PT689440E - Utilizacao de compostos triazina como ansioliticos - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE COMPOSTOS TRIAZINA COMO ANSIOLÍTICOS" A presente invenção relaciona-se com a utilização em terapêutica de 3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina e dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente e veterinariamente aceitáveis. 0 EP-A-0 021 121 descreve um grupo de triazinas, incluindo 3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina, que são activas no tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, por exemplo distúrbios psiquiátricos e neurológicos, e quê são particularmente úteis como anticonvulsivos, por exemplo no tratamento da epilepsia ou da doença de Parkinson (J. King, Ching Tsui Can. J. Neurol. Sei., 19 (11), 1992, 160-162). Estas triazinas são não-depressivas e são portanto vantajosas comparadas com depressivos anti-epiléticos tais como fenobarbitona. O EP-A-0 247 892 descreve isetionato de 3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina, um sal que é particularmente preferido devido à sua boa solubilidade.

Em estudos mecanisticos, demonstrou-se que a 3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina produz um bloqueamento dependente da utilização de canais de sódio sensíveis a voltagem (Lang et ai., 1993, J. Pharm. Exp. Ther., 266, 829; Lees, G. e Leach, M. J., 1993, Brain Res. , 612, 190) e a concentrações anticonvulsivas no cérebro inibe a libertação de amino ácidos excitatórios, principalmente glutamato (Leach, M. J. et al., 1986, Epilepsia, 27, 490-497; Zhu, S. G. e McGee, E. G., 1990, Neurosci. Lett., 112, 348-351). O glutamato actua como um importantè neurotransmissor no sistema nervoso central dos mamíferos e também foi identificado como possuindo acções específicas sobre o sistema nervoso periférico. O conhecido 1

efeito anticonvulsivo deste composto foi portanto atribuído à sua capacidade para actuar sobre canais de sódio sensíveis a voltagem como um inibidor da libertação de glutamato. A ansiedade é um sintoma associado a uma grande diversidade de patologias clinicas. A gestão convencional da ansiedade inclui o tratamento com ansiolíticos sedativos, exemplos dos quais são benzodiazepinas tais como diazepam (7-cloro-l,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona). Contudo, a utilização clinica de benzodiazepinas está associada a efeitos secundários adversos incluindo dependência e ataxia. Existe portanto uma necessidade continuada de novos agentes que sejam ansiolíticos eficazes.

Surpreendentemente verificou-se agora que a 3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-l,2,4-triazina e os seus sais são eficazes no controlo da ansiedade. Em conformidade, a presente invenção proporciona a utilização, na preparação de um medicamento para o tratamento da ansiedade ou de uma patologia da ansiedade, de 3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-l,2,4-triazina ou de um seu sal farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável. A 3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-l,2,4-triazina será daqui em diante designada como composto A. 0 composto A e os seus sais serão designados colectivamente como os presentes compostos. Os presentes compostos são não-tóxicos em doses profilaticamente e terapeuticamente eficazes. Têm a vantagem adicional importante em relação às benzodiazepinas tais como o diazepam de a sua utilização não dar origem a dependência ou a alterações de comportamento tais como ataxia (ver Exemplo 1 e o Exemplo Comparativo adiante).

Sais de adição de ácido adequados do composto A incluem os formados tanto com ácidos orgânicos como inorgânicos. Esses sais de adição de ácido serão normalmente farmaceuticamente e veterinariamente aceitáveis. Exemplos desses sais incluem os 2

formados com ácidos clorídrico, sulfúrico, cítrico, tartárico, fosfórico, láctico, pirúvico, acético, succínico, fumárico, maleico, metanossulfónico, etanossulfónico, oxaloacético e isetiónico. É preferido o sal com ácido isetiónico porque possui solubilidade pdrticularmente boa.

