JPS61500728A - 食欲低下用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 食欲低下活性を有する医薬 組成物およびその製造法 生活の基本的現象の一つは、生物がそれらの環境から食物をとることにある。基 本的現象に関する限り、生活の上昇と同時にそれも上昇する。生物にとってそれ を考えたとき、過食および減食は危険であり、食物摂取の上昇と同時に、食物摂 取を制御するための体系も上昇して来た。生活の発達と共に、この体系は益々発 達するようになり、現在ではそれは「幾つかの調節サークルを有する」非常に複 雑な体系として作用している（調節機構を推定および証明した要約は１９８３年 ２月１９日のザ・ランセットの第３９８〜第４０１頁に与えられている）。これ らの調節機構の一つはいわゆるモルヒネ様内因性（ｏｐｉｏｉｄ　ｓｎｄｏｇｓ ｎｉｃ　）ペプチドに基づいている。このことは、特殊なモルヒネアンタゴニス ト、ナロキソン〔（５α）−４，５−エポキシ−３゜１４−ジヒドロキシ−１７ −（２−プロペニル）−モルフィナン−６−オン〕を動物に投与したとき、それ がモルヒネ受容体によって吸収され、これによって動物の食物摂取、食欲および 流体摂取が阻害されることが観察されることで支持されている。内因性（および 外因性）モルヒネの投与によって動物および人間の食欲を増大できることの観察 は、これらの化合物が栄養上に影響を作用することを示す（Ａａ＋。

Ｊ、　Ｃ１１ｎ、　Ｎｕｔｒ、第３５巻ｌｌ７５７頁〜第７６１頁、１９８２年 およびアペタイト、第２巻＠１９３頁〜第２０８頁、１９８１年）。

非飼育動物の場合、調節機構は多かれ少なかれ適切に機能し、動物の適切食物摂 取を確実にするが、過食から誘導される多くの病変が人間の場合発生する。

これは人間の場合一方では空腹の感覚によってのみ食物摂取が生ぜしめられるの ではなく、他方で食物摂取の程度が生体の要求に従わず、要求がしばしば優るも のとなることから容易に理解できる。充分に計画された食物摂取によって肥満を 避けることができることはそのとおりであるが、多くの場合食餌性習慣を変える ための自身での決心は充分でなく、決心を実行するためにはその上に薬剤の助け を必要とする。

最も良く知られているやせ薬はデンピモン（ｄｅｓｏｐｉｍｏｎｅ）（４１０ロ ーα、α−ジメチル−フェネチルアミン、ブラシジン（ｇｒａｃｉｄｉｎｅ　） 　（３−メチル−２−フェニル−モルホリン）およびテロナック（ｔ＊ｒｏｎａ ｃ　）　（５−（Ｐ−クロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ〔 ２゜１−五〕イソインドールー５−オール〕である。

不幸にして既知のやせ薬は幾つかの禁忌と副作用を有し、従って処置を必要とす る患者の大部分においてはこれらの薬剤は使用できない。

デンピモンの副作用には瞳孔の拡張、眼の内圧の増大、嘔吐、下痢、腹痛、放尿 開始困難、頭痛、アレルギー性発疹、めまい、８よび不眠症および神経過敏症の みならず傾眠があり、鎮静効果もほぼ同じ割合で現われる。

ブラシジンは、心臓病、心臓脈管障害および高血圧病を伴った肥満の場合、細心 の注意を払ってのみ投与できる。

ブラシジンの摂取時および療養中それを投与するとき、自動車の運転、地上での および危険な機械での仕事は止めなければならない。その使用および影響を受け ている間にはまたアルコール性飲料の摂取は停止する。最近の情報によればブラ シジンを含有する組成物は禁止されている。

テロナックは口腔乾燥、頭痛、神経過敏症、嘔気、使易、睡眠障害、めまい、頻 脈、性機能の可逆障害、発汗、湿疹、瞳孔拡大、アレルギーを生ぜしめる。また 緑内障、心臓脈搏障害、烈しい心臓障害、腎不全、肝臓障害、高血圧症、脳突起 、精神病、爾潰瘍、腸潰瘍の場合にもそれは禁忌である。

