BR112019011743A2

BR112019011743A2 - composições farmacêuticas para o uso no tratamento de dor neuropática periférica e seu processo de preparação

Info

Publication number: BR112019011743A2
Application number: BR112019011743A
Authority: BR
Inventors: Jos Kopsky David; Marius Keppel Hesselink Jan
Original assignee: Marius Keppel Hesselink Jan; Topical Innovations B V
Priority date: 2016-12-06
Filing date: 2017-12-06
Publication date: 2019-10-22
Also published as: EA201991341A1; ZA201906473B; UA125040C2; US20200276106A1; CL2019001550A1; DOP2019000156A; IL267114A; AU2017371467B2; MX2019006640A; MA51978A; CN110248644A; US11285099B2; EP3551166A1; CA3046055A1; PH12019550093A1; WO2018106107A1; AU2017371467A1; JP7264813B2; JP2020500915A; IL267114B1

Abstract

a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas contendo fenitoína ou fenitoína sódica para uso em alívio de dor tópica. o dito uso da composição farmacêutica da presente invenção reduz a dor neuropática periférica. as composições farmacêuticas tópicas da presente invenção contendo fenitoína ou fenitoína sódica, surpreendentemente reduzem a dor neuropática periférica consideravelmente, especialmente e preferencialmente nas condições caracterizado por um grau baixo a moderado de inflamação neurogênica periférica, tal como neuropatia de fibras pequenas, neuropatia diabética, polineuropatia axonal idiopática crônica, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo, polineuropatia induzida por quimioterapia, neuropatias traumáticas, neuropatias de compressão, e neuropatias infecciosas em remissão, de acordo com a presente invenção.

Description

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS PARA O USO NO TRATAMENTO DE DOR NEUROPÁTICA PERIFÉRICA E SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO Campo da Invenção [0001] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para o uso no tratamento de dor neuropática periférica. Mais especificamente, a presente invenção referese a uma composição farmacêutica para o uso no tratamento de dor neuropática periférica, em que a dor neuropática periférica é caracterizada por um grau baixo a moderado de inflamação neurogênica periférica, e em que a composição farmacêutica é administrada topicamente. Além disso, a presente invenção refere-se à estratificação de pacientes sofrendo de dor neuropática periférica, com o mesmo aumento da eficácia de composições farmacêuticas para o uso no tratamento de dor neuropática periférica.

Antecedentes da Invenção [0002] A dor resulta da estimulação nociva de terminações nervosas. A dor neuropática periférica é causada por danos de estruturas neurais do sistema nervoso periférico, tais como danos às terminações periféricas na pele (por exemplo, a partir de nociceptores). Estas terminações nervosas danificadas podem gerar impulsos na ausência de estimulação, podem ser hipersensíveis à estimulação normal e/ou podem ser desencadeada por estímulo inflamatório local remanescente. Mesmo um número muito pequeno de fibras nervosas pequenas danificadas e sobreativas na epiderme é suficiente para desencadear dor neuropática periférica. Exemplos são dor neuropática periférica devido à neuropatia diabética, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo, polineuropatia axonal idiopática crônica e polineuropatia induzida por quimioterapia.

[0003] O dano de nervo periférico conduz inicialmente a um estado patológico que causa redução no limiar de dor (resultando em sintomas clínicos, tais como alodinia), resposta aumentada a estímulos nocivos (hiperalgesia) e/ou uma duração de resposta aumentada (dor persistente). Pacientes sofrendo de dor neuropática periférica geralmente são tratados com analgésicos orais, tais como antidepressivos (por exemplo, amitriptilina e duloxetina) ou gabapentinoides (por exemplo, gabapentina e pregabalina). Infelizmente, a medicação para dor neuropática oral tem sido associada com baixas taxas de resposta, interações

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2/74 fármaco-fármaco, efeitos colaterais, bem como problemas de tolerabilidade e problemas de conformidade. Isto leva a um alívio de dor neuropática insuficiente.

