SK284258B6 - Použitie 1-ar(alk)ylimidazolín-2-ónu na výrobu liečiva na ošetrovanie stavov strachu a napätia - Google Patents
Použitie 1-ar(alk)ylimidazolín-2-ónu na výrobu liečiva na ošetrovanie stavov strachu a napätia Download PDFInfo
- Publication number
- SK284258B6 SK284258B6 SK1584-99A SK158499A SK284258B6 SK 284258 B6 SK284258 B6 SK 284258B6 SK 158499 A SK158499 A SK 158499A SK 284258 B6 SK284258 B6 SK 284258B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- fear
- group
- compound
- imidazolin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Abstract
Použitie 1-ar(alk)ylimidazolínu-2-ónu všeobecného vzorca (I), v ktorom n znamená 0 alebo 1, m znamená 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5, X znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu alebo atóm halogénu, R1 a R2 predstavujú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo znamenajú dohromady alkylénovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, pričom jedna metylénová skupina môže byť nahradená atómom kyslíka, dusíka alebo síry a počet metylénových skupín je buď 0, v prípade 1-arylimidazolín-2-ónu, alebo 1, v prípade 1-aralkylimidazolín-2-ónu, ako i ich farmaceuticky prijateľných solí na výrobu liečiva na ošetrovanie stavov strachu a napätia. 1-(4-Chlórfenyl)-4-morfolinoimidazolín- 2-ón slúži ako príklad.ŕ
Description
(I)
Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia l-ar(alk)ylimidazolin-2-ónov, ako i ich farmaceutický prijateľných solí, na výrobu liečiva na ošetrovanie stavov strachu a napätia.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
kde n znamená 0 alebo 1, m znamená 0, 1,2,3,4 alebo 5,
X znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu alebo atóm halogénu,
R.1 a R2 predstavujú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú alebo heteroalkylovú skupinu, alebo R1 a R2 znamenajú dohromady alkylénovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, pričom jedna metylénová skupina môže byť nahradená atómom kyslíka, dusíka alebo síry a počet metylénových skupín je buď 0, v prípade 1-arylimidazolin2-ónu alebo 1, v prípade l-aralkylimidazolin-2-ónu, sú opísané v nemeckej patentovej prihláške číslo 195 32 668.7.
Farmakologické výsledky ukazujú, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú vhodné na ošetrovanie stavov strachu a napätia.
Ani dnes sa nedarí stavy strachu a napätia z rôznych príčin a v rôznom stupni vo všetkých prípadoch uspokojivo ošetrovať. Približne od roku 1960 sa používajú na liečenie strachu a napätia prednostne deriváty benzodiazepínu. Látky s takýmto profilom pôsobia všeobecne upokojujúcim a afekty tlmiacim spôsobom. Krátkodobo pôsobia tieto lieky dobre, ale už pri terapeutickom dávkovaní sa prejavujú vedľajšie účinky, ako upokojenie a ospanlivosť, rovnako ako znížená schopnosť reakcie.
Upokojovaním môže dôjsť k negatívnemu ovplyvneniu mentálnych procesov. Čiastočne možno pozorovať ataxiu a poruchy koordinácie, ktoré ovplyvňujú výkonnosť. Pri trvalom používaní vedú tieto benzodiazepínové zlúčeniny k návykovým javom, k tzv. tolerancii. Účinnosť prostriedku sa znižuje a dávka sa musí zvyšovať. Môže sa vyvinúť psychická a okrem toho ešte fyzická závislosť. Pri odvykacích kúrach sa preto vyskytujú komplikované abstinenčné javy.
Ako najvýznamnejší zástupcovia uvedených anxiolytík zavedených na trhu sa uvádzajú účinné látky diazepam, clonazepam a medazepam.
Na dosiahnutie anxiolytického účinku diazepamu je nutná koncentrácia v plazme 300 až 400 mg/ml. Pri rovnakých koncentráciách sa však vyskytujú uvedené vedľajšie účinky, ako upokojenie a psychomotorické poruchy, ktoré sa prejavujú upokojením cez deň, ospanlivosťou, rovnako ako obmedzenou pozornosťou a schopnosťou reagovať. Vzhľadom na vysoký polčas životnosti clonazepamu sa vyskytujú silné javy „nevoľnosti“, ktoré sú tiež spojené s ospanlivosťou, zhoršením intelektuálnej a motorickej výkonnosti, ako i s predĺženým reakčným časom. Anxiolytic ké pôsobenie clonazepamu je prekryté upokojujúcim, prípadne hypnotickým účinkom. Tiež vysoké dávky medazepamu sú spojené s hypnotickými a svalovými relaxačnými javmi.
