JPH0445493B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は、経口または腸内に投薬用のロラゼパ
ム含用睡眠薬に関する。 （従来の技術） 多くの、特に病気の人間にとつては、休息のた
めの睡眠への生理的欲求を満たすには、最近は薬
剤の助けによつてのみ可能である。これは、多年
にわたつて、さらに有用な睡眠薬への新しい発展
への源泉となつている。このために、ベンゾジア
ゼビン−睡眠法が大きな地位を占めている。より
長い半減期を有するこのグループの代表的なもの
は、繰り返し作用による蓄積および朝方の副作用
へと導く。一方では、極めて短い半減期を有する
ベンゾジアゼピンは、除去効果および高められた
依存可能性を有している。この睡眠方のグループ
では、中間的半減期を有するロラゼパムが重要な
代表的なものである。この物質の長年の使用から
分かつていることは、睡眠法としての投薬は問題
がないというわけではないことである。なぜなら
ば、いくらか高い服用量を投与した場合には、一
部に比較的強い直接の副作用、例えば筋肉弛緩、
運動失調症および鎮痛余効が翌日にも現れること
があるからである。この副作用は、特に年輩の患
者の場合、ほとんど２〜３mgの１回の服用で強度
に見ることができ、かくして１mgより多いロラゼ
パムの１回の服用は副作用危険の観点から問題で
あるであろう。今までのところ、このやつかいな
副作用を甘受することにしたロラゼパムの作用を
増大させることは成功していないのである。 （発明が解決しようとする問題点） したがつて、有効であると同時に良い調和性の
ある睡眠薬への要求が存在している。この目的
は、経験的にはロラゼパム服用量の増加によつて
は、うまく達せられないのである。 本発明は、医師に１つの有効なそして比較的少
量のロラゼパム含有量の睡眠薬を提供し、この使
用がなんらやつかいな副作用を生起しないという
課題をもとにしたものである。 （問題を解決するための手段） 本発明の目的は、経口または腸内のロラゼパム
含有睡眠薬であり、以下のことを特徴とする： (a) ロラゼパムおよび (b) ジフエンヒドラミンまたはジフエンヒドラミ
ンの酸付加塩を重量割合で１：10から１：75含
有する。 特に目的に適うものとしては、重量割合が１：
20から：35である。 さらに本発明の目的は、ロラゼパム含有睡眠薬
の製法であり、その特徴は、ロラゼパムをジフエ
ンヒドラミンまたはジフエンヒドラミン酸付加塩
とともにその重量割合が１：10から１：75の範囲
で混合し、その配合物を経口または腸内への施用
形態に加工せしめてなることである。 ロラゼパムは、７−クロロ−５−（２−クロロ
フエニル）−1.3−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
2H−1.4−ベンゾジアゼピン−２−オンの慣用名
である。ジフエンヒドラミンは２−（ジフエニル
メトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタナミンの慣用
名である。治療上の好適なジフエンヒドラミンの
酸付加塩を形成するための酸としては、原理的に
は全ての酸を挙げることができるが、特に良好な
親和性の酸としては、例えば塩酸、リン酸、サリ
チル酸、アセチルサリチル酸、酒石酸、アスコル
ビン酸、４−スルホアミド安息香酸等がある。通
常は、ジフエンヒドラミン塩酸塩または遊離の塩
基が使用される。他の酸付加塩でも一般的に塩酸
塩と同様によく用いられる。ジフエンヒドラミン
の塩の種類に応じてロラゼパムとジフエンヒドラ
ミン塩との間の最適の混合割合はこの塩のそれぞ
れの分子量にしたがつて変えられる。 ロラゼパムとジフエンヒドラミンとからの配合
製剤向の経口施用形態としては、錠剤、糖衣錠、
カプセル、粉末およびサスペンジヨンで供され
る。適正な腸用の施用形態は座薬または浣腸であ
る。固形の経口施用形態が通常優れている。 ロラゼパムの睡眠法的効果がジフエンヒドラミ
ンとの配合によつて決定的に強化され、その際、
その構成成分の毒性の合計された形の予期された
付加的毒性はなんら甘受することもないが見い出
されたものである。 マウスへの経口投与の際、ジフエンヒドラミン
塩の酸塩急性毒性DL50は312mg／Kgであり、ロラ
ゼパムのそれは3178mg／Kgである。25重量部のジ
フエンヒドラミン塩酸塩と１重量部のロラゼパム
からなる配合は加成的には、DL50が323、２mg／
Kgと産出されて示される。 式は、 25１／312mg／Kg＋１１／3178＝26／Ｘ ジフエンヒド ロラゼパム DL50 ラミン塩 配合物 ；Ｘ＝323.2mg／Kg 驚くべきことに、１重量部のロラゼパムと25重