Os presentes compostos podem ser preparados por um processo que compreende a ciclização de um composto de fórmula (II):

NH II

e, se desejado, a conversão do composto A assim obtido num sal de adição de ácido farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável. A ciclização é tipicamente realizada por aquecimento do composto de fórmula II a refluxo num alcanol, preferencialmente um Ci_4 alcanol, por exemplo metanol ou etanol, na presença de uma base forte, por exemplo hidróxido de potássio. 0 processo pode, por exemplo, ser realizado tal como descrito no Exemplo 1 do EP-A-0 021 121. O passo subsequente opcional de conversão do composto A num sal de adição de ácido é realizado por um método convencional, por exemplo por tratamento com o ácido apropriado à temperatura ambiente. 0 sal com ácido isetiónico pode ser preparado, por exemplo, tal como descrito no EP-A-0 247 892, em particular no Exemplo 3. O composto de partida de fórmula II pode ser preparado pelo método descrito na patente US 3,637,688.

As patologias da ansiedade são definidas, no Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Terceira Edição - 3

Revista, 1987, publicado pela American Psychiatric Association, Washington, D.C., E.U.A., ver páginas 235 a 253), como doenças do foro psiquiátrico com sintomas de ansiedade e comportamento de rejeição como aspectos caracteristicos. A doença de ansiedade generalizada é uma patologia cuja caracteristica essencial é uma ansiedade irrealista ou excessiva e preocupação sobre duas ou mais circunstâncias da vida durante seis meses ou mais. Durante esse período a pessoa afectada está perturbada pelas preocupações durante mais dias do que aqueles em que o não está. Quando a pessoa é ansiosa manifesta sinais de tensão motora, hiperactividade autonômica e vigilância e perscrutação. A fobia simples é uma doença de ansiedade cuja caracteristica principal é um medo persistente de um estímulo circunscrito, que pode ser um objecto ou uma situação, que não o medo de ter um ataque de pânico (tal como na doença do pânico, referida adiante) ou de humilhação ou embaraço em situações sociais (que se enquadra na categoria de fobia social). As fobias simples podem ser designadas como fobias "específicas" e, na população em geral, envolvem mais vulgarmente animais tais como cães, cobras, insectos e ratos. Outras fobias simples envolvem a visão de sangue ou lesões nos tecidos (fobia ao sangue-lesões), espaços fechados (claustrofobia), altura (acrofobia) ou viagens de avião. A exposição ao estímulo fóbico quase invariavelmente conduz a uma resposta imediata de ansiedade. A doença do pânico é uma patologia caracterizada por ataques de pânico recorrentes, i.e. períodos discretos de medo intenso ou desconforto com pelo menos quatro sintomas caracteristicos associados. Os ataques normalmente duram minutos (ou, raramente, horas), são inesperados e não tendem, ao contrário da fobia simples, a ocorrer imediatamente antes ou por exposição a uma situação que quase sempre causa ansiedade. 0 4

aspecto "inesperado" dos ataques é uma caracteristica essencial da doença. Os ataques de pânico tipicamente iniciam-se com a instalação súbita de apreensão ou medo intensos, e são acompanhados por sintomas físicos tais como falta de ar, tonturas, fraqueza, sufocação, palpitações, tremuras, exsudação, calafrios, náusea, entorpecimento, suores quentes ou frios, dores no peito e assim por diante. A doença do pânico pode estar associada à agorafobia, em casos graves da qual a pessoa em causa fica virtualmente prisioneira em casa.

Para além de ser fulcral nas doenças da ansiedade, a ansiedade ocorre como um sintoma associado a outras perturbações do foro psiquiátrico e também a outras patologias clínicas orgânicas.

Na doença obsessivo-compulsiva (OCD, também chamada neurose obsessivo-compulsiva), por exemplo, o sintoma principal são obsessões ou compulsões recorrentes com gravidade suficiente para provocar angústia, consumir tempo ou interferir significativamente com a rotina normal ou o tipo de vida de uma pessoa. A ansiedade é uma caracteristica associada desta doença; uma pessoa afectada pode, por exemplo, apresentar uma evitação fóbica de situações que envolvem a causa da obsessão.

