JP4838403B2 - 不安状態およびストレス状態を治療するための1−アリール(アラルキル)−イミダゾリン−2−オンの使用 - Google Patents
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Description
一般式I:
[式中、
Xは、水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲンであり、
R1もしくはR2は、C1〜C4−アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキルであるか、または
R1およびR2は、一緒になって炭素原子2〜6個を有するアルキレン基を表し、その際、−CH2−基は酸素、窒素もしくは硫黄によって置換されていてもよく、かつCH2−基の数は0(1−アリール−イミダゾリン−2−オン)もしくは1(1−アラルキル−イミダゾリン−2−オン)である]の化合物はドイツ国特許出願第19532668.7号明細書に記載されている。
薬理学的効果は、一般式Iの化合物が種々のてんかん性疾患の治療に適していることを示す。
種々の原因および症状の不安状態およびストレス状態は全ての場合においては今日でも十分に治療することができない。1960年頃から、不安状態およびストレス状態の治療のためにベンゾジアゼピン誘導体が優先的に使用されている。かかる特性を有する物質は一般に安心させ、かつ感情を抑える作用がある。これらの薬剤は短期間であればよく効くが、治療的用量において大抵副作用、例えば鎮静作用、眠気ならびに反応の低下を生じる。
鎮静作用によって、精神的プロセスにマイナスの影響をもたらすことがある。一部では運動失調および協調運動障害が見られ、その際これらは能力に影響を与える。長期間使用する際に、これらのベンゾジアゼピン化合物は習慣作用、いわゆる耐薬性を引き起こす。該調剤の効き目が低下し、投与量を増やさねばならなくなる。これは精神的、更には肉体的な依存を引き起こすことがある。従って、中断を試みる際に困難な禁断症状が生じる。
市販されている抗不安薬の最も重要な代表的な物としては、作用物質ジアゼパム、クロナゼパムおよびメダゼパムが挙げられる。ジアゼパムの抗不安作用を得るためには、血漿濃度300〜400mg/mlが必要である。しかし、同濃度では前記の副作用、例えば鎮静および神経運動性障害も生じ、これらは日中での鎮静、眠気ならびに注意力の低下および反応の低下として現れる。ジアゼパムおよびクロナゼパムは半減期が長期であるため、強度の“宿酔”効果を引き起こし、この効果は眠気、同様に知的能力および運動能力の低下および運動神経の伝導の低下ならびに反応時間の延長を伴う。クロナゼパムの抗不安作用は鎮静作用もしくは催眠作用によって遮蔽される。高用量のメダゼパムも催眠性の筋弛緩現象を伴う。
3種の全ての薬剤は多くの中枢に作用する薬およびアルコールの作用を増強する。その際、個々の物質の投与後には殆ど気付かない効果を引き起こすことがある。
今までは、長期に継続する不安状態において十分な治療基準を達成することに成功していなかった。また、不安を解消する薬剤の治療持続作用は現在十分には保証されていない。
従って本発明の課題は、広範な治療範囲を有する種々の不安状態およびストレス状態の治療のための医薬品を製造することである。
意想外にも、一般式Iの化合物は、動物実験において鎮静作用を有さずに抗不安作用を示すことが判明した。
薬理学的調査
一般式Iの化合物を使用する調査の目的は、不安状態に対する効果の調査のためのモデルにおいて、起こりうる影響を予測することである。このために、動物を種々の葛藤状況(Konfliktsituation)を起こし、例えば化合物1−(4−クロロフェニル)−4−モルホリノ−イミダゾリン−2−オン(例1)による影響を測定した。
フォーゲル葛藤試験における不安抑制の調査
このモデルにおいて、ラットに一定時間の間飲料水への常設の通路を与えない。この期間の後に、飲料水への通路を自由にするが、微弱な電気的刺激に接続する。動物は、電気的刺激を我慢するか、または水を飲むことを断念するか、葛藤を起こす。
このような葛藤状況での反応はヒトにおける不安の後遺症状に類似している。このことは回避反応を引き起こし、これは抗不安作用物質で抑制できる。抗不安作用の尺度として、該物質を使用して治療した動物の許容電流衝撃の回数をビヒクル治療した対称群と比較して評価した。第1表による得られた試験結果を第1図でグラフとして示す。
例1による化合物に関しては、3mg/kg(経口)で既に抗不安作用が見られるが、該作用は10mg/kg(経口)にまで用量を増加した際には向上しなかった。
30mg/kg(経口)にまで用量を増加させた後に、効果の向上が見られた。ジアゼパムおよびクロナゼパムの等効果の用量は1〜3mg/kg(経口)および1mg/kg(経口)である。
メダゼパムに関しては用量範囲0.3〜3mg/kg(経口)では効果が見られない。
未処置の動物は、不安抑制物質で処置した動物よりもはるかに少量の水しか飲まず、これは未処置の動物がより不安を感じていることを意味する。例1による化合物は、用量3mg/kg(経口)から許容電気的刺激の回数を顕著に高める。これらの効果は一般式Iの化合物の良好な抗不安効果を裏付けるものである。