量部のジフエンヒドラミン塩酸塩よりなる配合の
動物実験による毒性試験は、ジフエンヒドラミン
単独での毒性試験と比較して急性の毒性が服用量
の増加に対し逆に減少を示すのである。 第１表を参照されたい。 雄のマウスに対する経口投与によると、上述の
配合のDL50は430mg／Kgとなる。さらにDL50よ
りも服用量を増加していくと、配合物の毒性は純
粋のジフエンヒドラミンのものに対しますます減
少していく。すなわち、ジフエンヒドラミンが
DL95が645mg／Kgであるのち対し、配合物は1622
mg／Kgであり、配合物の方がジフエンヒドラミン
よりはるかに良好な温和性を示しているのであ
る。 この実情から結論づけられることは、配合物中
に含まれる薬効的に活性な成分は強められた催眠
性の作用の際、治療上の服用量範囲内でその急性
の毒性に（ジフエンヒドラミンを毒性の基礎にし
て）拮抗しているこということである。 この動物実験の所見は、自殺的意図において生
ずるより高い服用量の摂取を考量して、この新し
い睡眠薬の追加的保証を人間の場合に示すことが
できる。

【表】 第１の臨床的な試験は、ロラゼパムとジフエン
ヒドラミンとの配合製剤が強められた副作用を甘
受することなく希望の効果向上を呈しうることを
明らかにした。反対に副作用の数および強度はむ
しろ減少している。１mgのロラゼパムおよび25mg
のジフエンヒドラミン塩酸塩よりなる配合製剤の
効用が表示の形でテストされている。 この睡眠薬は、養老院と医療看護患者にも、通
常の医療的施設の患者と同様に種々の原因および
強度の明白な寝入りおよび熟睡障害の場合におい
て与えられ、そしてその効果および親和性につい
て審査された。患者は就床前に時々流動物ととも
に錠剤を服用した。患者または看護人は主要なパ
ラメータごとにノートにつけられた。以下のデー
タが調べられた： 第２表 年令分布年 令 患者数 20才未満 ８ 29〜29才 16 30〜39才 25 40〜49才 28 50〜59才 22 60〜69才 26 70〜80才 31 第３表 睡眠障害の種類睡眠障害種類 患者数 割合％ 寝入りの障害 42 27 熟睡の障害 39 25 寝入り＋熟睡の障害 75 48 第４表 寝入時間寝入時間 患者数 割合％ 10分以内 12 7.7 20分以内 57 36.6 30分以内 51 32.7 40分以内 21 13.4 60分以内 ９ 5.8 60分を越える ６ 3.8 第５表 睡眠持続睡眠持続 患者数 割合％ ４時間まで 21 13.4 ４〜６時間 36 23 ６〜８時間 79 51 ８時間を越える 20 12.6 156名の患者のうち112名が治療上の効果で良好
ないし極めて良好と表現した。。夜、彼等はたい
てい６時間以上安定して眠れ、そして朝にはさつ
ぱりとした気分を回復した。副作用はなんら起こ
らなかつた。 24名の患者は、効果が満足であると評価した。
彼等は４時間以上熟睡した。19名の患者は効果が
不十分であると評価した。このグループの大部分
が不調状態の抑うつ症に苦しんだ。 92名の患者のグループ、これは以前から睡眠薬
を使用していたが、主観的比較としてこの新しい
製剤を良好ないし少なくとも同等と記入した。 この配合製剤の全般的な親和性は、極めて良好
と評価され得る。めまいまたは時々の頭痛を訴え
る患者も、たいていこの苦痛を以前から申し出て
いたものである。 以上の前述の知見に基づいて、この新しい配合
製剤が良好な有効性と極めて良好な親和性のある
睡眠薬として広い適用範囲を有することを明らか
にした。単味成分の少量服用で期待できるのは、
当初の軽い情緒的な限定的な寝入り障害にのみ適
用されるだろうということであろう。しかし、注
目すべきことに熟睡障害が睡眠障害とともに高い
年齢層の種々の性において、重い副作用とか奇妙
な反動とか詳記することなく有利に影響を受けし
められるのである。以前の服用した睡眠薬での比
較は、テスト製剤に対してたいていは劣つた。 ２種の効用物質の服用量はその活性において決
める。催眠法として長い間ロラゼパムを使用する
ことは、１mgの単独の服用が１回分と提示され、
それが時に好ましい結果および親和性の関係を示
すことを明らかにしている。１mgロラゼパムの催
眠上の効果はしばしば不十分である。かくして服
用量は２〜３mgに増加され、そしていくつかのケ
ースとして主観的に不快な副作用を生ぜしめる。 ジフエンヒドラミン（塩基または酸付加塩とし
て）25mgを与えることは、プラセボ（Placebo）
