JP2579187B2 - 中枢鎮痛剤とホルスコリンを活性成分とする組合せ剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、中枢鎮痛剤とホルスコリンよりなる併用薬
剤に関する。

［従来の技術とその問題点］ ホルスコリンはラブダナム型の誘導体であって、その
構造は例えばドイツ国特許第2,557,784号に示されてい
る。

この化合物については、多くの薬理学的性質、即ち、
抗高血圧性、血小板抗凝集性、気管支拡張性及びシクラ
ーゼアデニレート刺激性［「将来の医薬］Vol.4、p.26
（1979）及びVol.7（１）、p.55（1982）を参照］、抗
炎症性及び酸素供給性［ドイツ国特許第3,502,686−Ａ
号を参照］が報告されている。

さらに、中枢鎮痛剤又は麻酔剤は、一般に、モルフィ
ンと同じ特性を持つものと考えられている。即ち、これ
らは毒物中毒を生じ、また呼吸低下をもたらす。

また、治療に最も多く用いられている合成モルフィン
誘導体、ペンジン、デキストロモラミド及びペンタゾシ
ンである。これらの誘導体は、モルフィンと同じ不都合
を与えている。しかしながら、モルフィンと同じ強力な
鎮痛作用を有する一方で毒物中毒発症作用のない誘導体
に対する研究は今日まで成果がないままである。

［問題点を解決するための手段］ ここに、ホルスコリンを中枢鎮痛剤と併用するなら
ば、鎮痛剤単独で予期されるよりもはるかに大きい鎮痛
作用が得られることが見出された。

即ち、動物に対する実験中に、中枢鎮痛剤を不活性な
薬用量のホルスコリンと併用することによって鎮痛作用
の増強が得られた。

したがって、本発明の主題は、（ａ）中枢鎮痛剤及び
（ｂ）ホルスコリンを活性成分とする、人又は動物の鎮
痛治療法に両者を同時に、別個に又は時間をずらして、
投与するための組合せ剤にある。

したがって、本発明の主題である組合せ剤は、同じ活
性を得るのに必要である量よりも少ない量の中枢鎮痛剤
を使用しながらも大きな鎮痛作用を得ることを可能と
し、したがって用いた鎮痛剤の副作用を低減させること
を可能とする。

本発明の主題である組合せ剤は治療上使用されている
各種の中枢鎮痛剤の望ましくない作用を低減させること
ができるために、人用の医薬としての有用性は全く明ら
かである。

本発明の組合せ剤に用いられる中枢鎮痛剤は、好まし
くはモルフィン又はモルフィンの代替合成誘導体であ
る。

したがって、本発明は、含まれる中枢鎮痛剤がモルフ
ィン、ペンジン、フェンタニル、ペンタゾシン又はデキ
ストロモラミドであることを特徴とする組合せ剤に関す
る。

モルフィンから誘導される鎮痛剤を通常の薬用量で投
与した場合に結びついて望ましくない作用は、 1.嘔気、嘔吐 2.便秘 3.呼吸低下 4.長期治療中の物理的及び（又は）精神的習慣性 5.下記の症候を含む治療終了時における禁断症候：散
瞳、筋収縮、頭痛、発汗、嘔吐、下痢、頻博、喘ぎ、過
温症、高血圧などが知られている。

したがって、本発明の組合せ剤によって得られる鎮痛
相乗作用は、物理的及び精神的従属並びにモルフィン型
鎮痛剤を繰り返し投与した後に生ずる習慣性を低減させ
るのに特に有用であることが示された。

したがって、ホルスコリンとモルフィン型鎮痛剤との
組合せを「モルフィン節約剤」と称することができる。

しかして、本発明は、さらに詳しくは、含まれる中枢
鎮痛剤がモルフィンであることを特徴とする組合せ剤に
係る。

中枢鎮痛剤の作用の増強は、以下に示すマウスによる
薬理学的研究によって例示される。

これらの研究の結果によれば、本発明の組合せ剤は、
例えばモルフィンの薬用量を薬２〜５倍低減させること
ができる。

また、本発明は、前記のような組合せ剤を含有する製
薬組成物まで及ぶ。

このような製薬組成物は、各種の痛み、特に、末梢鎮
痛剤のきかない痛み、例えば新生物形成の治療に、すい
炎、腎又は胆のう疝痛の治療に、手術後及び外傷後の痛
みの治療に用いることができる。

