JP2001500121A - 神経障害性の痛みを治療する組成物を含む抗けいれん剤 - Google Patents

神経障害性の痛みを治療する組成物を含む抗けいれん剤

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JP2001500121A
JP2001500121A JP10510942A JP51094298A JP2001500121A JP 2001500121 A JP2001500121 A JP 2001500121A JP 10510942 A JP10510942 A JP 10510942A JP 51094298 A JP51094298 A JP 51094298A JP 2001500121 A JP2001500121 A JP 2001500121A
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JP10510942A
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エス カルソー,フランク
エル ミン,フレデリック
ダブリュー ライル,ジョン
Original Assignee
アルゴス ファーマシューティカル コーポレーション
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    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Abstract

(57)【要約】 神経障害性の痛みを軽減する量の抗けいれん剤が、抗けいれん剤増強量のNMDA受容体に対する非毒性拮抗剤或いはブロッカー又はNMDA受容体活性化の主な細胞内転帰をブロックする非毒性物質と組み合わされている神経障害性の痛みを軽減するための組成物。

Description

【発明の詳細な説明】 神経障害性の痛みを治療する組成物を含む抗けいれん剤 技術分野 本発明は、神経障害性の痛みを軽減する組成物及び方法に関する。さらに特に 、本発明は、神経障害性の痛みを軽減する量の抗けいれん剤が、抗けいれん剤増 強量のN−メチル−D−アスパルテート(NMDA)受容体に対する非毒性拮抗 剤或いはブロッカー、又はNMDΛ受容体活性化の主な細胞内転帰をブロックす る非毒性物質と組み合わされている、神経障害性の痛みを軽減する組成物及び方 法に関する。 背景技術 神経障害性の痛みは、神経系の機能的な異常による痛みである。Fields 、「Pain」McGraw−Hill、Inc.(1987)、133ページ 以下。神経の機能不全が神経障害性の痛みを起こす種々の可能なメカニズムが存 在する。一次の求心性又は中枢神経系(CNS)侵害受容性ニューロンの活動亢 進、中心阻害結合の損失、及び交感神経の遠心性神経の増大した活性。神経障害 性の痛みは、概して、神経受容に含まれる神経系の要素に対する損傷、例えば病 変が神経受容経路を求心路遮断した末梢神経の損傷の後に生じ、生じた痛みはと きには求心路遮断の痛みと呼ばれる。神経障害性の痛みは、中心神経系の損傷に よるよりも末梢神経の損傷により生ずるようにみえる。痛い神経の損傷の原因の 例は、偶然の外傷、腫瘍、頚部又は腰部の骨棘の疾患、及び手術の処置である。 これらの損傷は、通常、一つ又は二つの末梢神経又は神経根を含み、そして痛み は、損傷した神経により通常剌激される身体の領域に感じられる。さらに、また 、痛い多発性神経障害の毒性、代謝性及び遺伝性の原因、例えばアルコールの乱 用、糖尿病が存在する。これらは、対称的であり勝ちであり、そして末端の四肢 におい て最も激しい。 発明の開示 本発明によれば、抗けいれん剤増強量のNMDA受容体に対する非毒性拮抗剤 又はNMDA受容体活性化の主な細胞内転帰をブロックする非毒性物質の少なく とも1種と組み合わされている神経障害性の痛みを軽減する量の少なくとも1種 の抗けいれん剤からなる医薬組成物が提供される。 本発明によれば、さらに、神経障害性の痛みを示す哺乳動物に、(a)神経障 害性の痛みを軽減する量の抗けいれん剤の少なくとも1種、及び(b)抗けいれ ん剤増強量のNMDA受容体に対する非毒性拮抗剤又はNMDA受容体活性化の 主な細胞内転帰をブロックする非毒性物質の少なくとも1種を投与し、(a)は 、(b)の投与前、投与とともに、又は投与後に投与されることからなる、神経 障害性の痛みを軽減する方法が提供される。 