上述したことに基づいて、既知の組成物の副作用を示さず、副作用なしに広く使 用できる食欲低下組成物がめられている。

これに似た組成物の活性成分として、中枢神経系の分野でそれらの影響を働かせ るこれらの物質を考慮に入れることができる。この種の物質には上述したモルヒ ネアンタゴニストもある。

肥満した人について、食物摂取はナロキソン（ｎａｌｏｘｏｎりによって低下す ることが知られている（　Ｊ、Ｃ１１ｎ、Ｅｎｄｏａｒｉｎ。

Ｍｅｔａｂ、第５５巻、第１９６頁〜第１９８頁、１９８２年参照）。それはプ ラデルＸウイリ（Ｐｒｍｄ＠ｒ　−Ｗｉｌｌｉ　）症候群（Ｔｈｅ　Ｌａｎｃｅ ｔ　１９８０年、第８７６頁〜第８７７頁）、外傷性視丘下部暴食（Ａａ＋、　 Ｊ、Ｃ１１ｎ、　Ｎｕｔｒ、ｉｌｌ　３５巻＠７５７頁〜第７６１頁、１９８２ 年）においてまた２−デツキシーグルコース注入によって空腹にされた健康な人 の場合において同様の活性を有する。

食欲低下組成物における活性成分としてのナロキソンの使用は、投与し、たどを 非゛常に大なる投与量で与えるべきであるという事実によって障害が避けられな い。しかし広く使用される食欲低下組成物の場合において、過経口投与のみを考 慮に入れることができる。

本発明の目的は、副作用および禁忌なしに広く使用しうる食欲低下組成物を提供 することにある。

本発明の目的は、活性成分としてナルオルフィン（ｎａｌｏｒｐｂｉｎｅ）　（ （５ａ　、　６α）　−７，８−ジデヒドロ−４゜５−エポ＋シー１７−（２− プロペニル）−モルフィナン−３，６−ジオール〕を含有する食欲低下組成物に よって達成される。

本発明によれば、好ましくは鉱酸例えば塩酸、臭化水素酸の如き強酸を用いて作 った塩の形でのナルオルフィンは、経口また直腸医薬組成物の製造のため通常使 用されるキャリヤー、稀釈剤、フレーバー、芳香剤、着色剤およびその他の補助 材料で医薬組成物に配合する。

本発明の医薬組成物は、錠剤、糖衣丸、丸薬、カプセルまたは散薬粉末組成物Ｓ よび種々の溶液、懸濁液（液体医薬、ドロップ等）、生薬の形で作る。

本発明の好ましい実施態様によれば、医薬組成物の１回の投与適量単位または適 量単位の低い数（錠剤、糖衣丸、散薬、カプセル、生薬、ドロップまたはスプー ンでの量）は単一投与量を含有する。適量単位は勿論より多くの投与量を含有し てもよい、この場合例えば錠剤はそれらを小片に破壊するのを容易にするため分 割切片にするとよい。

活性成分の毎日の投与蓋は１５〜３０ｑである。活性成分が長期であるとき、麻 痺抑制として使用されて以来、実際の投与量は、達成せんとする効果および患者 の個々の反応および耐性を考慮して医師の技術に基づいて容易に決定できる。こ れらの投与量は上述した投与量を越えてもよく、あるいは少なくてもよい。毎日 の投与量は、活性成分の等量または異なる泄を含有する単一投与量より灸くに分 けてもよい。従って一定の活性成分レベルを容易に確実にする゛ことができる。

本発明は人間史には動物の食欲を低下させる方法に関し、この場合、処置すべき 人間または動物に、本発明の組成物の有効投与量例えば活性成分１５〜３０ｒｎ ｇを含有する量を投与する。

驚いたことに、本発明の医薬組成物を用いて行なった処置中または処置後、組成 物に帰することのできる副作用（口腔乾燥）は非常に僅かしか生ぜず、非常にお だやかな形で観察された。阿片誘導体の麻犀性効米に関連できる副作用は観察さ れなかった。医薬についての従属性は上昇せず、習慣性または禁断症状は処理後 みられなかった。

