JPS63313730A - 中枢鎮痛剤とホルスコリンを活性成分とする組合せ剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、中枢鎮痛剤とホルスコリンよりなる併用薬剤
に関する。

［従来の技術とその問題点］ ホルスコリンはラブダナム型の誘導体であって、その構
造は例えばドイツ国特許第２．５５７，７８４号に示さ
れている。

この化合物については、多くの薬理学的性質、即ち、抗
高血圧性、血小板抗凝集性、気管支拡張性及びシクラー
ゼアデニレート刺激性［「将来の医薬ＪＶｏ１．４、ｐ
、２６　（１９７９）及びＶｏｗ、７（１）、ｐ、５５
　（１９８２）を参照コ、抗炎症性及び酸素供給性［ド
イツ国特許第３、５０２．６８６−　Ａ号を参照コが報
告されている。

さらに、中枢鎮痛剤又は麻酔剤は、一般に、モルフイン
と同じ特性を持つものと考えられている。即ち、これら
は毒物中毒を生じ、また呼吸低下をもたらす。

また、治療に最も多く用いられている合成モルフイン誘
導体は、ベシジン、デキストロモラミド及びペンタゾシ
ンである。これらの誘導体は、モルフインと同じ不都合
を与えている。しかしながら、モルフインと同じ強力な
鎮痛作用を有する一方で毒物中毒発症作用のない誘導体
に対する研究は今日まで成果がないままである。

［問題点を解決するための手段］ ここに、ホルスコリンを中枢鎮痛剤と併用するならば、
鎮痛剤単独で予期されるよりもはるかに大きい鎮痛作用
が得られることが見出された。

即ち、動物に対する実験中に、中枢鎮痛剤を不活性な薬
用量のホルスコリンと併用することによって鎮痛作用の
増強が得られた。

したがって、本発明の主題は、（ａ）中枢鎮痛剤及び（
ｂ）ホルスコリンを活性成分とする、人又は動物の鎮痛
治療法に両者を同時に、別個に又は時間をずらして、投
与するための組合せ剤にある。

したがって、本発明の主題である組合せ剤は、同じ活性
を得るのに必要である量よりも少ない量の中枢鎮痛剤を
使用しながらも大きな鎮痛作用を得ることを可能とし、
したがって用いた鎮痛剤の副作用を低減させることを可
能とする。

本発明の主題である組合せ剤は治療上使用されている各
種の中枢鎮痛剤の望ましくない作用を低減させることが
できるために、入用の医薬としての有用性は全く明かで
ある。

本発明の組合せ剤に用いられる中枢鎮痛剤は、好ましく
はモルフイン又はモルフインの代替合成誘導体である。

したがって、本発明は、含まれる中枢鎮痛剤がモルフイ
ン、ベシジン、フェンタニル、ペンタゾシン又はデキス
トロモラミドであることを特徴とする組合せ剤に関する
。

モルフインから誘導される鎮痛剤を通常の薬用量で投与
した場合に結びつく望ましくない作用は、 １、嘔気、嘔吐 ２、便秘 ３、呼吸低下 ４、長期治療中の物理的及び（又は）精神的習慣性 ５、下記の症候を含む治療終了時における禁断症候：散
瞳、筋収縮、頭痛、発汗、嘔吐、下痢、頻博、喘ぎ、過
温症、高血圧などが知られている。

したがって、本発明の組合せ剤によって得られる鎮痛相
乗作用は、物理的及び精神的従属性並びにモルフイン型
鎮痛剤を繰り返し投与した後に生ずる習慣性を低減させ
るのに特に有用であることが示された。

したがって、ホルスコリンとモルフイン型鎮痛剤との組
合せを「モルフイン節約剤」と称することができる。

しかして、本発明は、さらに詳しくは、含まれる中枢鎮
痛剤がモルフインであることを特徴とする組合せ剤に係
る。

中枢鎮痛剤の作用の増強は、以下に示すマウスによる薬
理学的研究によって例示される。

これらの研究の結果によれば、本発明の組合せ剤は、例
えばモルフインの薬用量を約２〜５倍低減させることが
できる。

また、本発明は、前記のような組合せ剤を含有する製薬
組成物まで及ぶ。

このような製薬組成物は、各種の痛み、特に、末梢鎮痛
剤のきかない痛み、例えば新生物形成の治療に、すい炎
、腎又は胆のう痛痛の治療に、手術後及び外傷後の痛み
の治療に用いることができる。

製薬組成物は、経口的に、非経口的に又は直腸経路で投
与することができる。

これらの製薬組成物は例えば固体又は液体であってよく
、人の医薬に普通に使用される製薬形態、例えば、錠剤
又は糖衣錠、カプセル、顆粒、生薬、注射用調合物の形
で提供できる。それらは通常の方法により製造される。