用語「N−メチル−D−アスパルテート受容体」は、NMDA受容体と結合し た結合部位の下位カテゴリーのすべて、例えばグリシン結合部位、フェニルシク リジン(PCP)−結合部位など、並びにNMDAチャンネルを含むものと理解 すべである。従って、本発明は、NMDA受容体結合部位をブロックする非毒性 の物質例えばデキシトロファン、又はNMDAチャンネル例えば硫酸マグネシウ ムのようなマグネシウムの源の使用を含む。 用語「非毒性」は、本明細書で使用されるとき、相対的な意味で理解すべきで あり、ヒトに投与するための米国の食品及び医薬品局(「FDA」)により承認 されているか、又は確立された規制基準及び慣例と一致してヒトへの投与につい てFDAにより承認されそうなすべての物質を指名することを目的としている。 用語「非毒性」は、また、本明細書では、それの毒性がそれらの治療用の用途を 実際上排除するNMDA受容体拮抗剤、例えばMK801(化合物、5−メチル −10、11−ジヒドロ−SH−ジベンゾ[a、d]シクロヘプテン−5、10 −イミン)、CPP(化合物、3−[2−カルボキシピペラジン−4−イル]プ ロピル−1−ホスホン酸)及びPCP(化合物、1−(1−フェニルシクロヘキ シル)ピベリジン)から、本発明の実施で有用なNMDA受容体拮抗剤又はブロ ッカーを区別するのに使用される。 用語「神経障害性の痛みを軽減する」は、本明細書では、さもなければ切迫し た神経障害性の痛みを起こす事象から起こるであろう神経障害性の痛みの抑制又 は阻害、並びに存在する神経障害性の痛みの軽減に適用可能であるとして、用語 「神経障害性の痛みの抑制」及び「神経障害性の痛みの阻害」を含む。 発明を実施するための最良の形態 痛みの軽減する任意の抗けいれん剤が、本発明で使用できる。抗けいれん剤の 広い範囲の列挙には、例えばGoodman and Gilmanの「The Pharmaceutical Basis Of Therapeutics 」第8版、McGraw−Hill、Inc.(1990)436−462ペー ジ、及び「Remington’s Pharmaceutical Scie nces」第17版、Mack Publishing Company(19 85)1075−1083ページ参照。本発明で使用できる特定の神経障害性の 痛みを軽減する抗けいれん剤は、ラモトリギン、ガバペンチン、バルプロン酸、 トピラメート、ファモトジン、フェノバルビタール、ジフェニルヒダントイン、 フェニトイン、メフェニトイン、エトトイン、メフォバルビタール、プリミドン 、カルバマゼピン、エトスキシミド、メトスキシミド、フェンスキシミド、トリ メタジオン、ベンゾジアゼピン、フェナセミド、アセタゾラミド、プロガミド、 クロナゼパム、ジバルプロエクスナトリウム、硫酸マグネシウム注射、メタアル ビタール、パラメタジオン、フェニトインナトリウム、バルプロエートナトリウ ム、クロバザム、スルチアム、ジランチン、ジフェニラン及びL−5−ヒドロキ シトリプトファンを含む。 NMDA受容体をフロックする非毒性の物質のなかでしかも本発明に従って抗 けいれん剤の神経障害性の痛みを軽減する活性を増強するのに有用なものとして 、デキストロメトルファン((+)−3−ヒドロキシ−N−メチルモルフィナン )、その代謝物デキストロファン((+)−3−ヒドロキシ−N−メチルモルフ ィナ ン)、アマンタジン(1−アミノアダマンチン)、メマンチン(3、5−ジメチ ルアミノアダマントン)、それらの混合物及びそれらの製薬上許容可能な塩であ る。NMDA受容体をブロックする他の有用な非毒性物質は、ピロロキノリン キノン及びシス−4−(ホスホノメチル)−2−ピペリジンカルボン酸を含む。 NMDA受容体に対するブロッカーに加えて又はその代わりに、NMDA受容 体活性化の主な細胞内転帰をブロックする少なくとも1種の非毒性物質も使用で きる。興奮性アミノ酸受容体のサブタイプであるNMDA受容体の活性化は、ニ ューロンの機能的活性の多数の変化、特に細胞内Ca++濃度の増加を介して依存 性をもたらす物質の存在下興奮性又は阻害のためのそれらの能力を誘導する。