KR100577626B1 - 1-아르(알크)일-이미다졸린-2-온을 포함하는, 불안 치료용 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 불안 및 스트레스 상태를 치료하기 위한 화학식 I의 1-아르(알크)일-이미다졸린-2-온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 1-(4-클로로페닐)-4-모르폴리노-이미다졸린-2-온을 예로 들 수 있다.
1-아르(알크)일-이미다졸린-2-온, 불안, 긴장, 불안 완화, 갈등 시험

Description

1-아르(알크)일-이미다졸린-2-온을 포함하는, 불안 치료용 약제학적 조성물{A pharmaceutical composition for the treatment of anxiety comprising 1-ar(alk)yl-imidazolin-2-one}
본 발명은 불안 및 긴장 상태를 치료하기 위한 화학식 I의 1-아르(알크)일-이미다졸린-2-온 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다.
하기 화학식 I의 화합물은 독일 특허원 제195 32 668.7호에 기술되어 있다.
Figure 111999015409638-pct00001
상기 화학식에서,
X는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 트리플루오로메틸 또는 할로겐이고,
R1 및 R2는 C1-C4-알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로알킬이거나,
R1 및 R2는 함께, 하나의 -CH2- 그룹이 산소, 질소 또는 황으로 치환될 수 있는 탄소수 2 내지 6의 알킬렌 그룹이고,
n(CH2 그룹의 수)은 0(1-아릴-이미다졸린-2-온) 또는 1(1-아르알킬이미다졸린-2-온)이고,
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
약리학적 결과로부터 알 수 있듯이, 화학식 I의 화합물은 각종 유형의 간질성 장애의 치료에 적합하다.
현재까지도, 상이한 원인 및 강도의 불안 및 긴장 상태가 모든 사례에서 만족시럽게 치료될 수 없다. 약 1960년부터, 벤조디아제핀 유도체가 불안 및 긴장 상태의 치료를 위한 중요한 물질로서 사용되어 왔다. 일반적으로, 이러한 프로파일을 갖는 물질은 진정 작용 및 흥분-약화 작용을 나타낸다. 단기간내에는 이들 약제가 상당히 유익하지만, 치료학적 투여량에서 진정, 졸음 및 감소된 반응성과 같은 부작용이 일어난다.
진정으로 인한 정신 과정상의 부정적인 효과가 있을 수 있다. 부분적으로, 운동실조 및 협조 장애가 관찰될 수 있으며, 이는 기능 용량에 영향을 끼칠 수 있다. 계속적으로 사용시, 이들 벤조디아조핀 화합물은 습관성 효과, 소위 내성을 일으킨다. 이러한 제제의 효능이 저하되므로 투여량을 증가시켜야 한다. 심리적 의존성은 물론, 생리적 의존성이 커질 것이다. 따라서, 투약 중단의 시도시 복합적인 금단 현상이 일어날 것이다.
시판되고 있는 가장 중요한 대표적인 불안 완화제로는 활성 화합물인 디아제팜, 클로나제팜 및 메다제팜이 있다. 디아제팜의 불안 완화 작용을 달성하기 위해서는, 300 내지 400mg/ml의 혈장 농도가 필요하다. 그러나, 이러한 농도에서는, 주간 진정, 졸음 및 제한된 주의력과 반응도에서 명백히 나타나는 정신운동 장애 및 진정과 같은 부작용도 또한 일어난다. 디아제팜 및 클로나제팜의 긴 반감기 때문에, 중증의 "부작용" 결과가 나타날 수 있으며, 이는 또한 졸음, 지적 능력과 운동 능력의 손상 및 반응 시간의 지연과 연관이 있다. 클로나제팜의 불안 완화 작용은 진정작용 또는 최면작용에 의해 차폐될 수 있다. 또한, 메다제팜의 고 투여량은 최면상태의 근육-이완 현상과 관련이 있다.
3가지 약제 모두 각종 중추 활성 약제 및 알코올의 작용을 상승시킨다. 이 경우에, 각 물질의 투여 후 거의 감지할 수 없는 효과가 일어날 수 있다.
비교적 장기간 지속하는 불안 상태의 경우에, 지금까지 만족스러운 치료학적 기준을 달성한 적이 없었다. 현재, 불안 완화 약제의 치료요법-지속 작용도 또한 적절히 보장되지 않는다.