製薬組成物は、経口的に、非経口的に又は直腸経路で
投与することができる。

これらの製薬素生物は例えば固定又は液体であってよ
く、人の医薬に普通に使用される製薬形態、例えば、錠
剤又は糖衣錠、カプセル、顆粒、坐薬、注射用調合物の
形で提供できる。それらは通常の方法により製造され
る。活性成分は、これらの製薬組成物に一般に使用され
る補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、
でん粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水
性又は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、
パラフィン誘導体、グリコール、各種の湿潤、分散若し
くは乳化剤及び（又は）保存剤中に配合することができ
る。

また、本発明は、上記のような製薬組成物を製造する
ため中枢鎮痛剤とホルスコリンの併用にまで及ぶ。

本発明の主題である組合せ剤の成分の相対的割合は可
変である。

例えば、相対的割合は、約１部のホルスコリンについ
て約0.01〜20部、好ましくは0.1〜20部の中枢鎮痛剤で
あってよい。

この相対的割合は、用いる中枢鎮痛剤の活性の力に大
いに左右され、特に、選ばれた鎮痛剤がモルフィンであ
るか或るいはモルフィンより活性である（ペンジン、フ
ェンタニル、デキストロモラミド）又はモルフィンより
も活性でない（ペンタゾシン）鎮痛剤であるかどうかに
左右される。

薬用量は、治療する疾病、問題の患者及び投与経路に
よって変る。例えば、約１部の中枢鎮痛剤について５〜
20部のホルスコリンを経口投与でき、また0.2〜５部の
ホルスコリンを皮下経路で投与することができる。

本発明に従う組合せ剤の二成分を経口的に又は非経口
的に投与するときは、使用時に調製するかどうかに関係
なく、混合物として投与することができる。また、これ
ら二成分は、数秒から１又は数時間（15時間まで）まで
の時間をずらして続けて投与することもできる。

組合せ剤の二成分を非経口的に投与するときは、好ま
しくは同時に投与される。

また、組合せ剤の二成分は、多種の投与経路で投与す
ることができ、したがって一方に経口投与用製剤形でホ
ルスコリンを含み、他方に非経口投与製剤形の鎮痛剤を
含む二成分キットの形で提供できる。

例1:製薬組成物の例 １）下記の処方に相当する注射用溶液を調製した。

モルフィン塩酸塩…… 5mg ホルスコリン…… 10mg 無菌溶媒…… 2ml ２）下記の処方に相当する注射用溶液を即座に調製し
た。

0.25％モルフィン塩酸塩注射用溶液…… 2ml ホルスコリン…… 5mg この注射用溶液は、使用時に0.25％モルモルフィン塩
酸塩注射用溶液をホルスコリンに導入し、かきまぜるこ
とによって調製される。

３）（ａ）下記の処方に相当する錠剤 ホルスコリン…… 50mg 賦形剤…… １錠350mgとするに要する量 （ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク） の１個と （ｂ）0.25％モルフィン塩酸塩注射用溶液の2ml とからなる製薬用キット。

例2:薬理学的研究 熱板上でのマウスに対するモルフィンの鎮痛活性の増
強 56℃に保持した銅板上に体重22〜22gの雌のマウスを
一ぴきづつ置く。痛みの反応は動物が前足の一方又は両
方をなめることによって示される。この反応時間を記録
し、10秒以内に反応するマウスだけを保持する。

マウスをいくつかの均一なグループに分け、そしてそ
の一つのグループには投与化合物のビヒクルのみを与え
る。

ホルスコリンを第一の場合は、それ自体不活性な薬用
量の5mg/kgを皮下経路で又は50mg/kgを経口的に投与す
ると同時にモルフィン塩酸塩を注射し、そして第二の場
合はホルスコリンを投与してから５時間30分後にモルフ
ィン塩酸塩を注射する。

処理してから30分後に痛みに対するマウスの反応を記
録する。

モルフィンを投与してから30分後における反応時間の
増加率％は次の通りであった。

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】（ａ）中枢鎮痛剤及び（ｂ）ホルスコリン
   を活性成分とする、人又は動物の鎮痛治療法に両者を同
   時に、別個に又は時間をずらして投与するための組合せ
   剤。
2. 【請求項２】含まれる中枢鎮痛剤がモルフィン、ペンジ
   ン、フェンタニル、ペンタゾシン又はデキストロモラミ
   ドであることを特徴とする第１項記載の組合せ剤。
3. 【請求項３】含まれる中枢鎮痛剤がモルフィンである第
   １又は２項記載の組合せ剤。
4. 【請求項４】第１〜３項のいずれかに記載の組合せ剤の
   少なくとも１種を活性成分とする製薬組成物。