N MDA受容体の活性化の主な転帰は、ニューロン内に生ずる事象の以下の連鎖又 はカスケードを含む。 a)プロティンキナーゼ例えばプロティンキナーゼCの移動及び活性化→基質蛋 白例えば細胞質ゾル酵素、チャンネル蛋白、受容体蛋白などの燐酸化→機能性活 性の変化; b)増大した細胞内Ca++又はCa++活性化プロティンキナーゼの何れかによる 初期遺伝子(c−fos、c−jun、zif−263など)発現の開始→細胞 酵素(例えばプロティンキナーゼ)、受容体蛋白(例えばNMDA受容体)、イ オンチャンネル蛋白(例えばK+、Na+、Ca++チャンネル)、神経ペプチド( 例えばダイノルフィン)などの生成に関係のある機能性遺伝子の発現→機能性活 性の変化; c)酵素及び他の細胞成分のCa++/カルモデュリン(又は他のCa++結合蛋白 )誘導活性化→Ca++/カルモデュリン−プロティンキナーゼ系例えばCa++/ カルモデュリンキナーゼIIの活性化→酵素(例えばCa++/カルモデュリンキ ナーゼII)又は他の機能性蛋白の自動燐酸化→機能性活性の変化; d)構成性酸化窒素シンターゼのCa++/カルモデュリン誘導活性化並びに誘導 可能な酸化窒素シンターゼの誘導→酸化窒素の生成→i)プロティンキナーゼの 活性化及び初期遺伝子の発現を生ずるグアノシンシクラーゼの生成;ii)直接 の蛋白の修飾例えば酵素、受容体及び/又はチャンネル蛋白;iii)遊離基の 排出(scavenge)を介する脂質膜の修飾及び/又は核酸の修飾;iv) 高度の酸化窒素のレベルにおける神経毒性の誘導;v)隣接するニューロン又は グリア細胞の逆行性作用、例えばグルタメート放出の促通/NMDA受容体の活 性化及び/又はシナプス後のNMDA受容体の阻害→機能性活性の変化; e)サイクリックアデノシンモノホスフェート/プロティンキナーゼA系、ホス ホリパーゼC−イノシトール トリホスフェート−Ca++/ジアシルグリセロー ル−プロティンキナーゼ系、ホスホリパーゼA2−アラキドン酸/プロスタノイ ド/ロイコトリエン系との相互作用→NMDA受容体/Ca++/Ca++−カルモ デュリン/プロティンキナーゼ系以外の第二のメッセンジャー系により誘導され る機能性活性の変化;そして f)非NMDA受容体及び向代謝性受容体を含む他の興奮性アミノ酸受容体サブ タイプとの相互作用並びにこれらの興奮性アミノ酸受容体サブタイプの活性化に 伴う細胞内事象→非NMDA及び向代謝性受容体の活性化により誘導される機能 性活性の変化。 NMDA受容体をブロックする物質は、すべての前記の主な事象の細胞内転帰 が生ずるのを有効に防ぐ。しかし、たとえNMDA受容体の活性化ですら、NM DA受容体の活性化により生ずる事象の前記の主な細胞内転帰の少なくとも一つ をブロックする非毒性物質及び抗けいれん剤を投与することにより、本発明によ って神経障害性の痛みを治療することが可能である。従って、例えば、プロティ ンキナーゼCの移動及び活性化、又は構成性酸化窒素シンターゼのカルモデュリ ン誘導活性化並びに誘導可能な酸化窒素シンターゼの誘導を干渉する物質は、ま た本発明の実施に有用である。 NMDA受容体の活性化の主な細胞内転帰をブロックし、そのため本発明の実 施に有用な非毒性物質は、プロティンキナーゼCの阻害剤、例えばガングリオシ ドGMl(モノシアロガングリオシド)及びガングリオシドGTlb(トリシアロ ガングリオシド)のようなガングリオシド;両親媒性の長鎖塩基例えばスフィン ゴシン、N、N、N−トリメチルスフィンゴシン、スフィンガニン及びサイコシ ン;キノリルオキサゾール−2−オン例えば4−メチル−5−(3−キノリニル )−2−(3H)−オキサゾロン及びフェニル−5−(2−キノリニル)2−3 (3H)−オキサゾロン;1、4−ビス−(アミノヒドロキシアルキルアミノ) −ア ンスラキノン例えば1、4−ビス−(3−プロピルアミノ−2−ヒドロキシプロ ピルアミノ)−9、10−アンスラセンジオン及び1、4−ビス−(3−ベンジ ルアミノ−2−ヒドロキシプロピルアミノ)−9、10−アンスラセンジオン; 及び前記の任意のものの混合物及び製薬上許容可能な塩を含む。 