NO325346B1 - Anvendelse av 1-ar(alk)yl-imidazolin-2-on for behandling av angst- og spenningstilstander - Google Patents
Anvendelse av 1-ar(alk)yl-imidazolin-2-on for behandling av angst- og spenningstilstander Download PDFInfo
- Publication number
- NO325346B1 NO325346B1 NO19995300A NO995300A NO325346B1 NO 325346 B1 NO325346 B1 NO 325346B1 NO 19995300 A NO19995300 A NO 19995300A NO 995300 A NO995300 A NO 995300A NO 325346 B1 NO325346 B1 NO 325346B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- anxiety
- compounds
- treatment
- general formula
- alkyl
- Prior art date
Links
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 title claims description 18
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 title claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 7
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 6
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 4
- XBWAZCLHZCFCGK-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-3,4-dihydro-2h-1,4-benzodiazepin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C12=CC(Cl)=CC=C2[NH+](C)CCN=C1C1=CC=CC=C1 XBWAZCLHZCFCGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 3
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 229960002225 medazepam Drugs 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940125713 antianxiety drug Drugs 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 208000012802 recumbency Diseases 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- ADOLLNOHUDQRCE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-4-morpholin-4-ylimidazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(=O)NC(N2CCOCC2)C1 ADOLLNOHUDQRCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010019133 Hangover Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 208000013409 limited attention Diseases 0.000 description 1
- 230000003924 mental process Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av l-ar(alk)yl-imidazolin-2-oner med generell formel I eller deres farmasøytisk anvendbare salter for fremstilling av et legemiddel for behandling av angst- og spenningstilstander.
Forbindelsene med generell formel I
hvori
X = hydrogen, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy, trifluormetyl, halogen,
R<1>hhv. R<2>= Ci-CU-alkyl,
eller
R<1>og R<2>betyr sammen en alkylengruppe med 2-6 karbonatomer hvori en -CE^-gruppe kan være erstattet med oksygen eller nitrogen, eventuelt substituert med Ci-C4-alkyl, er beskrevet i det norske patentet 313829.
Farmakologiske resultater viser at forbindelsene med generell formel I er egnede for behandling av forskjellige typer epileptiske sykdommer.
Angst- og spenningstilstander av forskjellig årsak og forskjellig preg kan heller ikke i dag i alle tilfeller behandles tilfredsstillende. Siden rundt 1960 anvendes hovedsakelig benzodiazepinderivater for behandling av angst- og spenningstilstander. Stoffer med en slik profil virker generelt beroligende og affektdempende. På kort sikt hjelper disse medikamentene godt, men allerede i terapeutiske doseringer opptrer bivirkninger som sedatering, søvnighet samt redusert reaksjonsevne.
Ved sedateringen kan det komme til en negativ påvirkning av mentale prosesser. Til dels er ataksi og koordineringsforstyrrelser observert, som påvirker ytelsesevnen. Ved varig bruk fører disse benzodiazepinforbindelsene til tilvenningseffekter, såkalt toleranse. Virksomheten av preparatet blir lavere og dosen må forhøyes. Det kan utvikle seg en psykisk, og dessuten også fysisk avhengighet. Ved opphørsforsøk opptrer derfor kompliserte abstinensfenomener.
Som viktigste representanter for de på markedet innførte angstdempende midler skal virkestoffene diazepam, klonazepam og medazepam nevnes. For å oppnå en angstdempende virkning av diazepam er plasmakonsentrasjoner på 300 til 400 mg/ml nødvendig. Ved disse konsentrasjonene opptrer imidlertid også de nevnte bivirkningene, som sedatering og psykomotoriske forstyrrelser, som ytrer seg i dagssedatering, søvnighet samt begrenset oppmerksomhet og reaksjonsevne. På grunn av den høye halveringstiden for diazepam og klonazepam opptrer sterke "hang-over"-effekter, som likeledes er forbundet med søvnighet, reduksjon av intellektuell og motorisk ytelse samt forlenget reaksjonstid. Den angstdempende virkningen av klonazepam dekkes av den sedaterende, henholdsvis søvnfremkallende, virkningen. Også høye doser av medazepam er forbundet med søvnfremkallende, muskelrelakserende fenomener.