本発明を下記実施例で示す。

実施例　１ 活性成分５ｆｎｑを含有する錠剤 下記組成の粉末混合物を作る。

ナルオルフィン臭化水素酸塩　５．０ｙコロイド状シリカ　１．０２ ステアリン酸マグネシウム　３．０ｙ タ　ル　り　９．０２ 微結晶質セルロース　８２．（１ １００、ＯＦ かくして得られた粉末混合物から、均質化後、４９〜７８５ＭＰａ（５００〜８ ０００Ｋｐ／ＣＩりの圧力下それぞれ１００、ＯＯｆｎｇの錠剤を圧縮して作る 。

実施例　２ 活性成分１０ｆｉｔ９を含有する錠剤 下記組成の粉末混合物を作る： ナルオルフィン臭化水素酸塩　１０．ＯＦココロイドシリカ　１．０２ ステアリン酸マグネシウム　３．ＯＦ タ　ル　り　９．ＯＦ 微結晶質セルロース　７７．０ｆ １００、Ｏｆ かくして得られた粉末混合物から、均質化後４９〜７８５ＭＰａ（５００〜８０ ００Ｋｐ／ｃｌりの圧力下圧縮してそれぞれ１００．００〜の錠剤を作る。

実施例　３ 活性成分２０１ｎＩを含有する錠剤 下記組成の粉末混合物を作る。

ナルオルフィン臭化水素酸塩　２０．ＯＦタ　ル　り　３．ＯＰ ステアリン酸マグネシウム　４．０２ マニトール　１０８．０Ｆ １３５．０Ｆ １５、ＯＦの澱粉および水から３〜５％の粒状化する液体を作る。かくして得た 澱粉溶液を用いて粉末混合物を粒状化する。約１ｆｌの直径を有する粒子を作る 。粒子を５０℃で乾燥し、次いでそれらを４９〜７８５　ＭＰａ　（５００〜８ ０００ＫＰ／ｃＩＩＮ）の圧力で圧縮してそれぞれ１５０．０Ｏ１ｑの錠剤にす る。

実施例　４ 活性成分２０ｆｎＩｉを含有する生薬 下記組成の生薬塊を作る： ナルオルフィン臭化水素酸塩　２０．（１坐薬ベース（ココナツツバター）　１ ９８０．（１２０００、Ｃ１ 生薬ベースを３７〜３８℃で溶融し、活性成分をその中に均一に分散させ、次い で２２の生薬を作るのに好適な生薬フオーム中に満し、それを冷却する。

実施例１で作った活性成分５岬を含有する錠剤を用いて、肥満した志願した患者 について臨床試験を行なった。試験開始時と終了後体重を測定した。また毎日投 与した錠剤の数も記録し、処置終了時、ＫｇＺ週のシメンジョンで体重低下を計 算した。下表にかくして得られたデータを、時に生じた副作用と共に示す。

