 做爲重要之藥理學特徵量的物質治療寬度係爲治療與 毒素作用之間安定性的一種測量。所以,更令人驚奇的是 ,通式I之化合物與市售之抗焦慮有效物質比較時,具有 顯著較高的治療寬度。因此,對患有焦慮及緊張狀態之病 患,特別是超過相當長時間者的治療就可顯著地增進。 通式I之化合物可依已知之方法轉換成藥學調製物, 如藥片、膠囊、包衣藥片、顆粒、乳液、懸浮液或溶液。 慣用之藥學賦形劑及輔助劑都可用來製造這些製劑。在此 情況下,每日劑量較佳地應爲3 — 3 0 m g /臼。 圖式簡單說明 附圖顯示在施用式I化合物後相對於對照組的脈衝數 的增加以及式I化合物相對於對照組或相較於已知醫藥 的相對效應。 .圖1:相對於對照組之脈衝數的增加(%) 在鼠之Vo gel衝突試驗中化學式I與二吖利片安定藥 比較時之作用。在與對照組二(〇%)比較下可顯示出脈 衝數的變化。根據STUDENT2 t-試驗,在與對照組比較 — 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規袼(2】〇χ 297公釐) ~ ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) F!裝- 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 579294 A7 B7 五、發明説明(8) 時,*ρ<0.05,**ρ<0·01,***ρ<0.00 1ο 圖2 :相對效應 (% ) 經腹膜內方式投藥後於提高困惑中化合物I之作用。 可顯示出進入開放臂狀物之次數及停留其內之長度的百 分比增加。根據STUDENT之卜試驗,在與對照組比較時 ,*ρ<0·05,**ρ<0.01ο 圖3: 口服投藥後在鼠中化合物I、二吖利片安定藥、及克 隆吖利片安定藥的 '' 治療寬度〃。 圖4:會側躺下之動物數目[%] 在酒精催眠劑量以下,化合物I、二吖利片安定藥及 克隆吖利片安定藥之作用。可顯示出酒精作用被增效之 動物數目及會側躺下之動物數目,以%表示。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -11 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ 297公釐)
Claims (1)
- 579294經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Φ文申請專利範圍替換本 民國9 2年1 2月/ f曰修正 1 · 一種用於治療焦慮及緊張狀態之醫藥組成物,包 含如下通式I之化合物其中 X二鹵素, R 1及R 各獨^爲C 1一 一院基或C5 — C?環院基’ 或者 R1及R2 —起表示具有4 一 5個碳原子之伸烷基,其中 一個一 CH2 -基可被氧或氮所替代, 或其藥學可接受鹽。 2 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物,係用於治 療與衝突相關連之焦慮狀態。 3 · —種具有抗焦慮作用之醫藥組成物,包含至少一 種通式I之化合物或其藥學可接受鹽,適當時並含賦形劑 及/或輔助劑。 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2】0>(29*7公釐) -------------^------------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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