Všetky tri lieky zosilňujú účinok mnohých centrálne pôsobiacich liečiv a alkoholu. Pritom sa môžu vyskytnúť javy, ktoré sú pri podaní jednotlivých látok sotva poznateľné.
Doteraz sa nepodarilo dosiahnuť pri dlhšie trvajúcich úzkostlivých stavoch uspokojivý terapeutický štandard. Nie je tiež dostatočne zaistené terapiou pretrvávajúce pôsobenie liekov, uvoľňujúcich pocit strachu.
Úlohou vynálezu je poskytnúť liečivo na ošetrovanie rôznych stavov strachu a napätia s veľkým terapeutickým rozsahom.
S prekvapením sa v súčasnosti zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú významné anxiolytické pôsobenie pri pokusoch na zvieratách, bez upokojujúcich javov.
Podstata vynálezu
Predmetom tohto vynálezu je použitie 1ar(alk)ylimidazolín-2-ónu všeobecného vzorca (I)
v ktorom:
n znamená 0 alebo 1, m znamená 0, 1,2, 3, 4 alebo 5,
X znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu alebo atóm halogénu,
R1 a R2 predstavujú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo znamenajú dohromady alkylénovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, pričom jedna metylénová skupina môže byť nahradená atómom kyslíka, dusíka alebo síry a počet metylénových skupín je buď 0, v prípade 1-arylimidazolin-2-ónu alebo 1, v prípade l-aralkylimidazolin-2-ónu, ako i ich farmaceutický prijateľných solí na výrobu liečiva na ošetrovanie stavov strachu a napätia.
Výhodným uskutočnením tohto vynálezu je použitie 1 -ar(alk)ylimidazolin-2-ónu všeobecného vzorca (I) vymedzeného na výrobu liečiva na ošetrovanie stavov strachu podmienených konfliktnú.
Vymedzené l-ar(alk)ylimidazolin-2-óny všeobecného vzorca (I) sa v ďalšej časti opisu a pripojených výkresoch kvôli zjednodušeniu označujú ako „zlúčenina všeobecného vzorca (f)“ alebo „zlúčenina 1“.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 znázorňuje zvýšenie počtu impulzov nad kontrolnú hodnotu, vyjadrené v %, pri rôznych dávkach zlúčeniny I a diazepamu (v mg/kg) podávaných perorálne.
Obr. 2 znázorňuje zvýšené zmätenie, vyjadrené ako relatívny účinok v %, pri zlúčenine I a pri kontrolnom stanovení.
Obr. 3 znázorňuje sedatívne pôsobenie, vyjadrené počtom zvierat, ukladajúcich sa na bok v %, pri podaní rôzneho množstva zlúčeniny I, diazepamu a clonazepamu.
Obr. 4 znázorňuje terapeutickú šírku dosahovanú pri podaní zlúčeniny I, diazepamu a clonazepamu u PTZ, s.c, Vogelovom teste konfliktu a v prípade neurotoxicity.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Farmakologické skúšky
Cieľom skúšok zlúčenín všeobecného vzorca (1) je vylúčiť v modeloch pre skúšky účinkov proti úzkostným stavom možné ovplyvnenie. Na to sa zvieratá vystavia rôznym konfliktným situáciám a meria sa ovplyvnenie napríklad zlúčeninou 1 -(4-chlórfenyl)-4-morfolinoimidazolin-2-ónom (príklad 1).
Skúška potlačenia strachu vo Vogelovom teste konfliktu
Pri tomto testovom modeli sa po určitý čas krysám bráni vo voľnom prístupe k pitnej vode. Po tomto období sa prístup k pitnej vode uvoľní, spája sa však s miernym elektrickým dráždením, U zvierat vzniká konflikt, či podstúpiť elektrické dráždenie alebo vzdať sa napitia.
Reakcie na takéto konfliktné situácie pripomínajú následné prejavy strachu u ľudí. Vznikajú javy odmietania, ktoré sa môžu potlačiť anxiolyticky pôsobiacimi látkami. Ako miera anxiolytického účinku sa hodnotí počet tolerovaných prúdových šokov zvierat ošetrených látkou v porovnaní s kontrolnou skupinou ošetrenou vehikulom. Získané výsledky pokusov podľa tabuľky I sú znázornené graficky na obr. 1.