따라서, 본 발명의 목적은, 치료 범위가 상당하며, 상이한 불안 및 긴장 상태를 치료하기 위한 약제를 이용가능케 하는데 있다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러, 화학식 I의 화합물이 동물 실험에서 진정 효과를 수반하지 않으면서 상당한 불안 완화 작용을 나타낸다는 것이 밝혀졌다.
약리학적 조사
화학식 I의 화합물을 조사하는 목적은 불안 상태에 대한 작용을 조사하기 위한 모델에서 가능한 효과를 평가하고자 하는 것이다. 이를 위하여, 동물을 상이한 갈등 상황에 노출시키고, 예를 들면 화합물, 1-(4-클로로페닐)-4-모르폴리노이미다졸린-2-온(실시예 1)에 의한 효과를 측정한다.
보겔(Vogel) 갈등 시험에서 불안 억제의 조사
이 모델의 경우, 소정 시간 동안 래트가 음용수에 계속적으로 접근하지 못하도록 한다. 이 기간 후, 음용수에 자유로이 접근할 수 있도록 하지만, 음용수에 약한 전기적 자극을 연결시킨다. 당해 동물의 갈등은 전기적 자극을 받아 들이거나, 또는 음용수 없이 지내는 것이다.
이러한 유형의 갈등 상황에 대한 반응은 사람에서의 2차 불안 현상과 유사하다. 불안 완화 물질에 의해 억제될 수 있는 회피 반응이 일어난다. 불안 완화 작용의 척도로서, 당해 물질로 처리된 동물의 전류 펄스의 내성 값을 비히클-처리된 대조군 그룹과 비교하여 산정한다. 표 1에서와 같이 수득된 실험 결과가 도 1에 그래프식으로 도시되어 있다.
래트를 이용한 보겔 갈등 시험에서 물질의 불안 완화 작용(X±SEM; *p<0.05, **p<0.01)
물질 mg/kg (경구투여) 임펄스 대조군에 대해 변화된 임펄스 값(%)
대조군 실시예 1 대조군 - 51.4±7.73
1 61.3±8.72 19.3
3 83.2±7.19** 61.9
10 80.1±9.23** 55.8
- 39.6±7.20
30 126.0±15.7** 218.0
대조군 디아제팜 - 62.3±7.07
0.1 58.4±6.47 -6.3
0.3 70.9±6.85 13.8
1.0 92.1±3.22** 47.8
3.0 104.4±11.9** 67.6
대조군 클로나제팜 - 63.9±6.63
0.1 77.7±8.54 21.6
0.3 81.8±7.81 28.0
1.0 110.3±13.5* 72.6
대조군 메다제팜 - 54.6±7.89
0.3 54.8±8.85 0.4
1.0 71.3±10.0 30.6
3.0 42.7±4.54 -21.8
실시예 1에서와 같은 화합물의 경우, 3mg/kg을 경구 투여하더라도 불안 완화작용이 검출될 수 있으나, 이는 경구 투여량을 10mg/kg로 증가시켜도 증가되지 않는다. 경구 투여량을 30mg/kg로 증가시킨 후, 작용이 상승되는 것을 측정할 수 있다. 디아제팜 및 클로나제팜의 경구 투여시 동일 유효량은 각각 1 내지 3mg/kg 및 1mg/kg 이다.
메다제팜의 경우, 0.3 내지 3mg/kg의 경구 투여량의 범위에서는 작용을 검측할 수 없다.
비처리된 동물이 훨씬 더 적은 물을 마시는데, 이는 이들이 불안-억제 물질로 처리한 동물보다 더 불안하다는 것을 의미한다. 실시예 1에서와 같은 화합물을 3mg/kg 경구 투여하는 경우 전기 자극의 내성 값이 상당히 증가한다. 이러한 효과로부터, 화학식 I의 화합물의 우수한 불안 완화 작용을 확인할 수 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물이, 특히 갈등 상황에서 불안을 억제할 것으로 기대할 수 있다.