[0004] Dois compostos tópicos mais comumente usados no tratamento de dor neuropática são capsaicina (um agonista do receptor vaniloide e contra-irritante) e lidocaína (um estabilizador de membrana). No entanto, ambas a capsaicina tópica 0,025% a 0,075%, bem como um emplastro de capsaicina 8%, têm a desvantagem de que a aplicação muito frequente induz a efeitos colaterais intoleráveis, tal como uma sensação de queimação crescente e, frequentemente, o tratamento tem que ser combinado com um anestésico local para neutralizar este efeito colateral (Jay GW & Barkin RL (2014)). O emplastro de lidocaína tópica a 5%, descrito no pedido de patente US 2014/0141056 e no pedido de patente US 2013/0184351, necessita ser substituído a cada 12 horas, não pode ser utilizado em ferimentos, úlceras, pele danificada ou inflamada, comumente vistos em pacientes com neuropatia diabética, e pode dar problemas no uso quando aplicados aos dedos dos pés, especialmente em idosos, uma vez o emplastro tem que ser cortado. Também outras formas tópicas de lidocaína até 8% em cremes e géis estão disponíveis no mercado (Deny S et al. (2014)). Ainda nenhuma evidência de testes controlados randomizados de boa qualidade está disponível para suportar o uso de lidocaína tópica para tratar dor neuropática, embora alguns estudos individuais pareçam indicar que a lidocaína tópica pode ser eficaz para alívio de dor neuropática (Derry S et al. (2014)). No entanto, o consenso entre os pacientes e seus profissionais médicos é que as taxas de resposta de pacientes que sofrem de dor neuropática a lidocaína tópica e mais geralmente a qualquer medicação para dor neuropática, ambos topicamente, bem como oralmente, permaneceram bastante insatisfatórias.

[0005] Mais e mais é sentido que dor neuropática é um conceito de recipiente insuficiente. Dor Neuropática é uma coleção de estados patológicos diferentes que são caracterizados por vários processos patogênicos. Para esperar que um fármaco seja eficaz em uma série de diferentes síndromes de dor neuropática, é claramente uma ponte muito distante. Existe, assim, uma necessidade urgente de estratégias de tratamento individualizadas para pacientes que sofrem de síndromes de dor neuropática específicas. Além disso, existe uma forte necessidade de opções de tratamento com efeitos colaterais diminuídos, ou mesmo melhores,

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3/74 sem efeitos colaterais, também quando administrados cronicamente, por exemplo, poucas vezes por dia ou semana ou mês, por um período de dias, semanas, meses, anos.

Descrição Resumida da Invenção [0006] A presente invenção proporciona um tratamento de dor neuropática periférica, preferencialmente de síndromes de dor neuropática periférica caracterizadas por grau baixo a moderado de inflamação neurogênica periférica.

[0007] Um primeiro aspecto da presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um analgésico como o ingrediente farmacêutico ativo e um veículo farmaceuticamente aceitável, em que o analgésico é selecionado a partir de fenitoína ou um derivado, um pró-fármaco, um estereoisômero, e/ou um sal da mesma, ou qualquer combinação dos mesmos, para o uso no tratamento de dor neuropática periférica.

[0008] Em uma realização, o veículo farmaceuticamente aceitável na composição farmacêutica da presente invenção é um veículo farmaceuticamente aceitável para uso tópico. [0009] Em uma realização, o veículo farmaceuticamente aceitável para uso tópico na composição farmacêutica da presente invenção é um veículo farmaceuticamente aceitável para uso tópico na pele.

[0010] Em uma realização, a composição farmacêutica compreendendo um analgésico como o ingrediente farmacêutico ativo e um veículo farmaceuticamente aceitável para uso tópico é uma composição farmacêutica tópica para o uso no tratamento de dor neuropática periférica, em que o dito uso é o uso tópico no tratamento de dor neuropática periférica.

[0011] Em uma realização, a composição farmacêutica compreendendo um analgésico como o ingrediente farmacêutico ativo e um veículo farmaceuticamente aceitável para uso tópico é uma composição farmacêutica tópica para o uso no tratamento de dor neuropática periférica, em que o dito uso é o uso tópico na pele intacta da pessoa tratada no tratamento de dor neuropática periférica.