Obr. 1 je grafickým vyjadrením Vogelovho testu konfliktu. Každý obdĺžnik vynesený na obr. 1 je označený rôznym počtom hviezdičiek alebo je bez označenia. Pritom kontrola (bez označenia hviezdičkami) = 0 %, *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001, čo je významné, v porovnaní s kontrolnou skupinou. Pri spracovaní bol použitý Študentov test.
Tabuľka I - Anxiolytické pôsobenie látok pri podrobení krýs Vogelovmu testu konfliktu x ± smerodajná odchýlka *p < 0,05, **p < 0,01
| Látka | mg/kg p.o. | Impulzy | Uvedený počet impulzov oproti kontrole v % |
| Kontrola | - | 51,4 + 7,73 | |
| Príklad 1 | 1,0 | 61,3 + 8,72 | 19,3 |
| 3,0 | 83,2 ±7,19** | 61,9 | |
| 10,0 | 80,1 ±9,23** | 55,8 | |
| - | 39,6 ± 7,20 | ||
| Kontrola | 30,0 | 126,0 ± 15,70** | 218,0 |
| Kontrola | - | 62,3 ± 7,07 | |
| Diaze- | o,l | 58,4 ± 6,47 | -6,3 |
| pam | 0,3 | 70,9 ± 6,85 | 13,8 |
| 1,0 | 92,1 ±3,22** | 47,8 | |
| 3,0 | 104,4 ± 11,90** | 67,6 |
Tabuľka I pokračovanie
| Látka | mg/kg D.O. | Impulzy | Uvedený počet imDulzov ODroti |
| Kontrola | - | 63,9 ± 6,63 | |
| Clona- | 0,1 | 77,7 ± 8,54 | 21,6 |
| zepam | 0,3 | 81,8 ± 7,81 | 28,0 |
| 1,0 | 110,3 ± 13,50* | 72,6 | |
| Kontrola | - | 54,6 ±7,89 | |
| Medaze- | 0,3 | 54,8 + 8,85 | 0,4 |
| pam | 1,0 | 71,3 ± 10,00 | 30,6 |
| 3,0 | 42,7± 4,54 | -21,8 |
Pri zlúčenine podľa príkladu 1 bol anxiolytický účinok preukázaný už od 3 mg/kg p.o., ktorý sa pri zvýšení dávky na 10 mg/kg p.o. už nezvyšuje.
Po zvýšení dávky na 30 mg/kg p.o. bolo možné merať zosilnenie účinku. Dávky diazepamu a clonazepamu s rovnakým účinkom sú 1 až 3 mg/kg p.o. a 1 mg/kg p.o. Pri medazepame nebolo možné pri dávkach v rozsahu 0,3 až 3 mg/kg p.o. preukázať žiaden účinok.
Neošetrené zvieratá pijú podstatne menej, čo znamená, že sa viac boja ako zvieratá, ktoré boli ošetrené látkami brániacimi strachu. Zlúčenina podľa príkladu 1 zvyšuje signifikantne počet tolerovaných elektrických šokov od dávky 3 mg/kg orálne. Tento jav dokladá dobrý anxiolytický účinok zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Preto možno očakávať, že zlúčenina všeobecného vzorca (I) ovplyvňuje potlačenie strachu hlavne v konfliktných situáciách.
Skúška potlačenia strachu v stave zvýšeného zmätenia
Pri tomto modeli sa vsadia krysy do vyvýšeného systému chodieb s otvorenými a uzatvorenými ramenami (S. Pellow, P. Chopin, S. E. Filé, M. Briley: Validation of open: closed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in rats. J. of Neuroscience Methods 14, (149 až 167), 1985; S. Hogg, A review of the validity and variability of the elevated plus-maze as an animal model of anxiety. Pharmacology Biochemistry and Behaviour, str. 21 až 30 (1996). Neošetrené zvieratá sa snažia vstupovať viac do uzatvorených chodieb. Potlačenie strachu sa meria počtom vstupov do otvorených chodieb a časom zdržania v otvorených ramenách percentuálne k celkovému počtu vstupov, prípadne k celkovému času zdržania. Ošetrenie zlúčeninami všeobecného vzorca (I) zvyšuje percento vstupov a zdržania v otvorených ramenách, ako vyplýva z obr. 2.