NMDA受容体の活性化の主な細胞内転帰をブロックしそして本発明の実施に 有用である追加の非毒性物質は、カルモデュリンの阻害剤、例えばフェノチアジ ン、特にクロルプロマジン、クロルプロマジン スルフォキシド、プロクロルペ ラジン シマレエート、ペルフェナジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン 、フルフェナジン エナンテート、フルフェナジン デカノエート、チオリダジ ン、メソリダジン ベシレート、ピペラセタジン、アセトフェナジン ジマレエ ート、カルフェナジン ジマレエート、ブタペラジン ジマレエート及びフェノ チアジン スルフォキシド;ナフタレンスルフォンアミド、例えばN−(6−ア ミノヘキシル)−5−クロロ−1−ナフタレンスルフォンアミド、N−(6−ア ミノヘキシル)−5−クロロ−2−ナフタレンスルフォンアミド及びN−(6− アミノヘキシル)−5−ブロモ−2−ナフタレンスルフォンアミド;4−置換− 4H、6H−ピロロ[1、2−a][4、1]ベンゾオキサゼピン、例えば1、 3−ジヒドロ−1−{1−[(4−メチル−4H、6H−ピロロ[1、2−a] [4、1]ベンゾオキサゼピン−4−イル)メチル]−4−ピペリジニル}−2 H−ベンズイミダゾール−2−オン;ベンズヒドリル例えばN−[2](ジフェ ニルメチルチオエチル)−2−(トリフルオロメチル)−ベンゼンエタンアミン 、N−[2−(ビス(4−フルオロフェニル)メチルチオ)−エチル]−2−( トリフルオロメチル)ベンゼンエタンアミン及びN−[2−(ビス(4−フルオ ロフェニル)メチルチオ)エチル]−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンエタ ンアミン、2−クロロイミブラミン及びアミトリプチリン;ペンフルリドール; ハロペリドール;ピモジド;クロザピン;カルミダゾリン;並びに前記の任意の ものの混合物及び製薬上許容可能な塩を含む。 二つの群のなかで、NMDA受容体拮抗剤が好ましく、そしてこれらのなかで 、デキシトロメトルファンが、それが咳止め剤として機能する店頭薬としてのそ の広い使用により、特に好ましい。 投与量レベルに関して、抗けいれん剤は、神経障害性の痛みを軽減する量、例 えば特別の抗けいれん剤に関する一般に勧められる成人の投与量に相当するレベ ルで存在すべきであり、そしてNMDA受容体ブロッカー又はNMDA活性化の 主な細胞内転帰をブロックする物質は、抗けいれん剤の神経障害性の痛みを軽減 する有効性を増強するレベルで存在すべきである。本発明で使用できる抗けいれ ん剤に関する特定の投与量のレベルは、特に、「Physicians’Des k Reference」1996版(Medical Economics Data Production Company,Montvale,NJ) 並びにGoodman and Gilman「The Pharmaceut ical Basis of Therapeutics」及び「Reming ton’s Pharmaceutical Sciences」(これら両者 は上記に引用されている)に示されている。投与される特定の抗けいれん剤に大 部分依存する抗けいれん剤の投与量のレベルにおける広い範囲の変化があるとし て、NMDA受容体ブロッカー又はNMDA受容体活性化の主な細胞内転帰をブ ロックする物質の投与量のレベルに広い範囲の変化が同様に存在する。これらの 量は、決まった実験のテストを使用して本発明に従って特別な医薬の組合せにつ いて決定できる。抗けいれん剤フェノバルビタール及びNMDA受容体ブロッカ ーデキシトロメトロファンの場合には、30−120mg/日の後者とともに投 与される50−300mg/日の前者の投与量が、通常、許容可能な結果をもた らすだろう。 神経障害性の痛みを軽減する抗けいれん剤及び抗けいれん剤増強非毒性NMD A受容体ブロッカー又はNMDA受容体活性化の主な細胞内転帰をブロックする 非毒性物質は、一緒に投与される必要はないが、それらは、同時に有効なレベル で患者に両者が存在しなければならない。抗けいれん剤及びNMDA受容体ブロ ッカー又はNMDA受容体活性化の主な細胞内転帰をブロックする非毒性物質を 別々に投与することは、本発明の範囲内にあるが、便宜上、これらの医薬がたっ た一つの投与の形態でともに投与されるのが好ましい。