Alle tre medikamenter forsterker virkningen av tallrike sentralt virkende farmaka og av alkohol. Derved kan det opptre effekter som etter administrering av enkeltstoffene knapt er merkbare.
Det har hittil ikke lykkes, ved langvarige angsttilstander, å oppnå en tilfredsstillende terapeutisk standard. Heller ikke er en utover terapien varende virkning av angstløsende medikamenter i dag tilstrekkelig sikret.
Oppgave ved foreliggende oppfinnelse er følgelig å tilveiebringe legemidler for behandling av forskjellige angst- og spenningstilstander som oppviser en stor terapeutisk bredde.
Overraskende er det funnet at forbindelser med generell formel I oppviser betydelige angstdempende virkninger i dyreforsøk uten sedaterende effekter.
Foreliggende oppfinnelse omfatter følgelig anvendelse av forbindelser med generell formel I
hvori
X = hydrogen, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy, trifluormetyl, halogen,
R<1>hhv. R2 = Ci-CU-alkyl,
eller
R og R betyr sammen en alkylengruppe med 2-6 karbonatomer hvon en -CEk-gruppe kan være erstattet med oksygen eller nitrogen, eventuelt substituert med Ci-C4-alkyl, samt deres farmasøytisk godtagbare salter for fremstilling av et legemiddel for behandling av angst- og spenningstilstander.
Farmakologiske undersøkelser
Formålet med undersøkelsene med forbindelser med generell formel I er i modeller for undersøkelse av virkningen mot angsttilstander å vurdere den mulige påvirkningen. For dette formålet ble dyrene utsatt for forskjellige konfliktsituasjoner og en bedømmelse ble målt eksempelvis ved forbindelsen l-(4-klorfenyl)-4-morfolino-imidazolin-2-on (eksempel 1).
Undersøkelse av angsthemning i Vogel- konlfikttest
I denne modellen blir rotter over en viss tid hindret stadig tilgang til drikkevann. Etter denne perioden frigis tilgangen til drikkevann, imidlertid koblet med en svak elektrisk stimulering. For dyrene oppstår den konflikten å godta den elektriske stimuleringen eller å gi avkall på drikke. Reaksjoner på en slik konfliktsituasjon ligner følgefenomenene ved angst hos mennesker. Det oppstår unngåelsesreaksjoner, som kan undertrykkes ved hjelp av stoffer med angstdempende virkning. Som mål for den angstdempende virkningen angis antallet tolererte strømstøt for dyrene behandlet med stoffet, sammenlignet med bærerbehandlet kontrollgruppe. De oppnådde forsøksresultatene ifølge tabell 1 er angitt grafisk i figur 1. For forbindelsene ifølge eksempel 1 ble det allerede fra 3 mg/kg p.o. påvist en angstdempende virkning som ikke forhøyes ved en oppdosering til 10 mg/kg p.o. Etter doseringsøkning til 30 mg/kg p.o. kunne det måles en virkningsforsterkning. Ekvi-effektive doser av diazepan og klonazepam er 1 til 3 mg/kg p.o. og 1 mg/kg p.o. For medazepam kunne det i doseområdet fra 0,3 til 3 mg/kg p.o. ikke påvises noen virkning.
Ubehandlede dyr drikker vesentlig mindre, hvilket betyr at de er mer engstelige enn dyr som behandles med angsthemmende stoffer. Forbindelsen ifølge eksempel 1 forhøyer antallet tolererte elektriske støt signifikant fra dosen 3 mg/kg oralt. Denne effekten belegger den gode angstdempende virkningen av forbindelsene med generell formel I.
Det er følgelig å forvente at forbindelsen med generell formel I bevirker en hemning av angst spesielt i konfliktsituasjoner.
