CZ9904182A3 - Užití 1-aralkylimidazolin 2-onu pro léčení stavů úzkosti a stresů - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká použití l-ar(alk)ylimidazolin-2-onů obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky použitelných solí k ošetřování stavů strachu a napětí.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny obecného vzorce I >/_/ ' N-Vh _R1 (i) kde n znamená 0 nebo 1, m znamená 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5,

X znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo atom halogenu, r¹ a R² představují alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou nebo heteroalkylovou skupinu, nebo

R¹ a R² znamenají dohromady alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž jedna methylenová skupina může • · • · ··· · být nahrazena atomem kyslíku, dusíku nebo síry a počet methylenových skupin je buď 0, v případě 1-arylimidazolin-2-onu nebo 1, v případě 1-aralkylimidazolin-2-onu, jsou popsány v německé patentové přihlášce číslo 195 32 668.7.

Farmakologické výsledky ukazují, že sloučeniny obecného vzorce I se hodí k ošetřování stavů strachu a napětí.

Ani dnes se nedaří stavy strachu a napětí z různých příčin a v různém stupni ve všech případech uspokujivě ošetřovat. Přibližně od roku 1960 se používá k léčení strachu a napětí přednostně derivátů benzodiazepinu. Látky s takovým profilem působí obecně uklidňujícím a afekty tlumicím způsobem. Krátkodobě působí tato léčiva dobře, avšak už při terapeutickém dávkování se projevují vedlejší účinky, jako uklidnění a spavost, stejně jako snížená schopnost reakce.

Uklidňováním může dojít k negativnímu ovlivnění mentálních procesů. Z části lze pozorovat ataxii a poruchy koordinace, které ovlivňují výkonnost. Při trvalém používání vedou tyto benzodiazepinové sloučeniny k návykovým jevům, k tak zvané toleranci. Účinnost prostředku se snižuje a dávka se musí zvyšovat. Může se vyvinout psychická a nadto ještě fyzická závislost. Při odvykacích zkouškách se proto vyskytují komplikované abstinenční jevy.

Jako nejvýznamnější zástupci uvedených anxiolytik zavedených na trhu se uvádějí účinné látky diazepam, clonazepam a medazepam.

• · · · • ·

- 3 K docílení anxiolyticlého účinku diazepamu je nutná koncentrace v plasmě 300 až 400 mg/ml. Při stejných koncentracích se však vyskytují zmíněné vedlejší účinky, jako uklidnění a psychomotorické poruchy, které se projevují uklidněním ve dne, spavostí, stejně jako omezenou pozorností a schopností reagovat. Vzhledem k vysokému poločasu životnosti clonazepamu, vyskytují se silné jevy kocoviny, které jsou také spojeny se spavostí, zhoršením intelektuální a motorické výkonnosti, jakož i s prodlouženou reakční dobou. Anxiolytické působení klonazepamu je překryto uklidňujícím, případně hypnotickým účinkem. Také vysoké dávky medazepamu jsou spojeny s hypnotickými a svalovými relaxačními jevy.

Všechny tři medikamenty zesilují účinek četných centrálně působících léčiv a alkoholu. Přitom se mohou vyskytnout jevy, které jsou při podání jednotlivých látek sotva znatelné.

Dosud se nepodařilo dosáhnout při déle trvajících úzkostných stavech uspokojivého terapeutického standardu.

Není také dostatečně zajištěno terapii přetrvávající působení léčiv, uvolňujících pocit strachu.

Úkolem vynálezu je poskytnout léčivo k ošetřování různých stavů strachu a napětí s velkou terapeutickou šíří.

Podstata vynálezu

S překvapením se nyní zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce I vykazují významné anxiolytické působení při pokusech na zvířatech, bez uklidňujících jevů.

·· ·· • · · · • · · · • ··· « · • · · ·· ··

- 4 Farmakologické zkoušky

Cílem zkoušek sloučenin obecného vzorce I je vyloučit v modelech pro zkoušky účinků proti úzkostným stavům možná ovlivnění. K tomu se zvířata vystaví různým konfliktním situacím a měří se ovlivnění například sloučeninou l-(4chlorfenyl)-4-morfolinoimidazolin-2-onem (příklad 1).

Zkouška potlačení strachu ve Vogelově testu konfliktu

Při tomto testovém modelu se po určitou dobu krysám zabrání ve volném přístupu k pitné vodě. Po tomto období se přístup k pitné vodě uvolní, spojuje se však s mírným elektrickým drážděním. U zvířat vzniká konflikt, zda podstoupit elektrické dráždění nebo upustit od napití.