Um exemplo adicional dessas perturbações do foro psiquiátrico é a doença põs-traumâtica do "stress". Os seus principais sintomas característicos envolvem re-experimentar uma ocorrência traumática (i.e. psicologicamente angustiante), a evitação dos estímulos associados a essa ocorrência, um entorpecimento da eficácia de resposta geral, e estimulação acrescida. As "ocorrências" envolvidas estão foram da gama de experiências comuns tais como o simples luto, a doença crónica e o conflito conjugal; exemplos incluem uma ameaça grave à vida de uma pessoa ou dos seus filhos, cônjuge ou outro parente próximo e o testemunho da morte de outra pessoa ou de ferimentos 5

sofridos num acidente ou após violência física. A ansiedade é um sintoma vulgarmente associado a esta patologia.

Outras patologias do foro psiquiátrico em que a ansiedade é um sintoma associado incluem esquizofrenia, perturbações do humor e doenças depressivas graves.

Finalmente, estados clínicos orgânicos a que podem estar associados sintomas de ansiedade incluem doença de Parkinson, esclerose múltipla e outras doenças fisicamente incapacitantes.

Um modelo animal da ansiedade que é adequado para testar agentes ansiolíticos potenciais é o modelo de conflito de Vogel (beber com castigo) em ratos (Vogel, J. R. et al., 1971, Psychopharmacol., 21, 1-7). Tal como com outros modelos animais baseados num procedimento de conflito, no modelo de conflito de Vogel a supressão por castigo do desejo do animal a responder resulta num estado de conflito que pode ser comparado com o estado de ansiedade humano. A administração de fármacos com propriedades ansiolíticas libertará a resposta suprimida pelo castigo. Neste modele» particular isso manifesta-se como um aumento no número de lambidelas (tentativas para beber) durante o castigo em comparação com um veículo de controlo. 0 ensaio de conflito de Vogel adquiriu uso generalizado ao longo dos últimos cerca de 2 0 anos e tem demonstrado ser um ensaio selectivo de pesquisa de fármacos anti-ansiedade, com uma boa correlação com ansiolíticos clinicamente eficazes. Além disso, o ensaio de uma gama de fármacos não-ansiolíticos psicoactivos não produziu falsos positivos no ensaio (Vogel, J. R. et al., ibid.j Cook, L. e Sepinwall, J., 1975: Behavioural analysis of the effects and mechanism of action of benzodiazepines, em "Mechanism of Action of Benzodiazepines", ed. Costa E. e Greengard, P., Nova Iorque, Raven Press, páginas 6

1 a 28; McCowen, T. J. et ai., 1983. Pharmacol. Biochem. Behav., 18, 277-279).

Os presentes compostos são activos no modelo de conflito de Vogel, tal como demonstrado no Exemplo 1 a seguir. Os presentes compostos são portanto ansioliticos. Em conformidade, a presente invenção proporciona um método para tratamento da ansiedade ou de uma patologia da ansiedade num mamífero, compreendendo o referido método a administração ao referido mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um dos presentes compostos. Deste modo a ansiedade pode ser controlada e/ou aliviada. Pode assim ser melhorado o estado de um ser humano ou animal.

Os presentes compostos têm utilizado no tratamento de perturbações da ansiedade, tal como definidas acima, e também da ansiedade que ocorre como um sintoma associado a patologias clínicas quer de origem psiquiátrica quer orgânica. Exemplos de perturbações da ansiedade que os presentes compostos podem ser utilizados para tratar incluem portanto doença de ansiedade generalizada, fobia simples e doença do pânico. Os presentes compostos também são úteis no tratamento da ansiedade que está associada a patologias do foro psiquiátrico tais como doença obsessivo-compulsiva, doença pós-traumática de "stress", esquizofrenia, perturbações do humor e doenças depressivas graves, e com patologias clínicas orgânicas tais como doença de Parkinson e esclerose múltipla.