[0012] Em uma realização, a composição farmacêutica para uso de acordo com a presente invenção é para o uso no tratamento de dor neuropática periférica, em que a dor neuropática periférica é devido a grau baixo a moderado de inflamação neurogênica selecionada a partir de qualquer uma ou mais de: neuropatia de fibras pequenas (SFN), neuropatia diabética do tipo 1 e 2, polineuropatia axonal idiopática crônica (CIAP), neuralgia

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4/74 pós-herpética, neuralgia do trigêmeo, polineuropatia induzida por quimioterapia (CIPN), uma neuropatia traumática e uma neuropatia infecciosa em remissão.

[0013] Em uma realização, a composição farmacêutica para uso de acordo com a presente invenção é para o uso no tratamento de dor neuropática periférica, em que a dor neuropática periférica é devido a grau baixo a moderado de inflamação neurogênica selecionada a partir de qualquer uma ou mais de: neuropatia de fibras pequenas (SFN), neuropatia diabética do tipo 1 e 2, polineuropatia axonal idiopática crônica (CIAP), neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo, polineuropatia induzida por quimioterapia (CIPN), uma neuropatia traumática, neuropatia de compressão e uma neuropatia infecciosa em remissão.

[0014] Um segundo aspecto da presente invenção refere-se a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o uso no tratamento de dor neuropática periférica, compreendendo as etapas de:

a. fornecer constituintes óleo-água entre 20°C a 95°C e, separadamente, fornecer constituintes solúveis em água de um veículo farmaceuticamente aceitável para uso tópico;

b. fornecer um analgésico selecionado a partir de fenitoína ou um derivado, um prófármaco, um estereoisômero e/ou um sal da mesma, ou qualquer combinação dos mesmos, de preferência fenitoína ou fenitoína sódica ou uma combinação das mesmas;

c. mistura dos constituintes solúveis em óleo entre 20°C a 95°C da etapa a. por agitação e, separadamente, dissolver os constituintes solúveis em água da etapa

a. em água, em que a água é opcionalmente aquecida entre 20°C a 95°C enquanto se dissolvem os constituintes solúveis em água da etapa a., fornecendo assim uma solução aquosa;

d. combinar os constituintes solúveis em óleo misturados da etapa c. com a solução aquosa da etapa c., em que a temperatura dos ditos constituintes solúveis em óleo misturados e a dita solução aquosa é quase a mesma, preferencialmente de cerca de 70°C, e misturar por agitação, fornecendo assim o veículo farmaceuticamente aceitável para uso tópico; e

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e. misturar o analgésico selecionado da etapa b. com o veículo farmaceuticamente aceitável da etapa d. pela adição do dito analgésico ao dito veículo, enquanto se agita por entre 5 a 20 minutos, preferencialmente a cerca de 20°C; e

f. opcionalmente ajustar o pH da solução aquosa para entre 4,0 e 6,5 ou entre 10,0 e 12,0.

[0015] Um aspecto adicional da presente invenção refere-se a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o uso no tratamento de dor neuropática periférica, compreendendo as etapas de:

a. fornecer um veículo farmaceuticamente aceitável para o uso tópico, cujo o veículo farmaceuticamente aceitável é um creme;

c. misturar os constituintes das etapas a. e b. a uma temperatura entre 15°C e 30°C, de preferência de cerca de 18°C, em um misturador de alto cisalhamento, de preferência na primeira metade e 3 minutos a 500 rpm a 1000 rpm e, subsequentemente, de 1 a 4 minutos a 1000 rpm a 2.000 rpm;

d. repetir a etapa c. por entre 1 vez e 8 vezes, de preferência 3 vezes, com uma pausa de entre 8 e 12 minutos, de preferência 10 minutos entre cada rodada de mistura para deixar resfriar o creme até a temperatura ambiente; e

e. opcionalmente ajustar o pH da solução aquosa para entre 4,0 e 6,5 ou para entre 10,0 e 12,0.

[0016] Em uma realização, no processo de acordo com a presente invenção, a composição farmacêutica é uma composição farmacêutica tópica, e o dito uso é o uso tópico no tratamento de dor neuropática periférica.