Undersøkelse av angsthemning i forhøyet labyrint ( elevated maze)
I denne modellen settes rottene i et forhøyet gangsystem med åpne og lukkede armer (Pellow, S., Chopin, P., File S. E., Briley, M: Validation of o<p>emclosed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in rats. J. of Neuroscience Methods 14: 149-167,1985; Hogg, S.: A review of the validity and variability of the elevated plus-maze as an animal model of anxiety. Pharmacology Biochemistry and Behavior: 21-30, 1996). Ubehandlede dyr strever gjentatte ganger mot de lukkede gangene. Angst-hemningen måles ved antallet inntredener i de åpne armene og oppholdsvarigheten i de åpne armene prosentvis i forhold til de samlede inntredenene, henholdsvis den samlede oppholdsvarigheten. Behandlinger med forbindelser med generell formel I forhøyer prosentvis inntreden og oppholdsvarighet i de åpne armene, som det fremgår fra figur 2. Andelen inntredener i de åpne armene og oppholdstiden i de åpne armene er etter intra-peritoneal tilførsel av 10 og 30 mg/kg av forbindelsen ifølge eksempel 1 signifikant forhøyet.
Forbindelsene med generell formel I viste i farmakologisk forsøk en sterk separering mellom angstdempende virkning og sedaterende effekter. Fra figur 3 fremgår det at eksempelvis forbindelsen ifølge eksempel 1, sammenlignet med forsøksstoffet diazepam, oppviser en vesentlig redusert sedatering.
Den sentralt sedaterende virkningen av forbindelsene med generell formel I ble undersøkt på mus. Dyrene fikk tilført en alkoholmengde som ikke fremkalte noe sideleie hos musene. Det ble undersøk i hvilken grad den søvndyssende effekten av alkohol forsterkes og hvorvidt ved ytterligere tilførsel av forbindelser med generell formel I sideleie kan induseres hos dyrene. Doseringer eksempelvis av forbindelsen ifølge eksempel 1, som utgjør 15 til 66 ganger den angstdempende virksomme dosen, induserer bare en svak og ikke doseavhengig forsterkning av virkningen av alkohol. Diazepam og klonazepam ble derimot undersøkt i angstdempende virksomt dose-område. For begge standardforbindelser kunne det måles en sterk doseavhengig forsterkning av alkoholvirkningen (figur 3).
Forbindelsene med generell formel I oppviser, sammenlignet med sammenlignings-stoffene diazepam og klonazepam, en meget lav neurotoksisitet.
Den minimale neurotoksiske dosen av forbindelsen ifølge eksempel 1 ble i dreiestavtest bestemt med 998 mg/kg p.o.
Den terapeutiske indeksen, beregnet som kvotienten mellom den minimale neurotoksiske dosen i dreiestavtesten og den angstdempende virksomme dosen er med verdien 333 meget høy og tyder på en stor terapeutisk bredde, som også fremgår fra figur 4.
Den terapeutiske bredden av et stoff som viktig farmakologisk størrelse er et mål for sikkerheten mellom terapeutisk og toksisk virkning. Desto mer overraskende var det derfor at forbindelsene med generell formel I, sammenlignet med på markedet eksisterende angstdempende virksomme stoffer, oppviser en vesentlig større terapeutisk bredde. Derved forbedres behandlingen av pasienter med angst- og spenningstilstander, spesielt også over et lengre tidsrom.
Forbindelsene med generell formel I samt deres farmasøytisk anvendbare salter kan på kjent måte overføres til farmasøytiske formuleringer som tabletter, kapsler, dragéer, granulater, emulsjoner, suspensjoner eller oppløsninger. For fremstilling av disse preparatene kan de vanlige farmasøytiske bærer- og hjelpestoffene anvendes. Den daglige dosen skal derved fortrinnsvis utgjøre 3-30 mg/dag.
Claims (2)
1.
Anvendelse av forbindelser med generell formel I
hvori
X = hydrogen, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy, trifluormetyl, halogen,
R<1>hhv. R<2>= Ci-C4-alkyl,
eller
R<1>og R<2>betyr sammen en alkylengruppe med 2-6 karbonatomer hvori en -Ct^-gruppe kan være erstattet med oksygen eller nitrogen, eventuelt substituert med Ci-C4-alkyl, samt deres farmasøytisk godtagbare salter for fremstilling av et legemiddel for behandling av angst- og spenningstilstander.
2.
