RU2203055C2 - Применение 1-ар(алк)илимидазолин-2-онов для лечения состояния страха и напряженности - Google Patents
Применение 1-ар(алк)илимидазолин-2-онов для лечения состояния страха и напряженности Download PDFInfo
- Publication number
- RU2203055C2 RU2203055C2 RU99128109/14A RU99128109A RU2203055C2 RU 2203055 C2 RU2203055 C2 RU 2203055C2 RU 99128109/14 A RU99128109/14 A RU 99128109/14A RU 99128109 A RU99128109 A RU 99128109A RU 2203055 C2 RU2203055 C2 RU 2203055C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- fear
- effect
- anxiety
- general formula
- compounds
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине. Предложено применение 1-ар(алк)илимидазолин-2-онов для лечения состояния страха и напряженности. Средства обладают значительной нейролептической активностью и широким терапевтическим диапазоном. 1 з.п.ф-лы, 4 ил., 1 табл.
Description
Изобретение относится к применению 1-ар(алк)илимидазолин-2-онов общей формулы I либо их фармацевтически пригодных солей для лечения состояний страха и напряженности.
Соединения общей формулы I
где X - водород, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппа, трифторметил, галоид,
R1 и соответственно R2 - С1-С4-алкил, циклоалкил, гетероалкил,
или
R1 и R2 совместно образуют алкиленовую группу с 2-6 атомами углерода, в которой одна группа -СН2- может быть заменена кислородом, азотом или серой,
и число СН2-групп составляет либо 0 (1-арилимидазолин-2-оны), либо 1 (1-аралкилимидазолин-2-оны), описаны в заявке на патент Германии 19532668.7.
где X - водород, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппа, трифторметил, галоид,
R1 и соответственно R2 - С1-С4-алкил, циклоалкил, гетероалкил,
или
R1 и R2 совместно образуют алкиленовую группу с 2-6 атомами углерода, в которой одна группа -СН2- может быть заменена кислородом, азотом или серой,
и число СН2-групп составляет либо 0 (1-арилимидазолин-2-оны), либо 1 (1-аралкилимидазолин-2-оны), описаны в заявке на патент Германии 19532668.7.
Фармакологические данные показывают, что соединения общей формулы I пригодны для лечения различных видов эпилептических заболеваний.
Состояния страха и напряженности, возникающие по различным причинам и проявляющиеся различным образом, не во всех случаях поддаются в настоящее время эффективному лечению. Приблизительно с 1960 года для лечения состояний страха и напряженности применяют преимущественно производные бензодиазепина. Вещества с таким профилем обладают общим успокаивающим и аффектоподавляющим действием. Эти лекарственные средства оказывают удовлетворительное кратковременное действие, однако уже в терапевтических дозах возникают побочные эффекты, например заторможенность, сонливость, а также пониженная реактивность.
Заторможенность может привести к отрицательному влиянию на мыслительные процессы. У части пациентов наблюдаются атаксия и нарушение координации, которые влияют на работоспособность. Длительное употребление этих соединений бензодиазепина приводит к эффектам привыкания. Эффективность препарата при этом снижается, и приходится увеличивать его дозу. Возможно развитие психической и, сверх того, физической зависимости. Поэтому при попытках отмены лечения происходят сложные явления абстиненции.
В качестве важнейших представителей имеющихся на рынке анксиолитических лекарственных средств следует упомянуть активные ингредиенты диазепам, клоназепам и медазепам. Для достижения анксиолитического действия при применении диазепама необходимы концентрации его в плазме крови от 300 мг/мл до 400 мг/мл. Однако при таких концентрациях возникают вышеупомянутые побочные эффекты, например, заторможенность и психомоторные расстройства, выражающиеся в дневной заторможенности, сонливости и снижении внимания и реактивности. Ввиду длительного времени полувыведения диазепама и клоназепама возникают сильные явления "последействия", также связанные с сонливостью, понижением интеллектуальных и физических способностей, а также с замедлением реакций. Анксиолитическое действие клоназепама маскируется его затормаживающим или гипнотическим действием. Большие дозы медазепама также вызывают гипнотические явления (расслабление мышц).
Все три лекарственных средства усиливают действие многих лекарственных препаратов, действующих на центральную нервную систему, и алкоголя. При этом могут возникать такие эффекты, которые почти незаметны при употреблении отдельных лекарственных средств.