Reakce na takové konfliktní situace připomínají následné projevy strachu u lidí. Vznikají odmítací jevy, které mohou být potlačeny anxiolyticky působícími látkami. Jako míra anxiolytického účinku se hodnotí počet tolerovaných proudových šoků zvířat ošetřených látkou v porovnání s kontrolní skupinou ošetřenou vehikulem. Získané výsledky pokusů podle tabulky I jsou znázorněny graficky na obr. 1.

Tabulka I

Anxiolytické působení látek při podrobení krys Vogelově testu konfliktu x ± směrotatná odchylka *p<0,05, **p<0,01 • · · · • ·

- 5 • · » « · 1

I · · 4 » · · 4 » · · « • · · ·

Látka mg/kg p.o. Impulzy Změněný počt impulzů oproti kontrole, v %

Kontrola	-	51,4	+	7,73
Příklad 1	1,0	61,3	+	8,72	19,3
	3,0	83,2	+	7,19**	61,9
	10,0	80,1	+	9,23**	55,8
	-	39,6	í	7,20
Kontrola	30,0	126,0	+	15,70**	218,0
Kontrola	-	62,3	+	7,07
Diazepam	0,1	58,4	+	6,47	-6,3
	0,3	70,9	±	6,85	13,8
	1,0	92,1	+	3,22**	47,8
	3,0	104,4	+	11,90**	67,6
Kontrola	-	63,9	+	6,63
Clonazepam	0,1	77,7	+	8,54	21,6
	0,3	81,8	+	7,81	28,0
	1,0	110,3	i	13,50*	72,6

Kontrola	-	54,6	+	7,89
Medazepam	0,3	54,8	+	8,85	0,4
	1,0	71,3	+	10,00	30,6
	3,0	42,7	+	4,54	-21,8

U sloučeniny podle příkladu 1 byl anxiolytický účinek prokázán už od 3 mg/kg p.o., který se při zvýšení dávky na 10 mg/kg p.o. už nezvyšuje.

Po zvýšení dávky na 30 mg/kg p.o. bylo možno měřit zesílení účinku. Dávky diazepamu a clonazepamu se stejným účinkem jsou 1 až 3 mg/kg p.o. a 1 mg/kg p.o. U medazepamu nebylo možno při dávkách v rozsahu 0,3 až 3 mg/kg p.o. prokázat žádný účinek.

Neošetřená zvířata pijí podstatně méně, což znamená, že jsou bázlivější než zvířata, která byla ošetřena látkami za- braňujícími strachu. Sloučenina podle příkladu 1 zvyšuje signifikantně počet tolerovaných elektrických šoků od dávky 3 mg/kg orálně. Tento jev dokládá dobrý anxiolytický účinek sloučenin obecného vzorce I.

Je proto možno očekávat, že sloučenina obecného vzorce I ovliňuje potlačení strachu zejména v konfliktních situacích.

Zkouška potlačení strachu ve stavu zvýšeného zmatení

Při tomto modelu se vsadí krysy do vyvýšeného systému chodeb s otevřenými a uzavřenými rameny (S.Pellow, P. Chopin,

S.E. Filé, M. Briley: Validation of open:closed arm entries in an elevated plus-maze as a measure of anxiety in rats. J. of Neuroscience Methods 14., (149 až 167) 1985; S. Hogg,

A reviw of the validity and variability of the elevated plus-maze as an animal model of anxiety. Pharmacology Biochemistry and Behaviour, str. 21 až 30 (1996). Neošetřená zvířata usilují vstupovat více do uzavřených chodeb.

Potlačení strachu se měří počtem vstupů do otevřených chodeb a dobou prodlevy v otevřených ramenech percentuálně k celkovému počtu vstupů, případně k celkové době prodlevy. Ošetření sloučeninami obecného vzorce I zvyšuje procento • 4

- 7 • 44 4 4 vstupů a prodlevy v otevřených ramenech, jak vyplývá z obr.

2.

Podíl vstupů do otevřených ramen a doba prodlevy v otevřených ramenech je po intraperitoneálním podání sloučeniny podle příkladu 1 v dávce 10 a 30 mg/kg signifikantně zvýšena.

Sloučeniny obecného vzorce I vykazují při farmakologickém pokusu silné oddělení anxiolytického účinku a jevů uklidnění.

Z obr. 3 vyplývá, že například sloučenina podle příkladu 1 vykazuje oproti diazepamu jako srovnávací látce podstatně menší uklidnění.