고가 미로에서 불안 억제에 대한 조사
이 모델의 경우, 래트를 개방형 팔걸이와 폐쇄형 팔걸이가 있는 고가 통로 시스템에 방치한다[참조: Pellow, S., Chopin, P., File S.E., Briley, M.: Validation of open: closed arms entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in rats. J. of Neuroscience Methods 14: 149-167, 1985; Hogg, S.: A review of the validity and variability of the elevated plus-maze as an animal model of anxiety. Pharmacology Biochemistry and Behavior: 21-30, 1996]. 비처리된 동물은 반복적으로 폐쇄형 통로를 선택한다. 불안 억제를, 개방형 팔걸이 통로로의 출입 횟수 및 개방형 팔걸이 통로내에서의 체재 시간에 의한 총 출입 및 총 체재 시간의 %로서 측정한다. 화학식 I의 화합물로 처리한 경우, 도 2로부터 알 수 있는 바와 같이, 개방형 팔걸이 통로로의 출입 및 체재 시간의 %가 증가한다. 실시예 1에서와 같은 화합물 10 또는 30mg/kg을 복강내 투여한 후, 개방형 팔걸이 통로로의 출입 및 개방형 팔걸이 통로내에서의 체재 시간의 비율이 상당히 증가한다.
약리학적 실험에서, 화학식 I의 화합물은 불안 완화 작용과 진정 효과간의 뚜렷한 분리를 보여준다. 도 3으로부터 명백하듯이, 예를 들면 실시예 1에서와 같은 화합물은 비교 물질인 다아제팜과 비교하여 상당히 낮은 진정 효과를 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 중추적인 진정 작용을 마우스에서 조사한다. 마우스를 옆으로 눕게 하지 않을 정도의 양의 알코올을 당해 동물에게 투여한다. 알코올의 최면 효과가 어느 정도 상승되었는지를 점검하고 화학식 I의 화합물을 추가로 투여하여 마우스를 옆으로 눕게 할 수 있다. 예를 들면, 불안 완화 투여량의 15 내지 66배의 실시예 1에서와 같은 화합물의 투여량은 단지 알코올 작용의 낮은, 투여량-비의존적 상승을 유발한다. 대조적으로, 디아제팜 및 클로나제팜은 불안 완화 투여량 범위내에서 조사한다. 두 표준 화합물의 경우, 알코올 작용의 강한, 투여량-의존적 상승을 측정할 수 있다(도 3).
화학식 I의 화합물은 비교 화합물인 디아제팜 및 클로나제팜에 비해 매우 낮은 신경독성을 갖는다.
실시예 1에서와 같은 화합물의 최소 신경독성 투여량은 회전막대(rotorod) 시험에서 998mg/kg(경구 투여)로 판정되었다.
회전막대 시험에서의 최소 신경독성 투여량과 불안 완화 투여량의 몫으로서 계산된 치료 지수는 매우 높은 수치인 333이고, 도 4로부터 알 수 있는 바와 같이 상당한 치료 범위를 나타낸다.
중요한 약리학적 특징적 양에서의 물질의 치료 범위는 치료 작용과 독성 작용간의 안전성의 척도이다. 따라서, 화학식 I의 화합물이, 시판중인 불안 완화 활성 물질에 비해 상당히 더 높은 치료 범위를 갖는다는 것은 놀라운 일이다. 결과적으로, 특히, 비교적 장기간에 걸쳐 불안 및 긴장 상태를 지녀온 환자의 치료가 현저히 개선된다.
화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 공지된 방법으로, 정제, 캡슐제, 제피정제, 입제, 유제, 현탁제 또는 액제와 같은 약제학적 제형으로 전환될 수 있다. 통상의 약제학적 부형제 및 보조제가 이들 제제를 제조하는데 사용될 수 있다. 이러한 경우에, 1일 투여량은 바람직하게는 3 내지 30mg/일이어야 한다.

Claims (4)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 불안의 치료 또는 경감용 약제학적 조성물.
    화학식 I
    Figure 112005057542259-pct00002
    상기 화학식에서,
    X는 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 트리플루오로메틸 또는 할로겐이고,
    R1 및 R2는 C1-C4-알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로알킬이거나,
    R1 및 R2는 함께, 하나의 -CH2- 그룹이 산소, 질소 또는 황으로 치환될 수 있는 탄소수 2 내지 6의 알킬렌 그룹이고,
    n(CH2 그룹의 수)은 0(1-아릴-이미다졸린-2-온) 또는 1(1-아르알킬이미다졸린-2-온)이고,
    m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
  2. 제1항에 있어서, 불안이 갈등과 연관된 불안인 약제학적 조성물.
  3. 삭제
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 부형제, 보조제 또는 이들 둘 다를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
KR1019997010850A 1997-05-23 1998-05-14 1-아르(알크)일-이미다졸린-2-온을 포함하는, 불안 치료용 약제학적 조성물 KR100577626B1 (ko)

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