До настоящего времени не удается добиться удовлетворительного терапевтического эффекта при длительных состояниях страха. Длительность послелечебного терапевтического эффекта снимающих состояние страха лекарственных средств в настоящее время также не обеспечивается в должной степени.
Поэтому задачей настоящего изобретения является создание лекарственного средства для лечения состояний страха и напряженности, имеющего широкий терапевтический диапазон.
Неожиданно обнаружено, что соединения общей формулы I в экспериментах на животных проявляют значительную анксиолитическую активность без затормаживающего влияния.
Фармакологические исследования
Целью исследования соединений общей формулы I является оценка возможной эффективности в опытах с моделями, применяемыми в исследованиях эффекта снятия страха. Для этой цели животных вводят в различные конфликтные ситуации и измеряют эффективность, используя в качестве примера соединение 1-(4-хлорфенил)-4-морфолинимидазолин-2-он (Пример 1).
Целью исследования соединений общей формулы I является оценка возможной эффективности в опытах с моделями, применяемыми в исследованиях эффекта снятия страха. Для этой цели животных вводят в различные конфликтные ситуации и измеряют эффективность, используя в качестве примера соединение 1-(4-хлорфенил)-4-морфолинимидазолин-2-он (Пример 1).
Исследование подавления страха путем пробы на конфликт по Фогелю.
В этой модели крыс в течение определенного времени лишают доступа к питьевой воде. По истечении этого периода открывают свободный доступ к воде, связанный, однако, со слабым раздражением электротоком. Для животных возникает конфликтная ситуация: либо пренебречь раздражением, либо отказаться от питья. Реакции на конфликтную ситуацию такого рода сходны с последствиями страха у человека. Возникают реакции уклонения, которые можно подавить веществами, обладающими анксиолитическим действием. В качестве меры анксиолитического действия используют количество ударов тока, которое выдерживают животные, получившие испытуемое вещество, по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо. Полученные результаты, сведенные в таблицу, графически представлены на фиг.1.
Для соединения по Примеру 1 уже при перорально введенной дозе 3 мг/кг массы тела обнаружено анксиолитическое действие, которое при увеличении дозы до 10 мг/кг не увеличилось.
При увеличении дозы до 30 мг/кг можно обнаружить усиление эффекта. Дозы диазепама и клоназепама, дающие при пероральном введении тот же эффект, составляют соответственно от 1 мг/кг до 3 мг/кг и 1 мг/кг.
Для медазепама в диапазоне пероральных доз от 0,3 мг/кг до 3 мг/кг эффект не обнаружен.
Животные, не получившие лечения, пьют значительно меньше; это означает, что они более боязливы по сравнению с животными, получившими подавляющие страх препараты. Соединение в соответствии с Примером 1 значительно увеличивает число выдерживаемых ударов током при пероральном введении, начиная с доз 3 мг/кг. Этот результат доказывает эффективность анксиолитического действия соединений общей формулы I.
Поэтому следует ожидать, что соединение общей формулы I обуславливает подавление страха, особенно в конфликтных ситуациях.
Исследование подавления страха в поднятом лабиринте
В этой модели крыс помещали в поднятую (над уровнем пола) систему ходов с закрытыми и открытыми ветвями (см. работы Пеллоу и др. "Оценка соотношения вхождений в открытые и закрытые ветви поднятого лабиринта как меры беспокойства у крыс" (S. Pellow, P. Chopin, S. E. File, M. Briley: Validation of open: closed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in rats. J. of Neuroscience Methods 14: 149-167, 1985) и Хогга "Обзор данных по адекватности и изменчивости поднятого лабиринта как модели беспокойства животных" (S. Hogg: A review of the validity and variability of the elevated plus-maze as an animal model of anxiety. Pharmacology Biochemistry and Behavior: 21-30, 1996)). Животные, не получившие лекарственного средства, больше стремятся в закрытые ходы. Подавление страха количественно характеризуется числом вхождений в открытые ходы и временем пребывания в открытых ходах по отношению к общему числу вхождений и соответственно общему времени пребывания. Введение в организм соединений общей формулы I приводит к повышению доли вхождений в открытые ходы и времени пребывания в них, что видно из фиг. 2. Процент вхождений в открытые ходы и времени пребывания в таких ходах значительно увеличивается после внутрибрюшинного введения соединения в соответствии с Примером 1 в дозах 10 мг/кг и 30 мг/кг.