[0017] Em uma realização, no processo de acordo com a presente invenção, a composição farmacêutica é uma composição farmacêutica tópica, e o dito uso é o uso tópico na pele intacta da pessoa tratada no tratamento de dor neuropática periférica.

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6/74 [0018] Um terceiro aspecto desta invenção refere-se a uma composição farmacêutica passível de ser obtida pelo processo da presente invenção.

[0019] Em uma realização, a composição farmacêutica passível de ser obtida pelo processo da presente invenção contém entre 3% e 15% em peso do analgésico selecionado a partir de fenitoína ou derivado, um pró-fármaco, um estereoisômero e/ou um sal da mesma, ou qualquer combinação dos mesmos, de preferência fenitoína ou fenitoína sódica ou uma combinação das mesmas.

[0020] Em uma realização, a composição farmacêutica passível de ser obtida pelo processo da presente invenção contém entre 3% a 40% em peso do analgésico selecionado a partir de fenitoína ou derivado, um pró-fármaco, um estereoisômero e/ou seu sal da mesma, ou qualquer combinação dos mesmos, de preferência fenitoína ou fenitoína sódica ou uma combinação das mesmas.

[0021] Um quarto aspecto da presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para o uso no tratamento de dor neuropática periférica de acordo com a presente invenção, em que a composição farmacêutica é fornecida pelo processo da presente invenção ou em que a composição farmacêutica é uma composição da presente invenção.

Definições [0022] A menos que definido o contrário, todos os termos técnicos e científicos utilizados no presente têm o mesmo significado convencional como comumente entendido pelo técnico no assunto à qual esta invenção pertence.

[0023] O termo constituinte tem seu significado convencional e se refere no presente a um componente ou similarmente um ingrediente de, por exemplo, um veículo farmaceuticamente aceitável, por exemplo, para uso tópico.

[0024] O termo compreendendo ou compreende, como usado no presente, tem seu significado convencional e significa no presente que a lista a seguir é não exaustiva e pode ou não incluir quaisquer outros itens adicionais adequados, por exemplo, uma ou mais característica(s) adicional(is), componente(s) e/ou ingrediente(s) conforme apropriado.

[0025] O termo aproximadamente, como usado no presente, tem seu significado convencional e significa no presente que um certo efeito ou resultado pode ser obtido dentro de uma certa tolerância à qual o técnico no assunto sabe como obter a tolerância, e no

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7/74 presente indica uma quantidade razoável de desvio tolerado do valor de parâmetro identificado tal que o resultado final não é significativamente alterado. Esta quantidade razoável de desvio deve ser conotada como incluindo um desvio de pelo menos ± 5% do valor de parâmetro identificado, contanto que este desvio não anule o resultado final.

[0026] O termo cerca de, como usado no presente, tem seu significado convencional e significa no presente que um certo efeito ou resultado pode ser obtido dentro de uma certa tolerância à qual o técnico no assunto sabe como obter a tolerância.

[0027] O termo frio, em combinação com misturado, mistura, misturando ou similares, refere-se à temperatura inicial no início da etapa de mistura de dois ou mais produtos, constituintes, excipientes, etc. No presente, o termo frio refere-se assim a uma temperatura de entre 15°C e 30°C, de preferência entre 15°C e 25°C, tal como cerca de 18°C, temperatura ambiente, temperatura da sala.