Os presentes compostos são não-tóxicos em doses profilaticamente e terapeuticamente eficazes. A toxicidade aguda oral (LD50) indicativa para o composto A em murganhos é de 250 mg/kg e em ratos é de 640 mg/kg. Estes são os níveis de dosagem aos quais 50% dos animais sobrevive 10 dias após a administração do composto A. 7

Os presentes compostos podem ser administrados por uma variedade de vias e numa variedade de formas de dosagem incluindo as para administração oral, rectal, parentérica (tal como subcutânea, intramuscular e intravenosa), epidural, intratecal, intra-articular, tópica e bucal.

Os presentes compostos podem ser administrados em qualquer das formas de dosagem referidas acima numa dose desde 1 mg/kg até 40 mg/kg por dia, por exemplo 5 mg/kg até 40 mg/g, adequadamente 10 mg/kg até 30 mg/kg. Para administração oral é particularmente adequada uma dose de 40 mg/kg. A gama de dosagem para seres humanos adultos dependerá de diversos factores incluindo a idade, o peso e o estado do doente e a via de administração. Um regime de dosagem típico é desde 20 mg até 3200 mg por dia, tipicamente desde 350 mg até 1400 mg por dià, preferencialmente desde 600 mg até 107 0 mg por dia. Nalgumas situações pode ser vantajoso, uma vez que os presentes compostos são de actuação prolongada, administrar uma dose inicial de 70 mg até 3200 mg no primeiro dia do tratamento e depois uma dose menor de 20 mg até 1600 mg nos dias subsequentes (todas as doses são expressas como a base). A presente invenção proporciona adicionalmente uma composição compreendendo um veículo ou diluente farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável e, como princípio activo, um dos presentes compostos. A composição pode ser preparada utilizando métodos convencionais e administrada numa forma farmaceuticamente aceitável.

Para administração oral, pós finos ou grânulos contendo agentes diluentes, dispersantes e/ou tensoactivos podem ser apresentados numa poção, em água ou um xarope, em cápsulas ou saquetas no estado sólido, numa suspensão não-aquosa em que podem ser incluídos agentes de suspensão, ou numa suspensão em água ou xaropes. Quando desejável ou necessário, podem ser incluídos agentes aromatizantes, conservantes, de suspensão, 8

espessantes ou emulsionantes. Quando se prepara uma suspensão em água de acordo com a presente invenção estará presente pelo menos um destes agentes.

Outros compostos que podem ser incluídos por mistura são, por exemplo, componentes medicinalmente inertes, e.g. diluentes sólidos e líquidos, tais como lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido ou fosfato de cálcio para comprimidos ou cápsulas, azeite ou oleato de etilo para cápsulas moles e água ou óleo vegetal para suspensões ou emulsões; agentes lubrificantes tais como sílica, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio ou de cálcio e/ou polietileno glicóis; agentes gelificantes tais como argilas coloidais; agentes espessantes tais como goma tragacanta ou alginato de sódio; agentes ligantes tais como amidos, goma arábica, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinilpirrolidona; agentes desintegrantes tais como amido, ácido algínico, alginatos ou amido glicolato de sódio; misturas efervescentes; corantes; edulcorantes; agentes molhantes tais como lecitina, polissorbatos ou laurilsulfatos; e outros componentes adjuvantes terapeuticamente aceitáveis, tais como humectantes, conservantes, tampões e antioxidantes, que são aditivos conhecidos para essas formulações.

As dispersões líquidas para administração oral podem ser xaropes, emulsões ou suspensões. Os xaropes podem conter como veículo, por exemplo, sacarose ou sacarose com glicerol e/ou manitol e/ou sorbitol. Em particular um xarope para doentes diabéticos pode conter como veículos produtos únicos, por exemplo, sorbitol, que não metabolizam em glucose ou que metabolizam em glucose só numa quantidade muito pequena. As suspensões e emulsões podem conter um veículo, por exemplo uma goma natural, agar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou álcool polivinílico. 9

As suspensões ou soluções para injecção intramuscular podem conter, conjuntamente com o composto activo, um veiculo farmaceuticamente aceitável tal como água estéril, azeite, oieato de etilo, glicóis tais como propileno glicol e, se desejado, uma quantidade adequada de cloridrato de lidocaina. As soluções para injecção intravenosa ou infusão podem conter um veículo, por exemplo, água estéril que é geralmente Água para Injecção. Preferencialmente, contudo, podem tomar a forma de uma solução salina aquosa, isotónica, estéril. Alternativamente, os presentes compostos podem ser encapsulados em lipossomas.

Os presentes compostos também podem ser administrados na forma pura não associados com outros adjuvantes, caso em que uma cápsula, saqueta ou comprimido é a forma de dosagem preferida.

Os comprimidos e outras formas de apresentação disponibilizadas em unidades discretas convenientemente contêm uma dose diária, ou uma sua fracção apropriada, de um dos presentes compostos. Por exemplo, as unidades podem conter desde 5 mg até 500 mg, mas mais vulgarmente desde 10 mg até 250 mg, de um dos presentes compostos (expresso como a base). A invenção é adicionalmente ilustrada pelos Exemplos seguintes.

No desenho anexo: A Figura 1 é um gráfico do número médio de lambidelas (id.m.p., eixo dos yy) por sessão de 5 minutos para o isetionato do composto A a doses de 0, 10, 20 e 40 mg/kg de equivalentes da base no ensaio do modelo do rato do Exemplo 1. 10

EXEMPLO 1; Teste do composto A no modelo de conflito de ansiedade em ratos Métodos & Materiais

Animais

Ratos machos cristados Liester (Charles River), 150-200 g, foram mantidos em grupos de 7-10 e alimentados ad libitum. 24 horas antes do ensaio as garrafas de água foram retiradas das gaiolas.

Equipamento O equipamento consistiu numa câmara de condicionamento operativa (caixa de Skinner) que tinha o chão de grades e um bebedor montado exteriormente, cujo bico era acessível do interior da câmara. A câmara estava colocada dentro de uma caixa ventilada e à prova de som. As lambidelas no bico foram detectadas pelo dispositivo "Drinkometer" (Campden Intruments Ltd., Londres W8 7TH, U.K.) através do qual o contacto entre o chão de grades e o bico da garrafa completaram um circuito. O controlo experimental foi realizado por um sistema microcomputador "Spider" (Paul Fray Ltd., Waterbeach, Cambridge CB5 9QZ, U.K.) que contou as lambidelas do circuito do "Drinkometer", controlou os temporizadores das sessões e a administração de choques a partir de um gerador de choques de corrente constante (Campden Intruments Ltd., Londres W8 7TH, U.K.) e produziu um relatório impresso dos resultados não tratados.

Procedimento

Na manhã do dia do ensaio (18-20 horas de privação de água) os animais foram individualmente colocados na câmara e deixados numa sessão isenta de choques durante 5 minutos para se 11

familiarizarem com o bico do bebedouro e iniciar as lambidelas (pré-ensaio). A acumulação de 500 lambidelas terminou a sessão. Os ratos que não atingiram as 500 lambidelas necessárias dentro dos 5 minutos não foram utilizados. Após um período adicional de abstinência de água (até ao total de 24 horas) e dos pré-tratamentos com fármaco/veículo necessários, os ratos foram individualmente recolocados na câmara. Para esta segunda parte do ensaio foram permitidas aos animais 40 lambidelas no bico antes de ser automaticamente despoletada uma sessão de 5 minutos pela 4ia lambidela. Durante esta sessão de 5 minutos, cada 20β lambidela no bico era acompanhada por um pequeno choque eléctrico (0,075 mA durante 0,5 segundos) administrado entre o bico e as grades do chão. O choque era sempre evitável, dependendo das lambidelas no bico, e terminava quando se desfazia o contacto com o bico. Registou-se o número de lambidelas.

Estatística

Foram feitas comparações estatísticas utilizando um teste de U de Mann-Whitney. Este teste não-paramétrico era apropriado uma vez que não é sempre aceitável partir de pressupostos relativos à população nestes tipos de experiências comportamentais. Valores de p de menos do que 0,05 foram considerados como indicando efeitos significativos. Uma vez que o teste de Mann-Whitney ordena os dados não tratados baseia-se em graduação numérica. Nesses casos não é estritamente válido exprimir os resultados como média ± erro padrão. Contudo, para efeitos de clareza na expressão dos resultados, utilizou-se médias e erros padrão.

Compostos utilizados O sal isetionato do composto A foi dissolvido em água destilada e administrado oralmente, num volume de 5 mL/kg, uma 12

hora antes do ensaio. Os animais de controlo receberam só o veiculo água.

Os resultados (número de lambidelas) estão ilustrados na Tabela 1 a seguir e na Figura 1 anexa. TABELA 1

Dose o.p. (mg/kg eguivalente da base) 10 20 40 Isetionato 92 165 208 do Composto A

Os dados são expressos como percentagem da resposta do veiculo de controlo [veiculo = 100%]. Os aumentos superiores a 100% representam efeitos ansioliticos e os decréscimos representam efeitos ansiogénicos. O número em destaque representa um efeito ansiolitico significativo (p < 0,05). A Figura 1 mostra que o isetionato do composto A produziu um aumento relacionado com a dose em resposta ao castigo a 20 e 40 mg/kg, sendo significativo a esta última dose. O que é importante é que não foram observadas outras alterações do comportamento. EXEMPLO COMPARATIVO; Teste de compostos de referência no modelo de conflito d e ansiedade em ratos

Utilizando os métodos e os materiais descritos no Exemplo 1, foram testados os compostos seguintes: diazepam (ampolas de 10 mg, Roche), ansiolitico conhecido, utilizado como controlo positivo, e os anticonvulsivos correntes carbamazepina (Sigma) e fenitoina* (Sigma). O diazepam foi diluído a partir das ampolas utilizando água destilada e administrado subcutaneamente (2 13

mL/kg) 20 minutos antes do ensaio. A carbamazepina e a fenitoina foram suspensas em 0,25% (p/v) de celacol aquoso utilizando um moinho de esferas e administradas oralmente a 5 mL/kg, uma hora antes do ensaio. * sal de sódio; doses expressas como equivalentes do ácido-mãe

Os resultados (número de lambidelas) estão ilustrados na Tabela 2 a seguir. TABELA 2

Composto Dose (mq/kq) 0,5 1,0 5,0 10,0 20,0 40,0 Diazepam (s.c.) 162 296 Carbamazepina (P.O) 87 161 Fenitoina ÍP.O) \ 121 114

Os dados são expressos como percentagem da resposta do veículo de controlo [veículo = 100%]. Os aumentos superiores a 100% representam efeitos ansiolíticos e os decréscimos representam efeitos ansiogénicos. Os números em destaque representam efeitos ansiolíticos estatisticamente significativos (P < 0,05).

Os resultados mostram que o diazepam produziu um aumento relacionado com a dose na resposta ao castigo (RC) a 0,5 e 1,0 mg/kg. Este efeito era elevado e significativo. Contudo, a 1,0 mg/kg era companhado por ataxia, um resultado do efeito relaxante muscular que vulgarmente ocorre com benzodiazepinas. 14

A carbamazepina e a fenitolna foram testadas porque têm propriedades anticonvulsivas em comum com o composto A e os seus sais. Contudo, a carbamazepina não produziu efeito a 5,0 m/kg e um produziu um aumento não significativo em RC a 20 mg/kg. A fenitoina não produziu efeito na RC quer a 10 quer a 40 mg/kg.

Numa série de ensaios adicional, utilizando de novo os métodos e materiais descritos no Exemplo 1, foram avaliados os compostos seguintes: anticonvulsivos correntes: carbamazepina etosuximida fenitoina sódica valproato de sódio antagonistas de receptores 5-HT3: bemesetron (MDL 72222) cloridrato de ondansetron O bemesetron foi administrado numa mistura de sulfóxido de dimetilo e água destilada, os restantes em 0,25% (p/v) de celacol aquoso; todos foram administrados uma hora antes do ensaio a 5 mL/kg.

Os resultados (número de lambidelas) estão ilustrados na Tabela 3 a seguir; para os sais, as doses estão expressas como equivalentes da unidade-mãe. 15 TABELA 3

Composto Dose p.o. (mg/kq)* 0,1 0,5 1,0 10 20 40 80 100 160 320 Carbama zepina 154 206 219 309 Extosuximida 64 133 61 96 Fenitoína sódica 101 135 220 173 Valproato de sódio 79 108 151 261 Bemesetron 89 129 156 116 Cloridrato de ondansetron 68 80 70 87 * Doses de bemesetron e cloridrato de ondansetron em pg/kg

Os dados são expressos como percentagem da resposta do veiculo de controlo [veiculo = 100%]. Os aumentos superiores a 100% representam efeitos ansiollticos e os decréscimos representam efeitos ansiogénicos. Os números em destaque representam efeitos ansiollticos estatisticamente significativos (P < 0,05).

Os resultados mostram que só a carbazepina produziu um aumento significativo, relacionado com a dose, na resposta ao castigo.

Está descrito que os antagonistas de receptores 5-HT3, bemesetron e ondansetron, apresentam efeitos ansiollticos noutros modelos animais. A sua ausência de efeito ansiolitico significativo no modelo de conflito de vogel, em contraste com o isetionato do composto A (Exemplo 1), sugere que esta propriedade do composto A e dos seus sais não é mediada através do receptor 5-HT3. 16 EXEMPLO 2; Composição farmacêutica

Foram formulados comprimidos para administração oral com os seguintes componentes:

Composto A.......................... 150 mg

Lactose............................. 200 mg

Amido de milho...................... 50 mg

Polivinilpirrolidona................ 4 mg

Estearato de magnésio............... 4 mg

Misturar o composto activo com a lactose e o amido e granular com uma solução de polivinilpirrolidona e água. Secar os grânulos resultantes, misturar com o estearato de magnésio e comprimir para obter comprimidos com um peso médio de 408 mg.

Lisboa, 31 de Julho de 2000 ^/agente oficial da propriedade industrial

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Claims (2)

1. REIVINDICAÇÕES Utilização, na preparação de um medicamento para o tratamento da ansidedade ou de uma patologia da ansiedade, de 3,5-^diamino-6-(2,3-diclorofenil)-l,2,4-triazina ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente ou veterinariamente aceitáveis. Utilização de acordo com a reivindicação 1 de isetionato de 3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em que a patologia da ansiedade é doença da ansiedade generalizada. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em que a patologia da ansiedade é fobia simples ou doença do pânico. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em que a ansiedade está associada a doença obsessivo-compulsiva ou a doença pós-traumática de "stress". Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em que a ansiedade está associada a esquizofrenia, perturbação do humor ou perturbação depressiva grave. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em que a ansiedade está associada a uma patologia orgânica.
2. 8. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em que a patologia orgânica é doença de Parkinson ou esclerose múltipla. Lisboa, 31 de Julho de 2000 d AGETCTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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