В этой модели крыс помещали в поднятую (над уровнем пола) систему ходов с закрытыми и открытыми ветвями (см. работы Пеллоу и др. "Оценка соотношения вхождений в открытые и закрытые ветви поднятого лабиринта как меры беспокойства у крыс" (S. Pellow, P. Chopin, S. E. File, M. Briley: Validation of open: closed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in rats. J. of Neuroscience Methods 14: 149-167, 1985) и Хогга "Обзор данных по адекватности и изменчивости поднятого лабиринта как модели беспокойства животных" (S. Hogg: A review of the validity and variability of the elevated plus-maze as an animal model of anxiety. Pharmacology Biochemistry and Behavior: 21-30, 1996)). Животные, не получившие лекарственного средства, больше стремятся в закрытые ходы. Подавление страха количественно характеризуется числом вхождений в открытые ходы и временем пребывания в открытых ходах по отношению к общему числу вхождений и соответственно общему времени пребывания. Введение в организм соединений общей формулы I приводит к повышению доли вхождений в открытые ходы и времени пребывания в них, что видно из фиг. 2. Процент вхождений в открытые ходы и времени пребывания в таких ходах значительно увеличивается после внутрибрюшинного введения соединения в соответствии с Примером 1 в дозах 10 мг/кг и 30 мг/кг.
В фармакологическом эксперименте соединения общей формулы I показали сильное различие между анксиолитическим влиянием и затормаживающим эффектом.
Из фиг. 3 видно, что, например, соединение в соответствии с Примером 1 обладает значительно более слабым затормаживающим действием по сравнению с диазепамом, взятым как вещество сравнения.
Затормаживающее действие соединений общей формулы I на центральную нервную систему испытывали на мышах. Животным вводили дозу алкоголя, которая не вызывала у них бокового положения. Проверяли, в какой степени добавочное введение в организм соединений общей формулы I усиливает гипнотическое действие алкоголя и вызывает у животных боковое положение. Дозы, например, соединения в соответствии с Примером 1, превышающие в 15-66 раз анксиолитически эффективную дозу, вызывали лишь слабое и не зависящее от дозы усиление действия алкоголя. Напротив, диазепам и клоназепам испытывали в диапазоне анксиолитически эффективных доз. Для обоих веществ сравнения обнаружено сильное и зависящее от дозы усиление действия алкоголя (фиг.3).
Соединения общей формулы I обладают также весьма низкой нейротоксичностью по сравнению с веществами сравнения - диазепамом и клоназепамом.
Минимальная нейротоксичная доза соединения в соответствии с примером 1, определенная по результатам пробы на вращение стержня, составляет 998 мг/кг массы тела (перорально).
Терапевтический индекс, рассчитанный как частное от деления минимальной нейротоксичной дозы, определенной путем пробы на вращение стержня, на анксиолитически эффективную дозу, имеет весьма высокое значение 333 и указывает, как видно из фиг.4, на широкий терапевтический диапазон.
Терапевтический диапазон вещества является важным фармакологическим показателем и характеризует степень безопасности как разницу между терапевтическим и токсическим действием.
Неожиданным является тот факт, что соединения общей формулы I обладают гораздо более широким терапевтическим диапазоном по сравнению с имеющимися на рынке веществами анксиолитического действия.
В результате эффективность лечения пациентов, страдающих состояниями страха и напряженности, значительно повышается, в частности, также и при более длительном употреблении.
Соединения общей формулы I, а также их фармацевтически применимые соли могут быть превращены известным образом в фармацевтические композиции, например таблетки, капсулы, драже, гранулы, эмульсии, суспензии или растворы.
Для приготовления этих лекарственных форм применяют обычные носители и вспомогательные вещества.
При этом суточная доза составляет предпочтительно от 3 мг/сутки до 30 мг/сутки.
Claims (2)
1. Применение соединений общей формулы I
где X - водород, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппа, трифторметил, галоид;
R1 и соответственно R2 - С1-С4-алкил, циклоалкил, гетероалкил, или R1 и R2 совместно образуют алкиленовую группу с 2-6 атомами углерода, в которой одна группа -СН2 - может быть заменена кислородом, азотом или серой, и число СН2-групп составляет либо 0 (1-арилимидазолин-2-оны), либо 1 (1-аралкилимидазолин-2-оны);
а также их фармацевтически применимых солей, в качестве ингредиента лекарственного средства для лечения состояний страха и напряженности.