と比較して高い目立つた催眠上の鎮痛効果を与
え、この効果は通常の催眠上の服用量50〜70mgに
高められてももはやそれと認められるほど増大し
ない貧弱な効果の増大がそれに加えて有感性の副
作用、例えば乾燥した唇、尿停滞および増大した
圧迫性眼痛を甘受させることになる。 したがつて、配合製剤としては１〜３重量部の
ロラゼパムおよび25〜75重量部のジフエンヒドラ
ミンまたはジフエンヒドラミン−酸付加塩という
範囲となることが示される。 特に有用かつ満足するのは、１重量部のロラゼ
パムおよび20〜35重量部のジフエンヒドラミンま
たはジフエンヒドラミン酸付加塩の服用量であ
る。１回の服用量としては、１〜３mgのロラゼパ
ムおよび約25〜100mgのジフエンヒドラミンまた
はその塩を含む。 好ましい１回の服用量は、通常１mgのロラゼパ
ムと20〜35mgのジフエンヒドラミンまたはその塩
を含有してなる。このような服用は著しく少ない
本質的な副次的微候への傾向を有する。そして、
また親和性との関連で最小の負荷を示す。他方に
おいては、たいていの実際的な場合、その効果は
十分満足のいく範囲である。たいていの場合、こ
の二つの有効物質の他にさらに無毒の薬理上の担
体物質、例えばとうもろこしでんぷん、小麦粉で
んぶん、タルク、重炭酸ナトリウム、酒石酸、ク
エン酸、ステアリン酸マグネシウム等々が固形施
用形態に加えられる。有効成分と添加成分の混合
物は、通常タブレツト（錠剤）にプレスされる。
必要な場合にはつづいて製剤化されてもよい。特
に小児科用に定められている場合にはそうであ
る。 座薬を製造するためには、有効な混合別は担本
物質および座薬用物質とともに混合され、座薬用
材料に溶解され座薬用に鋳込まれかプレスされ
る。流動性の施用形態は、通常ジフエンヒドラミ
ン−塩の水溶液の中にロラゼパムが懸濁される。
このサスペンジヨンの安定化のために、膜剤とか
ポリエチレングリコールまたはポリプロピレング
リコールのようなポリオールまたはグリコールな
いしグリセリンのエステルが添加される。 実施例 例 １ 錠 剤 2.5Kgのジフエンヒドラミン−塩酸塩および100
ｇのロラゼパムとをとうもろこしまたはじやがい
もでんぷん、乳糖、セルロース粉末、ステアリン
酸マグネシウムおよびタルクとともに微粉末まで
処理しそれぞれ１mgのロラゼパムおよび25mgのジ
フエンヒドラミン塩酸塩の含有する100000粒にプ
レスする。 例 ２ 糖衣錠 例１によつて得られた錠剤をされに砂糖衣で錠
剤化する。 例 ３ 錠剤 例１によつて得られた錠剤を、セルロース誘導
体、ポリメタクリル酸エステル、ポリビニルロリ
ドン、ポリエチレングコールの如き高分子からな
るフイルムにて被覆せしめる。 例 ４ 錠剤 6.47Kgのジフエンヒドラミンサリチル酸塩を
100ｇのロラゼパムと例１におけると同時に混合
し、微粉末し、ついで200000粒の錠剤にプレスす
る。 例５ カプセル 2.5Kgのジフエンヒドラミン−塩酸塩と0.1Kgの
ロラゼパムとを、例１で挙げたような有利な添加
物と混合し、そのままあるいはあらかじめ微粉末
化したのち、それぞれ１mgロラゼパムおよび25mg
ジフエンヒドラミン−塩酸塩を含有するように硬
質ゼラチンカプセル100000錠剤に詰められる。 例６ 座薬 2.5Kgの微細に粉枠されたジフエンヒドラミン
−塩酸塩と0.1Kgの微細に粉砕されたロラゼパム
を、主として水添された植物性脂肪からなる座薬
化剤と混合され、それぞれ１mgのロラゼパムと25
mgのジフエンヒドラミン−塩酸塩を含有するよう
に100000個の座薬に鋳込まれる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ (a)ロラゼパムおよび(b)ジフエンヒドラミンま
   たはジフエンヒドラミンの酸付加塩を１：10から
   １：75の重量割合で含有することを特徴とする経
   口的にまたは腸内に投与されるロラゼパム含有睡
   眠薬。 ２ 該重量割合が１：20から１：35であることを
   特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の睡眠
   薬。 ３ ロラゼパムをジフエンヒドラミンまたはジフ
   エンヒドラミンの酸付加塩と１：10から１：75の
   重量割合で混合し、得られた組成物を経口用また
   腸内用の服用形態に加工せしめることを特徴とす
   るロラゼパム含有睡眠薬の製造方法。 ４ 組成物が重量割合が１：20から１：35までの
   範囲に混合せしめられてなることを特徴とする特
   許請求の範囲第３項に記載の方法。