投与のすべての態様、例 えば経口、経直腸、非経口、経鼻及び局所が、包含される。抗けいれん剤及びN MDA受容体ブロッカー又はNMDA受容体活性化の主な細胞内転帰をブロック する非毒性物質を含む治療組成物は、通常、周知かつ確立された実際に従って1 種以上の製薬上許容可能な成分とともに処方される。従って、本発明の組成物は 、液体、粉末、エリキシル、注射可能な溶液などのように処方できる。経口の使 用のための処方は、錠剤又はハードカプセルとして提供でき、その場合、薬理学 的に活性な成分は不活性固体希釈剤例えば炭酸カルシウム、燐酸カルシウム又は カオリンと混合され、又はソフトカプセルとして提供でき、その場合、活性成分 は、油性媒体、例えば液体パラフィン又はオリーブ油と混合される。 水性懸濁物は、製薬上許容可能な助剤、例えば沈澱防止剤例えばナトリウムカ ルボキシメチルセルローズ、メチルセルローズ、ヒドロキシプロピルメチルセル ローズ、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガム及びア ラビアガム;分散剤又は湿潤剤、例えば天然ホスファチド例えばレシチン、又は アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物例えばポリオキシエチレンステアレ ート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物例えばヘプ タデカエチレン−オキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシ トールから由来する部分エステルとの縮合生成物例えばポリオキシエチレンソル ビトールモノオレエート、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水 物から由来する部分エステルとの縮合生成物例えばポリオキシエチレンソルビタ ンモノオレエートを含む。水性懸濁物は、また、1種以上の保存料、例えばエチ ル−又は−n−プロピル−p−ヒドロキシベンゾエート、1種以上の着色剤、1 種以上の香料及び1種以上の甘味料例えば砂糖、サッカリン又はナトリウム或い はカルシウムのサイクラメートを含むことができる。 抗けいれん剤及びNMDA受容体ブロッカー又はNMDA受容体活性化の主な 細胞内転帰をブロックする非毒性物質に加えて、本発明の治療組成物は、任意に 、少なくとも1種の他の薬理学的に活性な物質、例えば非麻薬性鎮痛剤例えばア セトアミノフェン又は非ステロイド性抗炎症医薬(NSAID)例えばアスピリ ン、ジクロロフェナック、ジフルシナール、エトドラック、フェンブフェン、フ ェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イ ンドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナミン酸、メフェナ ミン酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロ キシ カム、スリンダック、トルメチン、ゾメピラックなどを含むことができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE, DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF ,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE, SN,TD,TG),AP(GH,KE,LS,MW,S D,SZ,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG ,KZ,MD,RU,TJ,TM),AL,AM,AT ,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,CA, CH,CN,CU,CZ,DE,DK,EE,ES,F I,GB,GE,GH,HU,IL,IS,JP,KE ,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR,LS, LT,LU,LV,MD,MG,MK,MN,MW,M X,NO,NZ,PL,PT,RO,RU,SD,SE ,SG,SI,SK,SL,TJ,TM,TR,TT, UA,UG,US,UZ,VN,YU,ZW (72)発明者 ミン,フレデリック エル アメリカ合衆国ペンシルベニア州 19422 ブルー ベル ミドウエー レーン 601 (72)発明者 ライル,ジョン ダブリュー アメリカ合衆国ニュージャージー州 07719 ベルマー インレット テラス 28