где X - водород, С1-С4-алкил, С1-С4-алкоксигруппа, трифторметил, галоид;
R1 и соответственно R2 - С1-С4-алкил, циклоалкил, гетероалкил, или R1 и R2 совместно образуют алкиленовую группу с 2-6 атомами углерода, в которой одна группа -СН2 - может быть заменена кислородом, азотом или серой, и число СН2-групп составляет либо 0 (1-арилимидазолин-2-оны), либо 1 (1-аралкилимидазолин-2-оны);
а также их фармацевтически применимых солей, в качестве ингредиента лекарственного средства для лечения состояний страха и напряженности.
2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что упомянутое лекарственное средство предназначено для лечения состояний страха, обусловленных конфликтными ситуациями.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19721580A DE19721580A1 (de) | 1997-05-23 | 1997-05-23 | Verwendung von 1-Ar(alk)yl-imidazolin-2-one zur Behandlung von Angst- und Spannungszuständen |
| DE19721580.7 | 1997-05-23 | ||
| US09/079,802 US5994347A (en) | 1997-05-23 | 1998-05-15 | For a process for treatment of anxiety and tension |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU99128109A RU99128109A (ru) | 2001-09-20 |
| RU2203055C2 true RU2203055C2 (ru) | 2003-04-27 |
Family
ID=26036759
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99128109/14A RU2203055C2 (ru) | 1997-05-23 | 1998-05-14 | Применение 1-ар(алк)илимидазолин-2-онов для лечения состояния страха и напряженности |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5994347A (ru) |
| EP (1) | EP0979083B1 (ru) |
| JP (1) | JP4838403B2 (ru) |
| CN (1) | CN1150901C (ru) |
| AR (1) | AR012746A1 (ru) |
| AT (1) | ATE246926T1 (ru) |
| AU (1) | AU745536B2 (ru) |
| BG (1) | BG63378B1 (ru) |
| BR (1) | BR9809666A (ru) |
| CA (1) | CA2291075C (ru) |
| DE (2) | DE19721580A1 (ru) |
| DK (1) | DK0979083T3 (ru) |
| ES (1) | ES2205516T3 (ru) |
| HU (1) | HUP0003108A3 (ru) |
| IL (1) | IL132652A0 (ru) |
| NO (1) | NO325346B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ500849A (ru) |
| PL (1) | PL193589B1 (ru) |
| PT (1) | PT979083E (ru) |
| RU (1) | RU2203055C2 (ru) |
| SK (1) | SK284258B6 (ru) |
| TR (1) | TR199902815T2 (ru) |
| TW (1) | TW579294B (ru) |
| WO (1) | WO1998052548A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA984197B (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL166593A0 (en) | 2002-08-02 | 2006-01-15 | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel | |
| US20050070537A1 (en) | 2002-10-10 | 2005-03-31 | Chris Rundfeldt | Use of dihydroimidazolones for the treatment of dogs |
| CA2531861A1 (en) * | 2003-07-11 | 2005-01-20 | Elbion Ag | Method of treating or preventing central nervous system disorders with compounds having selectivity for the alpha 3 subunit of the benzodiazepine receptor |
| CA2576344C (en) | 2004-08-11 | 2010-10-05 | Cadbury Adams Usa Llc | Warming compositions and delivery systems therefor |
| US9820988B2 (en) | 2014-03-24 | 2017-11-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Treatment of epileptic disorders in feline animals |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4044021A (en) * | 1971-10-21 | 1977-08-23 | American Cyanamid Company | Tetrasubstituted imidazolidine diuretics useful in the treatment of hyperaldosteronism |
| DE19532668A1 (de) * | 1995-09-05 | 1997-03-06 | Dresden Arzneimittel | Neue, antikonvulsiv wirkende 1-Ar(alk)yl-imidazolin-2-one, die in 4-Stellung einen disubstituierten Amin-Rest enthalten, und Verfahren zu deren Herstellung |
| US5869481A (en) * | 1995-09-05 | 1999-02-09 | Arzneitmittelwerk Dresden G.M.B.H. | Anticonvulsive 1-ar(alk)ylimidazolin-2-ones and process for making |
-
1997
- 1997-05-23 DE DE19721580A patent/DE19721580A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-05-14 NZ NZ500849A patent/NZ500849A/en unknown