Anvendelse av forbindelser med generell.formel I ifølge krav 1 for fremstilling av et hjelpemiddel for behandling av konfliktbetingede angsttilstander.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19721580A DE19721580A1 (de) | 1997-05-23 | 1997-05-23 | Verwendung von 1-Ar(alk)yl-imidazolin-2-one zur Behandlung von Angst- und Spannungszuständen |
| PCT/DE1998/001343 WO1998052548A2 (de) | 1997-05-23 | 1998-05-14 | Verwendung von 1-ar(alk)yl-imidazolin-2-one zur behandlung von angst- und spannungszuständen |
| US09/079,802 US5994347A (en) | 1997-05-23 | 1998-05-15 | For a process for treatment of anxiety and tension |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO995300L NO995300L (no) | 1999-10-29 |
| NO995300D0 NO995300D0 (no) | 1999-10-29 |
| NO325346B1 true NO325346B1 (no) | 2008-04-07 |
Family
ID=26036759
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19995300A NO325346B1 (no) | 1997-05-23 | 1999-10-29 | Anvendelse av 1-ar(alk)yl-imidazolin-2-on for behandling av angst- og spenningstilstander |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5994347A (no) |
| EP (1) | EP0979083B1 (no) |
| JP (1) | JP4838403B2 (no) |
| CN (1) | CN1150901C (no) |
| AR (1) | AR012746A1 (no) |
| AT (1) | ATE246926T1 (no) |
| AU (1) | AU745536B2 (no) |
| BG (1) | BG63378B1 (no) |
| BR (1) | BR9809666A (no) |
| CA (1) | CA2291075C (no) |
| DE (2) | DE19721580A1 (no) |
| DK (1) | DK0979083T3 (no) |
| ES (1) | ES2205516T3 (no) |
| HU (1) | HUP0003108A3 (no) |
| IL (1) | IL132652A0 (no) |
| NO (1) | NO325346B1 (no) |
| NZ (1) | NZ500849A (no) |
| PL (1) | PL193589B1 (no) |
| PT (1) | PT979083E (no) |
| RU (1) | RU2203055C2 (no) |
| SK (1) | SK284258B6 (no) |
| TR (1) | TR199902815T2 (no) |
| TW (1) | TW579294B (no) |
| WO (1) | WO1998052548A2 (no) |
| ZA (1) | ZA984197B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL166593A0 (en) | 2002-08-02 | 2006-01-15 | Racemization and enantiomer separation of clopidogrel | |
| US20050070537A1 (en) | 2002-10-10 | 2005-03-31 | Chris Rundfeldt | Use of dihydroimidazolones for the treatment of dogs |
| CA2531861A1 (en) * | 2003-07-11 | 2005-01-20 | Elbion Ag | Method of treating or preventing central nervous system disorders with compounds having selectivity for the alpha 3 subunit of the benzodiazepine receptor |
| CA2576344C (en) | 2004-08-11 | 2010-10-05 | Cadbury Adams Usa Llc | Warming compositions and delivery systems therefor |
| US9820988B2 (en) | 2014-03-24 | 2017-11-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Treatment of epileptic disorders in feline animals |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4044021A (en) * | 1971-10-21 | 1977-08-23 | American Cyanamid Company | Tetrasubstituted imidazolidine diuretics useful in the treatment of hyperaldosteronism |
| DE19532668A1 (de) * | 1995-09-05 | 1997-03-06 | Dresden Arzneimittel | Neue, antikonvulsiv wirkende 1-Ar(alk)yl-imidazolin-2-one, die in 4-Stellung einen disubstituierten Amin-Rest enthalten, und Verfahren zu deren Herstellung |
| US5869481A (en) * | 1995-09-05 | 1999-02-09 | Arzneitmittelwerk Dresden G.M.B.H. | Anticonvulsive 1-ar(alk)ylimidazolin-2-ones and process for making |
-
1997
- 1997-05-23 DE DE19721580A patent/DE19721580A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-05-14 NZ NZ500849A patent/NZ500849A/en unknown
- 1998-05-14 CA CA002291075A patent/CA2291075C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 DK DK98933532T patent/DK0979083T3/da active
- 1998-05-14 EP EP98933532A patent/EP0979083B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 ES ES98933532T patent/ES2205516T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 WO PCT/DE1998/001343 patent/WO1998052548A2/de active IP Right Grant
- 1998-05-14 HU HU0003108A patent/HUP0003108A3/hu unknown
- 1998-05-14 AT AT98933532T patent/ATE246926T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 AU AU83326/98A patent/AU745536B2/en not_active Expired