[0028] O termo dor neuropática periférica, como usado no presente, tem seu significado convencional e é definido no presente como dor que surge como uma consequência direta ou indireta de uma lesão ou doença que afete o sistema somatossensorial periférico. A dor neuropática periférica, como usada no presente, inclui todos os tipos de dor neuropática periférica causada por, por exemplo, neuropatia diabética periférica do tipo 1 ou 2, induzida por várias substâncias nocivas, tais como álcool, causada por várias deficiências, tais como deficiência de vitamina Bl, B6 e/ou B12, várias intoxicações, tais como hipervitaminose B6, causada por hipotireoidismo, polineuropatia induzida por quimioterapia (CIPN) (devido a, por exemplo, paclitaxel ou outros derivados de taxano, vincristina ou outros alcalóides de vinca, cisplatina ou outros derivados de platina), neuropatia induzida por fármaco, compostos para o tratamento de doenças infecciosas (por exemplo, estreptomicina, didanosina ou zalcitabina) ou causadas por qualquer outro composto quimicamente tóxico. Outras neuropatias periféricas que podem causar dor neuropática periférica incluem o seguinte: neuropatia de fibras pequenas (SFN), neuropatias sensoriais e motoras hereditárias (HMSN), polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica (CIDP), neuralgia do trigêmeo, neuralgia pós-herpética, neuralgia intercostal, neuropatias de aprisionamento (por exemplo síndrome de túnel de carpo, síndrome de túnel tarsal, síndrome do aprisionamento do nervo cutâneo abdominal), dor ciática, polineuropatia

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8/74 axonal idiopática crônica (CIAP), vulvodinia, proctopatia, neuropatia devido a condições de doenças infecciosas, tais como síndrome de pós-pólio, associada à AIDS ou ao HIV, associada à doença de Lyme, associada à Sjõgren, neuropatia linfomatosa, neuropatia mielomatosa, neuropatia carcinomatosa, neuropatia vasculítica/isquêmica e outras mono- e polineuropatias. [0029] O termo inflamação neurogênica, como usado no presente, tem seu significado convencional e é definido no presente como uma inflamação que surge da liberação local de mediadores inflamatórios produzidos por neurônios aferentes ou produzidos pelos tecidos em contato próximo com estes neurônios aferentes.

[0030] O termo formulação epidérmica, como usado no presente, refere-se a uma formulação tópica em que o ingrediente farmacêutico ativo não é detectável no plasma ou é detectável em uma menor extensão no plasma quando comparado a uma via diferente de administração do que a administração tópica de uma formulação epidérmica.

[0031] O termo medicamento individualizado, como usado no presente, tem seu significado convencional e no presente é um procedimento médico que separa os pacientes em diferentes grupos, com decisões médicas, práticas, intervenções e/ou produtos sendo customizados ao paciente individual com base na resposta prevista ou risco de doença.

[0032] O termo ex juvantibus, como usado no presente, tem seu significada convencional e no presente refere-se, em contextos médicos, ao processo de fazer uma interferência a respeito da causação de uma doença a partir de uma resposta observada da doença ao tratamento.

[0033] O termo tratamento, como usado no presente, tem seu significado convencional e no presente é considerado em seu contexto mais amplo. O termo tratamento pretende englobar administração tópica de compostos ativos de acordo com a presente invenção para aliviar uma condição indesejada, e a administração terapêutica para eliminar ou reduzir a extensão ou sintomas da condição. O tratamento não necessariamente implica no paciente ser tratado até a recuperação completa.

[0034] O termo analgésico, como usado no presente, tem seu significado convencional e no presente se refere a um composto, um agente, um fármaco ou uma substância que reduz dor no seu sentido mais amplo.

[0035] O termo formulação tópica, como usado no presente, tem seu significado convencional e no presente se refere a uma formulação que pode ser aplicada à pele ou à

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9/74 mucosa com o objetivo de que um composto terapeuticamente ativo penetre na e/ou através da pele.

[0036] A frase derivado, pró-fármaco, estereoisômero e/ou sal da mesma, como usado no presente, tem seu significado convencional e no presente se refere a qualquer tautômero, sal, pró-fármaco, hidrato, solvato, metabólito ou outro composto que, mediante a administração ao paciente, é capaz de fornecer (direta ou indiretamente) o composto ativo de interesse ou um metabólito ou resíduo do mesmo.

[0037] O termo solvato, como usado no presente, tem seu significado convencional e no presente se refere a um complexo de soluto (por exemplo, composto ativo, sal do composto ativo) e solvente.

