ES2205516T3 - Uso de 1-ar(alqu)il-imidazolin-2-onas para tratar estados de ansiedad y de tension. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere al uso de 1-ar{(}alqu)il-imidazolin-2-onas de fórmula general (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables para tratar la ansiedad y trastornos de estrés. Como ejemplo sirve la 1-{(}4-clorofenil)-4--morfolino-imidazolin-2-ona.

Description

Uso de 1-ar(alqu)il-imidazolin-2-onas para tratar estados de ansiedad y de tensión.

La invención trata del uso de 1-ar(alqu)il-imidazolin-2-onas de fórmula general I, o sus sales de uso farmacéutico, para preparar un medicamento para tratar estados de ansiedad y tensión.

Los compuestos de fórmula general I

1

en la que

X = hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, halógeno,

R^{1} o R^{2} = alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo, heteroalquilo o

R^{1} y R^{2} juntos significan un grupo alquileno con 2 a 6 átomos de carbono, en el que un grupo –CH_{2}- puede sustituirse por oxígeno, nitrógeno o azufre, y la cantidad de grupos –CH_{2}- es, o bien, 0 (1-aril-imidazolin-2-onas), o bien, 1 (1-aralquil-imidazolin-2-onas), están descritos en la solicitud de patente alemana 19532668.7.

Resultados farmacológicos muestran que los compuestos de fórmula general I son aptos para el tratamiento de diversos tipos de epilepsias.

Los estados de ansiedad y tensión de diversos orígenes y características aún hoy en día no pueden tratarse de manera satisfactoria en todos los casos. Desde aproximadamente 1960, para el tratamiento de estados de ansiedad y tensión se usan prioritariamente derivados de la benzodiazepina. Sustancias de tal perfil generalmente tienen efecto tranquilizante y atenuante de las emociones. A corto plazo, estos medicamentos brindan ayuda, pero ya en dosis terapéuticas se presentan efectos secundarios como sedación, somnolencia, así como la reducción de la capacidad de reacción.

Por la sedación puede producirse una influencia negativa en procesos mentales. En parte se pueden observar ataxia y trastornos de la coordinación, que influyen sobre la capacidad de rendimiento. En el uso prolongado, estos compuestos benzodiazepínicos conducen a efectos de habituación, la llamada tolerancia. La eficacia del preparado disminuye y se debe aumentar la dosis. Se puede desarrollar una dependencia psíquica y, además, también física. Debido a esto, en los intentos de supresión del medicamento se presentan fenómenos complicados de abstinencia.

Como representantes más importantes de los ansiolíticos introducidos en el mercado se deben nombrar los principios activos diazepam, clonazepam y medazepam. Para lograr un efecto ansiolítico del diazepam, se necesitan concentraciones plasmáticas de 300 a 400 mg/ml. Sin embargo, a las mismas concentraciones también se producen los efectos secundarios mencionados, como sedación y trastornos psicomotores, que se manifiestan como sedación diurna, somnolencia, así como la reducción de la atención y de la capacidad de reacción. Debido al alto período de vida media de diazepam y clonazepam, se producen fuertes efectos de resaca, que también están asociados con somnolencia, deterioro del rendimiento intelectual y motor, así como con demoras en las reacciones. El efecto ansiolítico de clonazepam está enmascarado por el efecto sedante o hipnótico. Dosis altas de medazepam también están asociadas con fenómenos hipnóticos y de relajación muscular.

Los tres medicamentos potencian el efecto de numerosos fármacos de acción central y del alcohol. Pueden aparecer efectos que casi no son advertidos cuando se administran las sustancias de forma individual.

Hasta ahora no se ha logrado alcanzar un modelo terapéutico satisfactorio en el caso de estados de ansiedad prolongados. Actualmente, tampoco está garantizado suficientemente un efecto que perdure más allá de la terapia con medicamentos ansiolíticos.

Por ello el objeto de la presente invención es proporcionar medicamentos para tratar diferentes estados de ansiedad y tensión, que presenten una gran amplitud terapéutica.

Sorprendentemente se halló que compuestos de fórmula general I en el experimento con animales presentan efectos ansiolíticos importantes, sin efectos sedantes.

Exámenes farmacológicos

La meta de los exámenes con compuestos de fórmula general I es estimar la posible influencia en modelos para examinar el efecto contra estados de ansiedad. Para ello se sometieron los animales a diferentes situaciones conflictivas y se midió una influencia, por ejemplo, del compuesto 1-(4-clorofenil)-4-morfolino-imidazolin-2-ona (ejemplo 1).

Examen de la inhibición de la ansiedad en el ensayo de conflicto de Vogel

En este modelo durante un determinado período de tiempo se impide a ratas el acceso continuo al bebedero de agua. Después de este período se libera el acceso al agua para beber, pero se acopla con un débil estímulo eléctrico. Para los animales surge el conflicto de soportar el estímulo eléctrico o abstenerse de beber.

Las reacciones a tal situación conflictiva son similares a los fenómenos como consecuencia de la ansiedad en el ser humano. Se producen reacciones evasivas que pueden reprimirse mediante sustancias de efecto ansiolítico. Como medida del efecto ansiolítico se evalúa el número de los golpes de corriente tolerados por los animales tratados con la sustancia, en comparación con el grupo control, tratado con vehículo. Los resultados obtenidos del ensayo, conforme a la tabla 1, están representados gráficamente en la figura 1.

(Tabla pasa página siguiente)

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TABLA 1 Efecto ansiolítico de sustancias en el ensayo de conflicto de Vogel en ratas

X \pm SEM (error estándar de la media); ^{-} p < 0,05, ^{--} p < 0,01

2

Para el compuesto conforme al ejemplo 1 ya a partir de 3 mg/Kg por vía oral se detectó un efecto ansiolítico que no se incrementa aumentando la dosis hasta 10 mg/Kg por vía oral.

Después de aumentar la dosis hasta 30 mg/Kg por vía oral se pudo medir un aumento del efecto. Dosis de efecto equivalente de diazepam y clonazepam son 1 a 3 mg/Kg por vía oral y 1 mg/Kg por vía oral.

Para medazepam no se pudo detectar ningún efecto en el intervalo de dosis de 0,3 a 3 mg/Kg por vía oral.

Los animales sin tratamiento beben considerablemente menos, esto significa que tienen más miedo que los animales tratados con sustancias ansiolíticas. El compuesto conforme al ejemplo 1 a partir de la dosis de 3 mg/Kg por vía oral aumenta de manera significativa el número de estímulos eléctricos tolerados. Este efecto demuestra el buen efecto ansiolítico de los compuestos de fórmula general I.

Por ello es de esperar que el compuesto de fórmula general I ejerza el efecto de inhibir la ansiedad, especialmente en situaciones conflictivas.

Examen de la inhibición de la ansiedad en el laberinto elevado

En este modelo se colocan ratas en un sistema elevado de pasillos con brazos abiertos y cerrados (Pellow, S., Chapin, P., File S. E., Briley, M.: Validation of open:closed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in rats. J. of Neuroscience Methods 14: 149-167, 1985; Hogg, S.: A review of validity and variability of the elevated plus-maze as an animal model of anxiety Pharmacology, Biochemistry and Behaviour: 21-30, 1996). Los animales no tratados en su mayoría se dirigen hacia los pasillos cerrados. La inhibición de la ansiedad se mide por la cantidad de entradas por los brazos abiertos y por la permanencia en los brazos abiertos en porcentaje, respecto a las entradas totales o, en su caso, a la permanencia total. Los tratamientos con los compuestos de fórmula general I aumentan el porcentaje de entradas y de la permanencia en los brazos abiertos, como se puede ver en la figura 2.

La proporción de entradas en los brazos abiertos y del tiempo de permanencia en los brazos abiertos, después de la aplicación intraperitoneal de 10 y 30 mg/Kg del compuesto conforme al ejemplo 1, están significativamente aumentadas.

Los compuestos de fórmula general I en el experimento farmacológico manifestaban una marcada separación entre el efecto ansiolítico y los efectos sedantes.

En la figura 3 se puede ver que, por ejemplo, el compuesto conforme al ejemplo 1 presenta una sedación considerablemente menor, respecto a la sustancia comparativa diazepam.

El efecto de sedación central de los compuestos de fórmula general I fue examinado en ratones. A los animales se les administraba una cantidad de alcohol que no originaba la posición decúbito lateral en los ratones. Se examinó en qué grado se aumenta el efecto hipnótico del alcohol y se pueden inducir posiciones decúbito laterales en los animales por administración adicional de compuestos de fórmula general I. Por ejemplo, dosis del compuesto conforme al ejemplo 1, que ascienden a 15 hasta 66 veces más que la dosis de efecto ansiolítico, sólo inducen una leve potenciación, no dependiente de la dosis, del efecto del alcohol. En cambio, diazepam y clonazepam fueron examinados en el intervalo de dosis de efecto ansiolítico. Para ambos compuestos patrón se pudo medir una potenciación fuerte y dependiente de la dosis, del efecto del alcohol (figura 3).

Los compuestos de fórmula general I, respecto a las sustancias comparativas diazepam y clonazepam también presentan una neurotoxicidad muy baja.

La dosis neurotóxica mínima del compuesto conforme al ejemplo 1 fue determinada en el ensayo de la vara giratoria, y resultó ser de 998 mg/Kg, por vía oral.

El índice terapéutico, calculado como cociente de la dosis neurotóxica mínima, determinada en el ensayo de la vara giratoria, y la dosis de efecto ansiolítico, del valor de 333, es muy alto y señala una gran amplitud terapéutica, como se ve en la figura 4.

La amplitud terapéutica de una sustancia, como magnitud farmacológica importante, es una medida de la seguridad entre el efecto terapéutico y el efecto tóxico. Tanto más sorprendente fue por ello que los compuestos de fórmula general I presenten una amplitud terapéutica considerablemente mayor, respecto a las sustancias de efecto ansiolítico que se encuentran en el mercado. De esta manera se mejora notablemente el tratamiento de pacientes con estados de ansiedad y tensión, también a lo largo de un período de tiempo prolongado.

Los compuestos de fórmula general I, así como sus sales de uso farmacéutico, pueden transferirse de manera conocida a formulaciones farmacéuticas como comprimidos, cápsulas, grageas, granulados, emulsiones, suspensiones o soluciones. Para preparar estas formulaciones pueden usarse los portadores y coadyuvantes farmacéuticos usuales.

La dosis diaria preferentemente debería ascender a 3-30 mg/día.

Claims (2)

1. Uso de compuestos de fórmula general I

3

en la que

X = hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, trifluorometilo, halógeno

R^{1} o R^{2} = alquilo C_{1}-C_{4}, cicloalquilo, heteroalquilo

o

R^{1} y R^{2} juntos significan un grupo alquileno con 2 a 6 átomos de carbono, en el que un grupo –CH_{2}- puede sustituirse por oxígeno, nitrógeno o azufre, y la cantidad de grupos –CH_{2}- o bien, es 0 (1-aril-imidazolin-2-onas), o bien, 1 (1-aralquil-imidazolin-2-onas),

así como sus sales de uso farmacéutico, para preparar un medicamento para tratar estados de ansiedad y tensión.

2. Uso de compuestos de fórmula general I según la reivindicación 1, para preparar un medicamento para tratar estados de ansiedad causados por conflictos.