- 1998-05-14 CN CNB988053748A patent/CN1150901C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 BR BR9809666-4A patent/BR9809666A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-05-14 IL IL13265298A patent/IL132652A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 PT PT98933532T patent/PT979083E/pt unknown
- 1998-05-14 JP JP54979698A patent/JP4838403B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 RU RU99128109/14A patent/RU2203055C2/ru active
- 1998-05-14 TR TR1999/02815T patent/TR199902815T2/xx unknown
- 1998-05-14 DE DE59809285T patent/DE59809285D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-14 SK SK1584-99A patent/SK284258B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-05-14 PL PL98337090A patent/PL193589B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-05-15 US US09/079,802 patent/US5994347A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-19 ZA ZA9804197A patent/ZA984197B/xx unknown
- 1998-05-20 TW TW087107848A patent/TW579294B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-05-22 AR ARP980102409A patent/AR012746A1/es not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-10-29 NO NO19995300A patent/NO325346B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-11-04 BG BG103859A patent/BG63378B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4817495B2 (ja) | 外因性カンナビノイドでの痛みの制御 | |
| Yokoyama et al. | Effects of tolterodine on an overactive bladder depend on suppression of C-fiber bladder afferent activity in rats | |
| Sandrini et al. | Effect of rofecoxib on nociception and the serotonin system in the rat brain | |
| AU2018253600B2 (en) | Dosage forms and therapeutic uses of l-4-chlorokynurenine | |
| Schmoutz et al. | Antagonism of the neuropeptide S receptor with RTI-118 decreases cocaine self-administration and cocaine-seeking behavior in rats | |
| Gao et al. | Antinociceptive effects of sinomenine combined with ligustrazine or paracetamol in animal models of incisional and inflammatory pain | |
| US20020091075A1 (en) | Treatment of depression | |
| NO325346B1 (no) | Anvendelse av 1-ar(alk)yl-imidazolin-2-on for behandling av angst- og spenningstilstander | |
| Loutochin et al. | Effect of the anticonvulsant medications pregabalin and lamotrigine on urodynamic parameters in an animal model of neurogenic detrusor overactivity | |
| Gabra et al. | mGluR5 antagonists that block calcium mobilization in vitro also reverse (S)-3, 5-DHPG-induced hyperalgesia and morphine antinociceptive tolerance in vivo | |
| Yin et al. | Latent sex differences in CaMKII-nNOS signaling that underlie antidepressant-like effects of yueju-ganmaidazao decoction in the Hippocampus | |
| Gupta et al. | Anti-inflammatory activity of sodium pyruvate-a physiological antioxidant | |
| KR100577626B1 (ko) | 1-아르(알크)일-이미다졸린-2-온을 포함하는, 불안 치료용 약제학적 조성물 | |
| dos Santos Leite et al. | Effects of Dexamethasone, Clonidine, Tramadol and Nalbuphine on Fentanyl-Induced Hyperalgesia in Rats | |
| Ahtee et al. | The fall of homovanillic acid and 5-hydroxyindoleacetic acid concentrations in brains of mice withdrawn from repeated morphine treatment and their restoration by acute morphine administration | |
| MXPA99010609A (en) | Use of 1-ar(alk)yl-imidazolin-2-one for treating anxiety and stress conditions | |
| EP1645270B1 (en) | Control of pain with ANANDAMIDE | |
| dos Santos Leite et al. | Effects of Ketoprofen, Ketamine, Lidocaine and Propofol on Fentanyl-Induced Hyperalgesia in Rats | |
| CN104936584A (zh) | 用于行为、精神和认知障碍的预防和治疗的组合物 | |
| OA20556A (en) | Treatment for synucleinopathies | |
| Airaksinen et al. | Alpha₂-adrenoceptor antagonists: new ways to influence attention and memory | |
| CZ296188B6 (cs) | 1-Ar(alk)ylimidazolin-2-on pro osetrování stavu úzkosti a napetí | |
| Oxenkrug et al. | Central but not peripheral benzodiazepine agonists attenuate clorgyline effect on melatonin synthesis | |
| Valdman et al. | Membrane-related effects of antidepressant drugs on synaptosomal membranes of intact rats and animals with modeled behaviour depression | |
| Bennion et al. | Neuroprotection by Post-Stroke Administration of an Oral Formulation of |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |