JPH0518811B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、中枢鎮痛剤とビタミンB12又はその
誘導体とを活性成分として含有することを特徴と
する新規な鎮痛剤組成物を主題とする。 中枢鎮痛剤又は麻酔剤は、標準的にはモルフイ
ンと同じ特性を持つものと考えられ、したがつて
それらは毒性狂を生じさせ、呼吸の低下をもたら
す。 治療上最も用いられているモルフインの合成誘
導体は、ペチジン、デキストロモラミド及びペン
タゾシンである。これらの誘導体は、モルフイン
と同じ欠点を表わし、しかしてモルフインと同じ
強力な鎮痛効果を持つている誘導体の研究は今日
まで不成功のままであつた。 本発明の鎮痛剤組成物に用いられるビタミン
B12即ちシアノコパラミンの誘導体は、好ましく
はヒドロキソコバラミン、ニトロコバラミン、メ
チルコバラミン、ビタミンB12補酵素即ちジベン
コジド（変換しないで直接活性なビタミンB12の
生理学的形態）である。 ビタミンB12及びその誘導体がこの種のビタミ
ンの存在を必要とする各種の生化学的プロセスの
過程で人の生体内で非常に重要な役割を果すこと
が知られている。 しかして、ビタミンB12及びその誘導体は、例
えば無力症、貧血及びやせ衰えの治療に用いられ
る。 さらに、ビタミンB12及びその誘導体は、人に
多い薬量で投与すると鎮痛性を有する。 しかしながら、ビタミンB12又はその誘導体の
一つと中枢鎮痛剤との組合せは現在まで実施され
たことはなかつた。 ここに、ビタミンB12又はその誘導体の一つを
中枢鎮痛剤と組合せるならば、これが鎮痛剤のみ
で予期できるものよりも大きい鎮痛効果を生じる
ことがわかつた。 かくして、動物に対する実験の過程で、鎮痛剤
と非鎮痛剤量のビタミンB12同等物と組合せるこ
とによつて該鎮痛剤の作用の活性化が得られた。 鎮痛剤は、人の治療に用いられる医薬混合物中
に鎮痛剤量又は非鎮痛剤量で存在させることがで
きる。 したがつて、本発明に従う鎮痛剤組成物は、同
じ活性を得るのに必要とされる量よりも少い量の
中枢鎮痛剤を使用する一方で、非常に大きな鎮痛
作用を得るのを可能にし、したがつて鎮痛剤の副
作用を減少させることを可能にする。 このように、本発明に従う鎮痛剤組成物は治療
に用いられる各種の中枢鎮痛剤の副作用を減少さ
せるので、該混合物の治療上の重要性は明白であ
る。 鎮痛剤組成物に用いられる中枢鎮痛剤は好まし
くはモルフイン又はモルフインの代用薬である合
成誘導体である。後者のうちでも、ペチジン、デ
キストロモラミド又はペンタゾシンのような前記
の治療に用いられる鎮痛剤が特に考慮される。 通常の使用量でのモルフイン型鎮痛剤の投与と
結びついた望ましくない作用効果として知られて
いるものは次の通りである。 １ 嘔気、嘔吐 ２ 便秘 ３ 呼吸困難 ４ 長期の治療期間中における肉体的及び（又
は）精神的従属症 ５ 治療をち中断させるような疾病、例えば散
瞳、筋肉収縮、頭痛、発汗、嘔吐、下痢、頻
博、多呼吸、過温症、高血圧など したがつて、本発明に従う組合せの結果として
得られる鎮痛相乗効果は、モルフイン型鎮痛剤の
反復投与の後に現われる肉体的及び心理学的従属
症並びに習慣を軽減させるのに特に有用であるこ
とを示している。 したがつて、ビタミンB12又はその誘導体とモ
ルフイン鎮痛剤との混合物は、「モルフイン節約
剤」ということができよう。 したがつて、本発明は、特に、中枢鎮痛剤がモ
ルフインであることを特徴とする前記の鎮痛剤組
成物に係る。 さらに詳しくは、本発明は、ビタミンB12の誘
導体がヒドロキソコバラミン、ニトロコバラミ
ン、メチルコバラミン又はビタミンB12補酵素
（ジベンコジドとも呼ばれる）、特にジベンコジド
であることを特徴とする前記のような鎮痛剤組成
物を主題とする。 中枢鎮痛剤作用の活性化は、以下に示すラツト
又はマウスに対する薬理学的研究により例示され
る。 しかして、活性化効果は、モルフイン、２位置
換エンケフアリン誘導体、そしてセロトニン（こ
れは痛みの反応の調停器である）の前駆物質であ
る５−ヒドロキシトリプトフアンのような各種の
鎮痛剤により観察された。 これらの研究の結果によれば、本発明の医薬混
合物は、例えばモルフインの使用量を約２〜４倍
減少させた。 本発明に従う鎮痛剤組成物は、強い痛み、特に
末梢鎮痛薬に耐性の痛み、例えば新生物形成の過
程での痛みの治療に、すい臓炎、腎炎又は胆のう
炎の疝痛の治療に、術後の痛み及び傷害後の痛み
の治療に用いることができる。 さらに、本発明は、それに伴う鎮痛剤組成物を
含有する製薬組成物も包含する。 製薬組成物は、経口的、非経口的又は直腸経路