[0038] O termo derivado, como usado no presente, tem seu significado convencional e se refere no presente a um composto que é derivado de um composto similar por uma reação química. Um derivado inclui ésteres, amidas e formas protonadas destes agentes. Derivados de fenitoína são conhecidos na técnica e englobam, por exemplo, fenitoína-3-histidina (nome IUPAC (S)-3-(2-amino-3-(lH-imidazol-4-ila)propanoíla)-5,5-difenilimidazolidina-2,4-diona), os derivados de fenitoína, tais como aqueles descritos na patente US 5.306.617, híbridos entre fenitoína e tiosemicarbazida, 1,3,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol ou 1,2,4-triazol, fenitoína com qualquer um ou mais dos substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em: difenilmetano, 5-fenil-hidantoína, fenil-imidazolidina, alfa-aminoácido ou derivados, hidantoína 5-mono-substituída, N-acil ureia, ureída, uma porção de benzeno monocíclico, benzenoide, dicarboximida, um derivado de ácido carbônico, um derivado de ácido carboxílico, azaciclo, um derivado de hidrocarboneto, um óxido orgânico, um composto organo-oxigênio, um composto organo-nitrogênio, um composto organo-pnictogênico, um composto organo-oxigênio, um grupo carbonila, um composto de nitrogênio orgânico e um composto hetero-monocíclico aromático (vide, por exemplo, www.drugcar.ca/drugs/DB00252), para citar alguns derivados de fenitoína conhecidos pelos técnicos no assunto.

[0039] O termo pró-fármaco, como usado no presente, tem seu significado convencional e se refere no presente ao seu sentido mais amplo para incluir aqueles compostos que podem ser convertidos in vivo para o composto de interesse (por exemplo, por divagem enzimática ou hidrolítica). Exemplos do mesmo incluem ésteres, tais como acetatos de

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10/74 grupos hidroxila ou tiol, bem como fosfatos e sulfonatos. Processos para a acilação de grupos hidroxila ou tiol são conhecidos na técnica, por exemplo, por reação de um álcool (grupo hidroxila), ou grupo tiol, com um ácido carboxílico.

[0040] Os termos fenitoína e derivado de 5,5-difenilimidazolidina, como usado no presente, têm seu significado convencional e se referem no presente a fenitoína, fosfenitoína, hidrozifenitoína, 5-(3-hidroxifenil)-5-fenil-hidantoína, 5-fenil-5-(4hidroxifenil))hidantoína, glucoronida, ropitoína, cloridrato de ropitoína, 5-(2-hidroxifenil)-5fenil-hidantoína, 5-(3,4-diidroxi-l,5-ciclohexadien-l-il)-5-fenil-hidantoína, N-aminodifenilhidantoína, 5-(3,4-diidroxifenil)-5-fenil-hidantoína, PC-796, 5-p-metilfenil-5-fenilhidantoína, l-acetil-3-acetoxi-5',5-difenil-hidantoína, 3-hidroximetilfenilitoína, éster de N,Ndimetilglicina, 3-(hidroximetil)fenitoína Ν,Ν-dimetilaminoetil carbonato, 5-(4-hidróxi-3metoxifenil)-5-fenil-hidantoína, 3-pentanoil-5,5-difenil-hidantoína, 3-(2-propilpentanoil)5,5-difenil-hidantoína, 5,5-bis(4-Hidroxifenil)hidantoína, 3-(hidroximetil)fenitoína, fenitoína diidrodiol, 4-aminofenitoína, Ν,Ν-diclorofenitoína, difeniltio-hidantoína, difenil-hidantoína-3feniltriclocarbonilcromo acetato de etila, 5,5-difenil-hidantoína-3-valerato-albumina sérica bovina, fenitoína-l-metilnicotininato, 2-cianoguanidinofenitoína, fenitoína-bishidroxiisobutirato, N-acetil-fenitoína, ácido difenil-hidantoico, N'-3-oximetilglicuronídeo fenitoína, difenil-hidantila, 5-(4'-fluorofenil)-5-fenil-hidantoína, Azumoleno, 5,5-bis(4trifluormetilfenil)hidantoína, 5,5-bis(4-metilfenil)hidantoína, 5,5-bis(4metoxifenil)hidantoína, 5-(4-metoxifenil))-5-fenil-hidantoína, 5-(4-dimetilaminofenil)-5fenil-hidantoína e outros 5,5-difenillimidazolidina ou um derivado, pró-fármaco, estereoisômero e/ou sal do mesmo.

Grau de inflamação neurogênica periférica em dor neuropática periférica [0041] A inflamação neurogênica é considerada como um modelo e uma incursão para a compreensão da dor neuropática e hiperalgesia em certos grupos de pacientes. O dano de nervo periférico causa a liberação de muitos mediadores pró-inflamatórios, incluindo muitos autacóides, tais como interleucinas (IL) pró-inflamatórias (por exemplo, IL-Ιβ), fator-α de necrose tumoral (TNF-α), bradiquinina, substância P, peptídeo relacionado ao gene da calcitonina, fator de crescimento nervoso e prostaglandinas, contribuindo para a sopa inflamatória (Ellis A & Bennett DL,2013), e induzem a tensão celular oxidativa/nitrosativa,

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11/74 que promove ainda mais dano neuronal (Vincent AM et al., 2013). Por exemplo, em neuropatia de fibras pequenas (SFN), as citocinas pró-inflamatórias na pele são consideravelmente elevadas em comparação com controles saudáveis (por exemplo IL-6: 7 vezes; IL-8: 5 vezes) (Uceyler N et al., 2010). Além disso, os pacientes com neuropatias inflamatórias podem ser distinguidos daqueles com grau baixo a moderado de inflamação neurogênica periférica (por exemplo, CIAP e SFN), de acordo com níveis muito mais altos de marcadores neuroinflamatórios, tais como níveis de TNF-o e IL -2 (Uceyler N et al., 2007). Em linha com esta diferenciação, muitos detalhes de suporte podem ser notados, tais como verificou-se que a expressão do gene IL-10 de citocina anti-inflamatória é significativamente menor em neuropatias inflamatórias que em neuropatias não inflamatórias (Uceyler N et al., 2015). As neuropatias hereditárias apresentam níveis significativamente menores de células inflamatórias e mediadores do que neuropatias inflamatórias (Rajabally YA et al., 2016).

[0042] O grau moderado a alto de inflamação neurogênica periférica pode resultar em patologia incapacitante severa e deve ser tratada diferentemente do grau baixo a moderado de inflamação neurogênica periférica. Os tratamentos efetivos comuns para grau moderado a alto de inflamação neurogênica periférica incluem corticosteroides, imunoglobulina intravenosa (IVIGs), troca de plasma e outras medicações imunossupressoras (Calaghan BC et al., 2015).

[0043] Três graus de inflamação neurogênica periférica são definidos para a classificação de pacientes de dor neuropática periférica: nenhum a baixo grau (grupo A), grau baixo a moderado (grupo B) e grau moderado a alto (grupo C) de inflamação neurogênica periférica. O grau baixo a moderado de inflamação neurogênica periférica é encontrado em distúrbios, tais como neuropatia de fibras pequenas, neuropatia diabética, polineuropatia axonal idiopática crônica, neuralgia post-herpética, neuralgia do trigêmeo, polineuropatia induzida por quimioterapia, neuropatias traumáticas e neuropatias infecciosas em remissão. Além disso, o grau baixo a moderado de inflamação neurogênica periférica é encontrado em neuropatias de compressão.

[0044] Pacientes sofrendo de síndromes de dor neuropática periférica são divididos nos três grupos A, B e C com relação ao grau de inflamação neurogênica periférica. A divisão da

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12/74 população total de paciente em grupos com base no grau de inflamação neurogênica periférica permite a estratificação do paciente com relação à terapia a ser aplicada. Com relação à invenção relacionada à estratificação do paciente, estes três grupos distinguíveis de pacientes são definidos como os seguintes graus:

Grupo A: Nenhum a baixo grau de inflamação neurogênica periférica [0045] Neuropatias hereditárias sem um componente inflamatório significativo (por exemplo, um motor hereditário e neuropatias sensoriais (HMSN) descomplicadas, neuropatias de intoxicação, tais como neuropatias alcoólicas, neuropatias associadas a drogas e neuropatias devido a metais pesados ou químicos orgânicos (dietileno glicol, arsênico), neuropatias periféricas axonais sensomotoras dependentes do comprimento devido a deficiências de vitamina, tais como a polineuropatia associada à deficiência de vitamina B12, neuropatias metabólico induzidas não inflamatórias, tais como polineuropatia associada com hipotireoidismo).