１　１０３．５Ｋｙ　１００．５Ｋｙ　Ｏ，７５２口腔乾燥２　９２．０ＫＩＦ 　８４．５Ｋｇ１．０７　１　ｍ３　８２、ＯＫｆ　７６．０Ｋｇ０．５３　３ 　ｍ４　８０．０Ｋｆ　７８．０ＫｆＯ１６６３〆５　１２３、ＯＫｙ　１２２ ．ＯＫｙ　Ｏ，５０５ｗ６　８７、ＯＫｙ　８５．０Ｋｇ１．０　３　ｔｉ７　 ８０．０ＫＦ７７．０ＫｆＯ，７５２ｍ８　８４．０リ　７９．０Ｋｇ　Ｏ，８ ３２ｗ９　１］４．ＯＫｆ　］０８．ＯＫＦ！０．７５　３　使込１０７８．０ Ｋｆ　７２．ＯＫｆ　１．０４渇１１　１００、ＯＫｙ　８７．ＯＫｙ　２．０ 　３　使込］　２　９０．ＯＫｐ　８２．０Ｋｇ０．５　４　使込１３　］１４ ．ＯＫｙ　９８．ＯＫｙ　Ｏ，７３使込１４　９２、ＯＫ７　８１．５Ｋｐ　Ｏ ，７４使込１５　１２４．０Ｋｆ　１０８．０ＫｆＯ，３３〆１６　９７．０Ｋ ｇ８８．０Ｋｇ０．４　５　ヴ表（続き） 患者　体　重　体重低下　錠剤数７日　副作用番号　入院時　退院時　（Ｋν遍 ） １８　］０３．ＯＫＦ　９９．ＯＫｇｏ、ｓ　５　１２０　９６．０Ｋｇ７７、 ＯＫＦ　１．１　３　便泌２１　９１、ＯＫ！Ｆ　８７．０ＫｆＯ，５４ｄ２２ 　８６、ＯＫ７　７５．ＯＫ９　１．５　５　便泌２３　１０４、ＯＫｙ　９３ ．０Ｋｇ０．５　４　ｉ２４　７８．０Ｋｇ７２．ＯＫｙ　Ｏ，７４ｇ２５　１ ０９．０Ｋｇ１００．０Ｋｇ０．９　４　便泌２６　１１９．０Ｋｇ１０６．Ｏ Ｋｙ　１．０　４　〆２７　９７．３ＫＦ１８７．３Ｋｇ１．０　４　〆２Ｂ　 ８２．５ＫＦ７６．０Ｋｇ０．６　３　〆２９　１２６．２Ｋｇ１１５．ＯＫｙ 　１．３　３　便泌３０　８１．５Ｋｙ　７３．８氏？　１．１　３　〆３１　 ８３、ＯＫｙ　７５．０Ｋｇ０．８　３　便泌３３　１１９．８Ｋｒ　］１１２ ．０Ｋｇ０．８　４　便泌３４　１１５．０Ｋｇ１１０．５Ｋｇ０．９　４　便 泌３５　９８、ＯＫ７　８７．０Ｋｇ１．２　３　ぽ３６　９７．０Ｋｇ９０． ０Ｋｇ１．１　３　〆３７　１１５．５Ｋｙ　１００．３Ｋｇ２．１　３　〆３ ８　１２５．０Ｋｇ１０２．５ｂ　１．３　３　〆３９　１３２．０Ｋｇ１２１ ．０Ｋｇ０．７　４　〆悶　筋　慣　客　餌　失 、１１１１．１１１５．＾−−一四＠Ｉｌ、、ＰＣＴ／Ｈυ６４１０００４２

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．経口または直腸医薬組成物の製造のため通常使用されるキヤリヤー、稀釈剤 、フレーバー、芳香剤、着色剤および他の補助材料と共に投与単位について５〜 ３０ｍｇの（５ａ，６α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−１７−（ ２−プロベニル）−モルフイナン−３，６−ジオ−ルまたは強酸で形成したその 塩を含有することを特徴とする食欲低下活性を有する医薬組成物。
2. ２．経口投与に好適な固体組成物に配合する請求の範囲第１項記載の医薬組成物 。
3. ３．直腸投与に好適な坐薬組成物に配合する請求の範囲第１項記載の医薬組成物 。
4. ４．経口または直腸医薬組成物の製造のため通常使用されるキヤリヤー、稀釈剤 、フレーバー、芳香剤、着色剤およびその他の補助材料と共に投与単位について ５〜３０ｍｇの（５α，６α）−７，８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−１７ −（２−プロペニル）−モルフイナン−３，６−ジオールまたは強酸で形成した その塩を医薬組成物に配合することを特徴とする食欲低下活性を有する医薬組成 物の製造法。
5. ５．固体補助材料を使用して固体医薬組成物、好ましくは錠剤を作る請求の範囲 第４項記載の方法。
6. ６．半液体補助材料を使用し坐薬組成物を作る請求の範囲第４項記載の方法。
7. ７．好ましくは強酸で形成した塩の形で、５〜３０ｍｇの（５α，６α）−７， ８−ジデヒドロ−４，５−エポキシ−１７−（２−プロペニル）−モルフイナン −３，６−ジオールを含有する医薬組成物を人間の如き哺乳動物に毎日投与する ことを特徴とする人間の如き哺乳動物の食欲およびこれによつて体重を減少させ るための人間の如き哺乳動物の処置方法。