Obr. 2 je grafickým vyjadrením zvýšeného zmätenia. Každý obdĺžnik vynesený na obr. 2 je označený rôznym počtom hviezdičiek alebo je bez označenia. Pritom kontrolné stanovenie je bez označenia hviezdičkami, *p<0,05, **p<0,01, v porovnaní s kontrolnou skupinou. Na spracovanie bol použitý Študentov test.
Podiel vstupov do otvorených ramien a čas zdržania v otvorených ramenách je po intraperitoneálnom podaní zlúčeniny podľa príkladu 1 v dávke 10 a 30 mg/kg signifikantne zvýšený.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú pri farmakologickom pokuse silné oddelenie anxiolytického účinku a javov upokojenia.
Obr. 3 graficky vyjadruje sedatívne pôsobenie zlúčeniny I, diazepamu a clonazepamu vyjadrené počtom zvierat, ukladajúcich sa na bok (v %), po perorálnom podaní rôznych dávok uvedených zlúčenín. Z obr. 3 vyplýva, že napríklad zlúčenina podľa príkladu 1 má oproti diazepamu ako porovnávacej látke podstatne menšie upokojenie.
Centrálne upokojujúce pôsobenie zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa skúma na myšiach. Zvieratám sa aplikuje množstvo alkoholu, ktoré nevyvoláva uloženie sa myší na bok. Skúša sa, do akej miery sa hypnotický účinok alkoholu zosilňuje a či dodatková dávka zlúčenín všeobecného vzorca (I) môže vyvolať kladenie sa zvierat na bok. Napríklad dávkovanie zlúčeniny podľa príkladu 1, ktoré je 15 až 66-násobkom anxiolyticky pôsobiacej dávky, vyvoláva len nepatrné a od dávky nezávislé zosilnenie účinku alkoholu. Diazepam a clonazepam boli naopak skúmané v anxiolyticky účinnom rozsahu dávok. Pri oboch štandardných zlúčeninách bolo možné namerať silné, od dávky závislé zosilnenie účinku alkoholu (obr. 3).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú tiež oproti diazepamu a clonazepamu ako porovnávacím látkam veľmi malú neurotoxicitu.
Minimálna neurotoxická dávka zlúčeniny podľa príkladu 1 sa určuje testom otáčania na tyčke s 998 mg/kg p.o.
Terapeutický index, vypočítaný ako podiel minimálnej neurotoxickej dávky pri teste otáčania na tyčke a anxiolyticky účinnej dávky je pri hodnote 333 veľmi vysoký a ukazuje na veľkú terapeutickú šírku, ako je to zrejmé z obr. 4. Na tomto obrázku sú dosiahnuté hodnoty pre PTZ, s.c. znázornené krúžkom, pre Vogelov test konfliktu znázornené trojuholníkom a pre neurotoxicitu znázornené kosoštvorčekom pri zlúčenine I, diazepamu a clonazepamu.
Terapeutická šírka látky ako dôležitá farmakologická veličina je mierou pre bezpečnosť medzi terapeutickým a toxickým účinkom.
O to viac preto prekvapuje, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú oproti anxiolyticky pôsobiacim, obchodne dostupným, účinným látkam podstatne vyššiu terapeutickú šírku. Tým sa významne zlepšuje najmä tiež dlhodobé liečenie pacientov so stavmi strachu a napätia.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ako i ich farmaceutický použiteľné soli sa môžu previesť známym spôsobom na farmaceutické prostriedky, ako tablety, kapsuly, dražé, granuly, emulzie, suspenzie alebo roztoky.
Na výrobu takýchto prostriedkov možno použiť bežné nosiče a pomocné látky. Denná dávka má pritom byť výhodne 3 až 30 mg za deň.
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie 1-ar(alk)ylimidazolin-2-ónu všeobecného vzorca (I)X znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu alebo atóm halogénu,R1 a R2 predstavujú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo znamenajú dohromady alkylénovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, pričom jedna metylénová skupina môže byť nahradená atómom kyslíka, dusíka alebo síry a počet metylénových skupín je buď 0, v prípade 1-arylimidazolin-2-ónu alebo 1, v prípade 1 -aralkylimidazolin-2ónu, ako i ich farmaceutický prijateľných solí na výrobu liečiva na ošetrovanie stavov strachu a napätia.
- 2. Použitie l-ar(alk)ylimidazolin-2-ónu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, na ošetrovanie stavov strachu podmienených konfliktami.