活性成分は、これらの製薬組成物に一般に使用される補
助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でん
粉、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又
は非水性ビヒクル、動物又は植物起源の脂肪物質、パラ
フィン誘導体、グリコール、各種の湿潤、分散若しくは
乳化剤及び（又は）保存剤中に配合することができる。

また、本発明は、上記のような製薬組成物を製造するた
め中枢鎮痛剤とホルスコリンとの併用にまで及ぶ。

本発明の主題である組合せ剤の成分の相対的割合は可変
である。

例えば、相対的割合は、約１部のホルスコリンについて
約０．０１〜２０部、好ましくは０．１〜２０部の中枢
鎮痛剤であってよい。

この相対的割合は、用いる中枢鎮痛剤の活性の力に大い
に左右され、特に、選ばれた鎮痛剤がモルフインである
か成るいはモルフインよりも活性である（ベシジン、フ
ェンタニル、デキストロモラミド）又はモルフインより
も活性でない（ペンタゾシン）鎮痛剤であるかどうかに
左右される。

薬用量は、治療する疾病、問題の患者及び投与経路によ
って変る。例えば、約１部の中枢鎮痛剤について５〜２
０部のホルスコリンを経口投与でき、また０、２〜５部
のホルスコリンを皮下経路で投与することができる。

本発明に従う組合せ剤の二成分を経口的に又は非経口的
に投与するときは、使用時に調製するかどうかに関係な
く、混合物として投与することができる。また、これら
二成分は、数秒から１又は数時間（１５時間まで）まで
の時間をずらして続けて投与することもできる。

組合せ剤の二成分を非経口的に投与するときは、好まし
くは同時に投与される。

また、組合せ剤の二成分は、各種の投与経路で投与する
ことができ、したがって一方に経口投与用製剤形でホル
スコリンを含み、他方に非経口投与用製剤形の鎮痛剤を
含む二成分キットの形で提供できる。

Ｌ二１策服戒１辺上 １）下記の処方に相当する注射用溶液を調製した。

モルフイン塩酸塩・・・・・　５ｍｇ ホルスコリン　・・・・・・１０ｍｇ 無菌溶媒　・・・・・・・・　２ｍｆ２２）下記の処方
に相当する注射用溶液を即座に調製した。

０．２５％モルフィン塩酸塩注射用溶液・・・２ｍβホ
ルスコリン　・・・・・・・・・　５　ｍｇこの注射用
溶液は、使用時に０．２５％モルフィン塩酸塩注射用溶
液をホルスコリンに導入し、かきまぜることによって調
製される。

３）（ａ）下記の処方に相当する錠剤 ホルスコリン　・・・・・・・・・　５０　ｍｇ賦形剤
　・・・１錠３５０ｍｇとするに要する量（ラクトース
、ステアリン酸マグネシウム、タルク） の１個と （ｂ）０．２５％モルフィン塩酸塩注射用溶液の２ｍで とからなる製薬用キット。

匠ｌ二級皿笠煎旦ヌ 熱板上でのマウスに対するモルフインの鎮痛活性の増強 ５６℃に保持した銅板上に体重２０〜２２ｇの雌のマウ
スを−びきづつ置く。痛みの反応は動物が前足の一方又
は両方をなめることによって示される。この反応時間を
記録し、１０秒以内に反応するマウスだけを保持する。

マウスをいくつかの均一なグループに分け、そしてその
一つのグループには投与化合物のビヒクルのみを与える
。

ホルスコリンを第一の場合は、それ自体不活性な薬用量
の５　ｍｇ／ｋｇを皮下経路で又は５０　ｍｇ／ｋｇを
経口的に投与すると同時にモルフイン塩酸塩を注射し、
そして第二の場合はホルスコリンを投与してから５時間
３０分後にモルフイン塩酸塩を注射する。

処理してから３０分後に痛みに対するマウスの反応を記
録する。

モルフインを投与してから３０分後における反応時間の
増加率％は次の通りであった。

（Ａ） モルフイン　　　３ｍｇ／ｋｇ　（皮下）１０２％（Ｂ
）

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）（ａ）中枢鎮痛剤及び（ｂ）ホルスコリンを活性
   成分とする、人又は動物の鎮痛治療法に両者を同時に、
   別個に又は時間をずらして投与するための組合せ剤。
2. （２）含まれる中枢鎮痛剤がモルフイン、ベシジン、フ
   ェンタニル、ペンタゾシン又はデキストロモラミドであ
   ることを特徴とする第１項記載の組合せ剤。
3. （３）含まれる中枢鎮痛剤がモルフインである第１又は
   ２項記載の組合せ剤。
4. （４）第１〜３項のいずれかに記載の組合せ剤の少なく
   とも１種を活性成分とする製薬組成物。