従って一般式Iの化合物が、特に葛藤状況で不安抑制を引き起こすことが期待される。
高架迷路における不安抑制の調査
これらのモデルにおいて、ラットを開放アームおよび閉鎖アームを有する高架通路系(erhoehte Gangsystem)に移す(Pellow, S., Chopin, P., File S.E., Briley, M.:Validation of open:closed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in rats.J.of Neuroscience Methods 14:149-167, 1985; Hogg, S.:A review of the validity and variability of the elevated plus-maze as an animal model of anxiety.Pharmacology Biochemistry and Behavior:21-30, 1996)。未処置の動物は閉鎖した通路に向かい、この通路に集まる。不安抑制は開放アーム中への進入回数に関しておよび開放アーム中での滞在時間に関して、総進入もしくは総滞在時間に対するパーセンテージで測定した。一般式Iの化合物による処置は開放アーム中への進入および滞在時間のパーセンテージを高め、これは第2図から明らかである。
開放アーム中への進入および開放アームでの滞在時間の割合は、例1による化合物10および30mg/kgの腹腔内投与の後に著しく増加している。
一般式Iの化合物は、薬理学的実験において抗不安作用と鎮静作用との間の強度に分離を示す。第3図から、例えば例1による化合物は比較物質ジアゼパムに対して非常に僅かな鎮静を示すことは明らかである。
一般式Iの化合物の中枢鎮静作用をマウスに関して試験した。動物にマウスの側位が起こらない量のアルコールを投与した。どの程度までアルコールの催眠効果を増強し、かつ一般式Iの化合物の付加的な投与によって動物の側位を誘導できるかを試験した。例えば例1による化合物の抗不安作用量の15〜66倍の用量はアルコールの作用をただ少し増強するだけであり、用量に依存したアルコール作用の増強は誘導しない。ジアゼパムおよびクロナゼパムを抗不安効果がある用量範囲に対して調査した。2種の標準化合物に関してアルコール作用の強度の増強および用量に依存した増強を測定した(第3図)。
また、一般式Iの化合物は比較物質ジアゼパムおよびクロナゼパムに比べて殆ど神経毒性を示さない。
例1による化合物の最低の神経毒性用量は回転棒試験(Drehstabtest)において998mg/kg(経口)と決定した。
回転棒試験での最低神経毒性用量と抗不安作用量の商として計算される治療指数は、値333で非常に高く、かつ広範な治療範囲を示し、これは第4図から明らかである。
重大な薬理学的特性としての物質の治療範囲は、治療作用と毒性作用との間の安全性に関する尺度である。従って、一般式Iの化合物が市販の抗不安作用物質に対してはるかに高い治療範囲を有していることは意想外である。そのため、不安状態およびストレス状態を伴う患者の治療は、特に長期間にわたっても明確に改善される。
一般式Iの化合物ならびにその製薬学的に認容性の塩は、公知法において剤形、例えば錠剤、カプセル剤、糖衣錠、顆粒、エマルション、懸濁液もしくは溶液にすることができる。これらの調剤を製造するために、慣用の医薬品担持物質および医薬品助剤を使用してよい。その際一日の用量は、有利には3〜30mg/1日である。
Claims (3)
- 一般式I:
Xは、水素、C1〜C4−アルキル、C1〜C4−アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲンであり、
R1もしくはR2は、C1〜C4−アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキルであるか、または
R1およびR2は、一緒になって炭素原子2〜6個を有するアルキレン基であり、その際、−CH2−基は酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよく、かつnは0(1−アリール−イミダゾリン−2−オン)もしくは1(1−アラルキル−イミダゾリン−2−オン)である]の化合物であって以下の化合物:
1−(4−クロロフェニル)−4−モルホリノ−イミダゾリン−2−オン
1−(4−クロロフェニル)−4−ピペリジノ−イミダゾリン−2−オン
から選択される化合物ならびにその製薬学的に認容性の塩の、不安状態またはストレス状態の治療用の薬剤の製造のための使用。 - 葛藤により誘発される不安状態の治療用の薬剤を製造するための、請求項1記載の化合物の使用。
- 請求項1記載の少なくとも1種の化合物またはその製薬学的に認容性の塩ならびに、場合により担持物質および/または助剤を含有する不安状態またはストレス状態の治療用の薬剤。
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