- 4 výkresy v ktorom:n znamená 0 alebo 1, m znamená 0, 1,2, 3,4 alebo 5,1 3 10 30Dávka (mg/kg)0z3 1 3Zlúčenina I . o.Diazepam
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19721580A DE19721580A1 (de) | 1997-05-23 | 1997-05-23 | Verwendung von 1-Ar(alk)yl-imidazolin-2-one zur Behandlung von Angst- und Spannungszuständen |
| PCT/DE1998/001343 WO1998052548A2 (de) | 1997-05-23 | 1998-05-14 | Verwendung von 1-ar(alk)yl-imidazolin-2-one zur behandlung von angst- und spannungszuständen |
| US09/079,802 US5994347A (en) | 1997-05-23 | 1998-05-15 | For a process for treatment of anxiety and tension |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK158499A3 SK158499A3 (en) | 2001-03-12 |
| SK284258B6 true SK284258B6 (sk) | 2004-12-01 |
Family
ID=26036759
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1584-99A SK284258B6 (sk) | 1997-05-23 | 1998-05-14 | Použitie 1-ar(alk)ylimidazolín-2-ónu na výrobu liečiva na ošetrovanie stavov strachu a napätia |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5994347A (sk) |
| EP (1) | EP0979083B1 (sk) |
| JP (1) | JP4838403B2 (sk) |
| CN (1) | CN1150901C (sk) |
| AR (1) | AR012746A1 (sk) |
| AT (1) | ATE246926T1 (sk) |
| AU (1) | AU745536B2 (sk) |
| BG (1) | BG63378B1 (sk) |
| BR (1) | BR9809666A (sk) |
| CA (1) | CA2291075C (sk) |
| DE (2) | DE19721580A1 (sk) |
| DK (1) | DK0979083T3 (sk) |
| ES (1) | ES2205516T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0003108A3 (sk) |
| IL (1) | IL132652A0 (sk) |
| NO (1) | NO325346B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ500849A (sk) |
| PL (1) | PL193589B1 (sk) |
| PT (1) | PT979083E (sk) |
| RU (1) | RU2203055C2 (sk) |
| SK (1) | SK284258B6 (sk) |
| TR (1) | TR199902815T2 (sk) |
| TW (1) | TW579294B (sk) |
| WO (1) | WO1998052548A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA984197B (sk) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL166593A0 (en) | 2002-08-02 | 2006-01-15 | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel | |
| US20050070537A1 (en) | 2002-10-10 | 2005-03-31 | Chris Rundfeldt | Use of dihydroimidazolones for the treatment of dogs |
| AU2004255414A1 (en) * | 2003-07-11 | 2005-01-20 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Method of treating or preventing central nervous system disorders with compounds having selectivity for the alpha 3 subunit of the benzodiazepine receptor |
| AU2005272802B2 (en) | 2004-08-11 | 2009-07-02 | Intercontinental Great Brands Llc | Sensate compositions and delivery systems therefor |
| US9820988B2 (en) | 2014-03-24 | 2017-11-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Treatment of epileptic disorders in feline animals |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4044021A (en) * | 1971-10-21 | 1977-08-23 | American Cyanamid Company | Tetrasubstituted imidazolidine diuretics useful in the treatment of hyperaldosteronism |
| DE19532668A1 (de) * | 1995-09-05 | 1997-03-06 | Dresden Arzneimittel | Neue, antikonvulsiv wirkende 1-Ar(alk)yl-imidazolin-2-one, die in 4-Stellung einen disubstituierten Amin-Rest enthalten, und Verfahren zu deren Herstellung |
| US5869481A (en) * | 1995-09-05 | 1999-02-09 | Arzneitmittelwerk Dresden G.M.B.H. | Anticonvulsive 1-ar(alk)ylimidazolin-2-ones and process for making |
-
1997
- 1997-05-23 DE DE19721580A patent/DE19721580A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-05-14 DE DE59809285T patent/DE59809285D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 TR TR1999/02815T patent/TR199902815T2/xx unknown
- 1998-05-14 CA CA002291075A patent/CA2291075C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 WO PCT/DE1998/001343 patent/WO1998052548A2/de active IP Right Grant
- 1998-05-14 CN CNB988053748A patent/CN1150901C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 NZ NZ500849A patent/NZ500849A/en unknown
- 1998-05-14 BR BR9809666-4A patent/BR9809666A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-05-14 PL PL98337090A patent/PL193589B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 PT PT98933532T patent/PT979083E/pt unknown
- 1998-05-14 HU HU0003108A patent/HUP0003108A3/hu unknown
- 1998-05-14 EP EP98933532A patent/EP0979083B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 DK DK98933532T patent/DK0979083T3/da active