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1.(a)神経障害性の痛みを軽減する量の抗けいれん剤の少なくとも1種及び (b)抗けいれん剤増強量のNMDA受容体に対する非毒性拮抗剤又はNMDA 受容体活性化の主な細胞内転帰をブロックする非毒性物質の少なくとも1種から なることを特徴とする治療組成物。 2.抗けいれん剤(a)が、ラモトリギン、ガバペンチン、バルプロン酸、トピ ラメート、ファモトジン、フェノバルビタール、ジフェニルヒダントイン、フェ ニトイン、メフェニトイン、エトトイン、メフォバルビタール、プリミドン、カ ルハマゼピン、エトスキシミド、メトスキシミド、フェンスキシミド、トリメタ シオン、ベンゾジアゼピン、フェナセミド、アセタソラミド、プロガミド、クロ ナゼパム、ジバルプロエクスナトリウム、硫酸マグネシウム注射、メタアルビタ ール、パラメタジオン、フェニトインナトリウム、バルプロエートナトリウム、 クロバザム、スルチアム、ジランチン、ジフェニラン及びL−5−ヒドロキシト リプトファンからなる群から選ばれる少なくとも一員である請求項1の治療組成 物。 3.非毒性NMDA受容体ブロッカー(b)が、デキストロメトルファン、デキ ストロファン、アマンタジン、メマンチン及びそれらの製薬上許容可能な塩から なる群から選ばれる少なくとも一員である請求項1の治療組成物。 4.(a)及び(b)のそれぞれが、同じ又は異なる持続放出性担体中に存在す る請求項1の治療組成物。 5.治療上有効な量の少なくとも1種の他の薬理学上活性な物質(c)を含む請 求項1の治療組成物。 6.アセトアミノフェン及び非ステロイド性抗炎症医薬からなる群から選ばれる 、治療上有効な量の少なくとも1種の他の薬理学上活性な物質(c)を含む請求 項1の治療組成物。 7.抗けいれん剤(a)が、ラモトリギン、ガバペンチン、バルプロン酸、トピ ラメート、ファモトジン、フェノバルビタール、ジフェニルヒダントイン、フェ ニトイン、メフェニトイン、エトトイン、メフォバルビタール、プリミドン、カ ルバマゼピン、エトスキシミド、メトスキシミド、フェンスキシミド、トリメタ ジオン、ベンゾジアゼピン、フェナセミド、アセタゾラミド、プロガミド、クロ ナゼパム、ジバルブロエクスナトリウム、硫酸マグネシウム注射、メタアルビタ ール、パラメタジオン、フェニトインナトリウム、バルプロエートナトリウム、 クロバザム、スルチアム、ジランチン、ジフェニラン及びL−5−ヒドロキシト リプトファンからなる群から選ばれる少なくとも一員であり、そして非毒性NM DA受容体ブロッカー(b)が、デキストロメトルファン又はこの製薬上許容可 能な塩である請求項1の治療組成物。 8.神経障害性の痛みを示す哺乳動物に、(a)神経障害性の痛みを軽減する量 の抗けいれん剤の少なくとも1種及び(b)抗けいれん剤増強量のNMDA受容 体に対する非毒性拮抗剤又はNMDA受容体活性化の主な細胞内転帰をブロック する非毒性物質の少なくとも1種を投与し、(a)が(b)の投与前、その投与 とともに、又はその投与後に投与することからなる、神経障害性の痛みを軽減す る方法。 9.抗けいれん剤(a)が、ラモトリギン、ガバペンチン、バルプロン酸、トピ ラメート、ファモトジン、フェノバルビタール、ジフェニルヒダントイン、フェ ニトイン、メフェニトイン、エトトイン、メフォバルビタール、プリミドン、カ ルバマゼピン、エトスキシミド、メトスキシミド、フェンスキシミド、トリメタ ジオン、ベンゾジアゼピン、フェナセミド、アセタゾラミド、プロガミド、クロ ナゼパム、ジバルプロエクスナトリウム、硫酸マグネシウム注射、メタアルビタ ール、パラメタジオン、フェニトインナトリウム、バルプロエートナトリウム、 クロバザム、スルチアム、ジランチン、ジフェニラン及びL−5−ヒドロキシト リプトファンからなる群から選ばれる少なくとも一員である請求項8の方法。 