Centrální uklidňující působení sloučenin obecného vzorce I se zkoumá na myších. Zvířatům se aplikuje množsví alkoholu, které nevyvolává pokládání myší na bok. Zkouší se, do jaké míry se hypnotický účinek alkoholu zesiluje a zda dodatková dávka sloučenin obecného vzorce I může vyvolat pokládání zvířat na bok. Například dávkování sloučeniny podle příkladu 1, které je 15 až 66-násobkem anxiolyticky působící dávky, vyvolává jen nepatrné a na dávce nezávislé zesílení účinku alkoholu. Diazepam a clonazepam byly naopak zkoumány v anxiolyticky účinném rozsahu dávek. U obou standardních sloučenin bylo možno naměřit silné, na dávce závislé zesílení účinku alkoholu (obr. 3).

Sloučeniny obecného vzorce I vykazují také oproti diazepamu a clonazepamu jakožto srovnávacím látkám velmi malou neurotoxicitu.

*

- 8 •9 9999

9 9··· 9999

9 99·· ···· • · 9 · 9 99· 9 9 · · ·

9 99 9999· ····· ·· 9 9 99 99

Minimální neurotoxická dávka sloučeniny podle příkladu 1 se určuje testem otáčení na tycče s 998 mg/kg p.o.

Terapeutický index, vypočtený jako podíl minimální neurotoxické dávky při testu otáčení na tyčce a anxiolyticky účinné dávky je při hodnotě 333 velmi vysoký a ukazuje na velkou terapeutickou šířku, jak je to patrno z obr. 4.

Terapeutická šířka látky jakožto důležitá farmakologická veličina je mírou pro bezpečnost mezi terapeutickým a toxickým účinkem.

O to více proto překvapuje, že sloučeniny obecného vzorce I vykazují oproti anxiolyticky působícím, obchodně dostupným, účinným látkám podstatně vyšší terapeutickou šířku. Tím je významně zlepšováno zvláště také dlouhodobé léčení pacientů se stavy strachu a napětí.

Sloučeniny obecného vzorce I, jakož i jejich farmaceuticky použitelné soli mohou být převedeny známým způsobem na farmaceutické prostředky, jako tablety, kapsle, dražé, granule, emulse, suspense nebo roztoky.

K výrobě takových prostředků je možno použít obvyklých nosičů a pomocných látek. Denní dávka má při tom být s výhodou 3 až 30 mg za den.

Claims (4)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití sloučenin obecného vzorce I

   (I) kde znamená 0 nebo 1, znamená 0 , 1, 2, 3, 4 nebo 5,

   X znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu nebo atom halogenu,

   R¹ a R² představují alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou nebo heteroalkylovou skupinu, nebo

   R¹ a R² znamenají dohromady alkylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž jedna methylenová skupina může být nahrazena atomem kyslíku, dusíku nebo síry a počet methylenových skupin je buď 0, v případě 1-arylimidazolin-2-onu nebo 1, v případě l-aralkylimidazolin-2-onu, jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí k výrobě léčiva pro ošetřování stavů strachu a napětí.
2. 2. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku L, ·· ··»· • ·

   - 10 • · · • ·9· ·· ·· • · · · • · · · • · · · · • · · · • · · · k ošetřování stavů strachu podmíněných konflikty.
3. 3. Léčivo s anxiolytickým účinkem, vyznačující se t í m, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky použitelnou sůl a případně nosič a/nebo pomocné látky.

   • · « »»· *

   49 *· ·· *· • ••4 4 99 * »9·· 4 9·· * · · ·9« · · · · ·
4. 4 9 · 9 9 9 9 «· 4 * · · · *

   4!h

   Τ’/ z/W Zvýšení počtu impulzů nad kontrolní hodnotu (%)

   Sloučenina I

   Diazepam

   Vogelův test konfliktu

   Vysvětlivky:

   kontrola = 0 %, *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 významné v porovnání s kontrolní skupinou, Studentův t-test

   Obr. 1 • · • · • · · ···· · · · · • · · · · · · · · * • · · · ······ ·· · • · 9 9 9 9 9 9 · ··»·· ·· ·· ·· ··

   Λ Λ -7///W-WZ/ ; Sloučenina I mg/kg i.p.

   L_ .......j Vstup do otevřených ramen

   Prodleva v otevřených ramenech

   Vysvětlivky:

   *n<0,05, **o<0,01 v porovnání s kontrolní skupinou, Studentův t-test

   Zvýšené zmatení