- 1998-05-14 CA CA002291075A patent/CA2291075C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 DK DK98933532T patent/DK0979083T3/da active
- 1998-05-14 EP EP98933532A patent/EP0979083B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 ES ES98933532T patent/ES2205516T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 WO PCT/DE1998/001343 patent/WO1998052548A2/de active IP Right Grant
- 1998-05-14 HU HU0003108A patent/HUP0003108A3/hu unknown
- 1998-05-14 AT AT98933532T patent/ATE246926T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 AU AU83326/98A patent/AU745536B2/en not_active Expired
- 1998-05-14 CN CNB988053748A patent/CN1150901C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 BR BR9809666-4A patent/BR9809666A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-05-14 IL IL13265298A patent/IL132652A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 PT PT98933532T patent/PT979083E/pt unknown
- 1998-05-14 JP JP54979698A patent/JP4838403B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 RU RU99128109/14A patent/RU2203055C2/ru active
- 1998-05-14 TR TR1999/02815T patent/TR199902815T2/xx unknown
- 1998-05-14 DE DE59809285T patent/DE59809285D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 SK SK1584-99A patent/SK284258B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 PL PL98337090A patent/PL193589B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-05-15 US US09/079,802 patent/US5994347A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-19 ZA ZA9804197A patent/ZA984197B/xx unknown
- 1998-05-20 TW TW087107848A patent/TW579294B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-05-22 AR ARP980102409A patent/AR012746A1/es not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-10-29 NO NO19995300A patent/NO325346B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-11-04 BG BG103859A patent/BG63378B1/bg unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| РАЙСКИЙ В.А. Психотропные средства. - М.: Медицина, 1988, с. 6-74. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100196674B1 (ko) | 디페닐부틸-피페라진카르복사미드를 이용한 물질 남용 장애의 치료방법 및 그를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| CA2339934C (en) | Medicine for multiple sclerosis | |
| CA2770698C (en) | Use of 4-aminopyridine to improve neuro-cognitive and/or neuro-psychiatric impairment in patients with demyelinating and other nervous system conditions | |
| AU2008252620A1 (en) | (thio) -carbamoyl-cyclohexane derivatives and method for treating schizophrenia | |
| RU2203055C2 (ru) | Применение 1-ар(алк)илимидазолин-2-онов для лечения состояния страха и напряженности | |
| EP1020189B1 (en) | Nefiracetam for prevention and treatment of amnesia caused by propofol | |
| SK10552002A3 (sk) | Kombinácia a jej použitie | |
| Umezu et al. | Evidence for the involvement of dopamine in ambulation promoted by menthol in mice | |
| JP7265526B2 (ja) | てんかん治療剤 | |
| JPH045231A (ja) | 慢性痛用鎮痛剤 | |
| KR100577626B1 (ko) | 1-아르(알크)일-이미다졸린-2-온을 포함하는, 불안 치료용 약제학적 조성물 | |
| dos Santos Leite et al. | Effects of Dexamethasone, Clonidine, Tramadol and Nalbuphine on Fentanyl-Induced Hyperalgesia in Rats | |
| MXPA99010609A (en) | Use of 1-ar(alk)yl-imidazolin-2-one for treating anxiety and stress conditions | |
| Ananth et al. | Intramuscular lorazepam: A double-blind comparison with diazepam and placebo | |
| KR20180010475A (ko) | Trpc3의 억제제를 유효성분으로 포함하는 가려움증 치료용 약제학적 조성물 | |
| KR100839766B1 (ko) | 신경통 및 정동 또는 주의력 장애 치료용 플루오르화트리아졸의 용도 | |
| Ahn et al. | Accidental afloqualone intoxication in two dogs | |
| CZ296188B6 (cs) | 1-Ar(alk)ylimidazolin-2-on pro osetrování stavu úzkosti a napetí | |
| WO2023235500A1 (en) | Methods and pharmaceutical compositions for reducing the neuromodulatory effect of cocaine | |
| LANGER et al. | Questioning a dopaminergic hypothesis |