10.非毒性NMDA受容体ブロッカー(b)が、デキストロメトルファン、デ キストロファン、アマンタジン、メマンチン及びそれらの製薬上許容可能な塩か らなる群から選ばれる少なくとも一員である請求項8の方法。 11.(a)及び(b)のそれぞれが、同じ又は異なる持続放出性担体中に存在 する請求項8の方法。 12.抗けいれん剤(a)が、ラモトリギン、ガバペンチン、バルプロン酸、ト ピラメート、ファモトジン、フェノバルビタール、ジフェニルヒダントイン、フ ェニトイン、メフェニトイン、エトトイン、メフォバルビタール、プリミドン、 カルバマゼピン、エトスキシミド、メトスキシミド、フェンスキシミド、トリメ タジオン、ベンゾジアゼピン、フェナセミド、アセタゾラミド、プロガミド、ク ロナゼパム、ジバルプロエクスナトリウム、硫酸マグネシウム注射、メタアルビ タール、パラメタジオン、フェニトインナトリウム、バルプロエートナトリウム 、クロバザム、スルチアム、ジランチン、ジフェニラン及びL−5−ヒドロキシ トリプトファンからなる群から選ばれる少なくとも一員であり、そして非毒性N MDA受容体ブロッカー(b)が、デキストロメトルファン、デキストロファン 、アマンタジン、メマンチン及びそれらの製薬上許容可能な塩からなる群から選 ばれる少なくとも一員であり、そして(a)及び(b)が単一の投与単位として ともに投与される請求項8の方法。 13.抗けいれん剤(a)が、ラモトリギン、ガバペンチン、バルプロン酸、ト ピラメート、ファモトジン、フェノバルビタール、シフェニルヒダントイン、フ ェニトイン、メフェニトイン、エトトイン、メフォバルビタール、プリミドン、 カルバマゼピン、エトスキシミド、メトスキシミド、フェンスキシミド、トリメ タジオン、ベンゾジアゼピン、フェナセミド、アセタゾラミド、プロガミド、ク ロナゼパム、ジバルプロエクスナトリウム、硫酸マグネシウム注射、メタアルビ タール、パラメタジオン、フェニトインナトリウム、バルプロエートナトリウム 、クロバザム、スルチアム、ジランチン、ジフェニラン及びL−5−ヒドロキシ トリプトファンからなる群から選ばれる少なくとも一員であり、そして非毒性N MDA受容体ブロッカー(b)が、デキストロメトルファン又はこの製薬上許容 可能な塩である請求項8の方法。 14.(c)鎮痛剤をさらに含む請求項1の治療組成物。 15.鎮痛剤が非麻薬性鎮痛剤である請求項14の治療組成物。 16.非麻薬性鎮痛剤が、アセトアミノフェン、アスピリン、ジクロロフェナッ ク、ジフルシナール、エトドラック、フェンブフェン、フェノプロフェン、フル フェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプ ロフェン、ケトロラック、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、ナブメトン、 ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダッ ク、トルメチン、及びゾメピラックからなる群から選ばれる少なくとも一員であ る請求項15の治療組成物。 17.(c)鎮痛剤をさらに含む請求項8の方法。 18.鎮痛剤が非麻薬性鎮痛剤である請求項17の方法。 19.非麻薬性鎮痛剤が、アセトアミノフェン、アスピリン、ジクロロフェナッ ク、ジフルシナール、エトドラック、フェンブフェン、フェノプロフェン、フル フェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプ ロフェン、ケトロラック、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、ナブメトン、 ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダッ ク、トルメチン、及びゾメピラックからなる群から選ばれる少なくとも一員であ る請求項18の方法。
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