で投与することができる。 これらの製薬組成物は、例えば、固体又は液体
状であつてよく、人の医薬に通常用いられる製剤
形態、例えば無味又は糖衣錠剤、ゼラチン被覆ピ
ル、カプセル、顆粒、注射用製剤、坐薬のような
形態で提供される。それらは通常の方法により調
剤される。活性成分は、これらの製薬組成物に一
般に用いられる補助剤、例えばタルク、アラビア
ゴム、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグ
ネシウム、水性又は非水性担体、動物又は植物性
脂肪物質、パラフイン誘導体、グリコール、各種
の湿潤、分散又は乳化剤、保存剤中に配合するこ
とができる。 本発明に従う鎮痛剤組成物の成分の相対的割合
は可変である。例えば、それは約１部の鎮痛剤対
約１〜５部のビタミンB12又はその誘導体であつ
てよい。 薬用量は、投与経路、治療すべき疾病、問題の
患者及び用いる鎮痛剤によつて変る。 本発明の組成物の二成分は、即座に調製された
又はされない混合物として投与することがてき
る。また、それらは数秒から１ないし２時間まで
又はそれ以上（15時間まで）の時間をおいて続け
て投与することもできる。 上述したように、本発明の鎮痛剤組成物は、鎮
痛剤の使用量を２〜４倍減少させることが可能で
あり、したがつて成人の場合に非経口的投与によ
るモルフインの毎日の通常服用量0.005ｇ〜0.03
ｇはモルフイン−ジベンコジド混合物の場合に
0.001ｇ〜0.01ｇとすることができる。 さらに、本発明は、上記の鎮痛剤組成物を活性
成分として投与することを特徴とする温血動物、
特に人の鎮痛治療方法を包含する。 下記の実施例は本発明を例示するもので、これ
を何ら制限しない。 例１：製薬組成物 下記の処方に相当する注射用溶液を即時に調製
した。 0.25％モルフイン塩酸注射用溶液 ……２ml ジベンコジド ……20mg この注射用溶液は、0.25％モルフイン注射用溶
液の使用時に凍結乾燥したジベンコジドを添加
し、かきまぜることによつて調製した。 他方、下記の処方に相当する第二の注射用溶液
を調製した モルフイン塩酸塩 ……５mg シアノコバラミン ……５mg 無菌溶媒 ……２ml 例２：薬理学的研究 ａ ラツトの熱板試験でのモルフインの鎮痛活性
の活性化 56℃に保持した銅板上に平均体重110ｇの雄ラ
ツトを１匹づつ載せる。痛みに対する反応は足を
舐めること又は動物の跳び上がりにより示され
る。この反応時間を記録し、そして10秒以内に反
応するラツトのみを保留しておく。 これらのラツトをいくつかの均一グループに分
け、そして一つのグループには投与物質の担体の
みを与える。 いろいろな量のモルフイン塩酸塩を皮下投与す
る30分前にジベンコジドをそれ自体不活性である
10mg／Kgの薬量で皮下投与する。同じ処理条件で
動物グループの一つにジベンコジドのみを与え、
他のグループにはモルフイン塩酸塩のみを与え
る。動物の痛みに対する反応性を処理してから30
分、60分及び90分後に記録する。 これらの条件下でジベンコシドは、動物の痛み
に対する反応時間を倍にするのに必要なモルフイ
ンの量を7.3mg／Kgに代えて2.7mg／Kgに減少させ
た。 ｂ ラツトの熱板試験での５−ヒドロキシトリプ
トフアン（5HTP）に対するジベンコジドの作
用 不活性とみなされる量の5HTPを皮下投与して
１時間後に10mg／Kgの薬量を皮下投与すると、そ
れ自体作用のないジベンコジドは、この5HTPに
鎮痛活性を付与した。

【表】 ｃ マウスの熱板試験でのエンケフアリン（Ｅ）
の鎮痛活性の活性化 0.25mg／Kgの薬量のDAla²−Met⁵−エンケフア
リンを脳室内注射する45分前に10mg／Kgの薬量で
皮下投与したジベンコジドは、15分間で前者の鎮
痛効果を大きく増大させた。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 中枢鎮痛剤とビタミンB12又はその誘導体と
   の組合せを活性成分として含むことを特徴とする
   鎮痛剤組成物。 ２ 中枢鎮痛剤がモルフインであることを特徴と
   する特許請求の範囲第１項記載の鎮痛剤組成物。 ３ ビタミンB12誘導体がヒドロキソコバラミ
   ン、ニトロコバラミン、メチルコバラミン又はビ
   タミンB12補酵素即ちジベンコジドであることを
   特徴とする特許請求の範囲第１又は２項記載の鎮
   痛剤組成物。 ４ ビタミンB12誘導体がビタミンB12補酵素即
   ちジベンコジドであることを特徴とする特許請求
   の範囲第１，２又は３項記載の鎮痛剤組成物。