- 1998-05-14 AT AT98933532T patent/ATE246926T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 IL IL13265298A patent/IL132652A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 JP JP54979698A patent/JP4838403B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 SK SK1584-99A patent/SK284258B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 RU RU99128109/14A patent/RU2203055C2/ru active
- 1998-05-14 ES ES98933532T patent/ES2205516T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 AU AU83326/98A patent/AU745536B2/en not_active Expired
- 1998-05-15 US US09/079,802 patent/US5994347A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-19 ZA ZA9804197A patent/ZA984197B/xx unknown
- 1998-05-20 TW TW087107848A patent/TW579294B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-05-22 AR ARP980102409A patent/AR012746A1/es not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-10-29 NO NO19995300A patent/NO325346B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-11-04 BG BG103859A patent/BG63378B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Krupitsky et al. | Antiglutamatergic strategies for ethanol detoxification: comparison with placebo and diazepam | |
| USRE36397E (en) | Inhibitors of poly(ADP-ribose) synthetase and use thereof to treat NMDA neurotoxicity | |
| Krystal et al. | N-methyl-D-aspartate glutamate receptors and alcoholism: reward, dependence, treatment, and vulnerability | |
| Simon et al. | Anxiogenic-like effects induced by stimulation of dopamine receptors | |
| Robbe et al. | Metabotropic glutamate receptor 2/3‐dependent long‐term depression in the nucleus accumbens is blocked in morphine withdrawn mice | |
| Fritsch et al. | Treatment of early and late kainic acid‐induced status epilepticus with the noncompetitive AMPA receptor antagonist GYKI 52466 | |
| CA2761716A1 (en) | Treatment of cognitive disorders with certain alpha-7 nicotinic acid receptors in combination with acetylcholinesterase inhibitors | |
| US5474990A (en) | Barbiturates as safening agents in conjunction with NMDA antagonists | |
| Kesmati et al. | Magnesium oxide nanoparticles reduce anxiety induced by morphine withdrawal in adult male mice | |
| Fahim et al. | Daily subacute paraquat exposure decreases muscle function and substantia nigra dopamine level | |
| SK284258B6 (sk) | Použitie 1-ar(alk)ylimidazolín-2-ónu na výrobu liečiva na ošetrovanie stavov strachu a napätia | |
| Lin et al. | Effects of local lidocaine treatment before and after median nerve injury on mechanical hypersensitivity and microglia activation in rat cuneate nucleus | |
| Kulkarni et al. | Animal models of tardive dyskinesia | |
| Palmer et al. | The Low‐Affinity, Use‐Dependent NMDA Receptor Antagonist AR‐R 15896AR: An Update of Progress in Stroke | |
| CZ9904182A3 (cs) | Užití 1-aralkylimidazolin 2-onu pro léčení stavů úzkosti a stresů | |
| KR100577626B1 (ko) | 1-아르(알크)일-이미다졸린-2-온을 포함하는, 불안 치료용 약제학적 조성물 | |
| Prus et al. | Acute nicotine reduces and repeated nicotine increases spontaneous activity in male and female Lewis rats | |
| MXPA99010609A (en) | Use of 1-ar(alk)yl-imidazolin-2-one for treating anxiety and stress conditions | |
| SAYIN et al. | Gamma-vinyl-GABA potentiates the severity of naloxone-precipitated abstinence signs in morphine-dependent rats | |
| Battaglia et al. | A post hoc analysis of transitioning to oral treatment with olanzapine or haloperidol after 24-hour intramuscular treatment in acutely agitated adult patients with schizophrenia | |
| Vesali Mahmood et al. | The interaction of levetiracetam’s analgesia with morphine induced tolerance in tail-flick mice model | |
| CZ2003234A3 (cs) | 2-Aryl-8-oxodihydropurinové deriváty jako léčivo | |
| RABANI et al. | Acute and chronic effects of nitrendipine on naloxone precipitated morphine withdrawal in mice | |
| Rathod et al. | Role of L-lysine in Ethanol Induced Behavioral Changes in Mice | |
| Hitomi et al. | Dose-dependent effects of repeated ketamine administration on muscarinic acetylcholine receptors in the mouse forebrain |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20100514 |