Grupo B: Baixo a moderado grau de inflamação neurogênica periférica [0046] SFN, neuropatia diabética todo tipo 1 e 2, CIAP, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo, CIPN, neuropatias traumáticas e neuropatias infecciosas em remissão.

[0047] Além disso, os pacientes sofrendo de neuropatias de compressão também pertencem ao grau do Grupo B, isto é, o grau baixo a moderado de inflamação neurogênica periférica.

Grupo C: Moderado a alto grau de inflamação neurogênica periférica [0048] Neuropatias autoimunes, tais como causadas por Morbus Sjõgren, polineuropatia desmielinizante inflamatória aguda e subaguda, poliradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crônica, neuropatia da vasculite, neuropatia inflamatória pós-cirúrgica, síndrome de Guillain-Barre-Landy-Strohl, neuropatia sensorial e motora desmielinizante multifocal adquirida, polineuropatia amilóide familiar e neuropatias infecciosas durante exacerbação. [0049] A expressão unidade da ponta do dedo, ou sua abreviação FTU, tem seu significado científico regular e, em todo o relatório descritivo, a FTU refere-se ao auxílio prático para a dosagem de cremes analgésicos. Uma FTU é a quantidade de creme espremido a partir da dobra interfalangeal distal para a extremidade do dedo (vide Figura 1). Uma linha de creme de um tubo com uma abertura redonda com um diâmetro de 6 mm é de aproximadamente 0,6 g; uma linha de creme de um tubo com uma abertura com um diâmetro de 5 mm é de

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13/74 aproximadamente 0,5 g. Geralmente, cerca de 0,8 FTU de creme é requerido para um pé de adulto e cerca de 0,5 FTU é requerido para uma mão. Dosagem relativamente flexível (por exemplo, a quantidade de fármaco compreendida entre cerca de 0,5 g e 0,6 g de um determinado creme contendo o fármaco; isto é, em uma FTU) é permitida para administração de um fármaco sobre a pele, uma vez que alcançando quaisquer concentrações sistêmica detectáveis do(s) composto(s) ativo(s) não é o propósito da administração de um fármaco através da aplicação local do fármaco em um creme sobre a pele.

Breve Descrição dos Desenhos [0050] Figura 1: Exemplo da quantidade de creme espremido a partir da dobra interfalangeal distai à extremidade do dedo, referida como a unidade da ponta do dedo (FTU), usada como um auxílio prático para a dosagem de cremes analgésicos.

[0051] Figura 2: Exemplo de um creme de fenitoína 30%misturada fria da presente invenção, isto é, misturada à temperatura ambiente sem a provisão de aquecimento ao creme por meio de qualquer uso de uma fonte externa de calor durante a mistura dos constituintes do creme, mostrando nenhum grão.

Descrição Detalhada da Invenção [0052] Os inventores do presente proporcionam uma estratégia de tratamento individualizada para pacientes que sofrem de síndromes de dor neuropática específicas, isto é, estratificação de paciente para pacientes que sofrem de dor neuropática de tratamento refratário. Os inventores verificaram agora, surpreendentemente, um novo campo inteiro de aplicação para formulações tópicas e as formulações de fenitoína sódica da presente invenção, relacionadas ao novo efeito analgésico agora descoberto de fenitoína e fenitoína sódica em síndromes de dor neuropática periférica. Os inventores verificaram, surpreendentemente, que uma subpopulação de pacientes que sofrem de síndromes de dor neuropática periférica específicas e identificáveis são respondedores completos a um tratamento tópico na forma de um creme contendo fenitoína e opcionalmente um intensificador de penetração da pele de acordo com a presente invenção. Com base nestas descobertas clínicas, os inventores determinaram que o denominador comum dentre estes pacientes que respondem à terapia foi o sofrimento de dor relacionada ao grau baixo a moderado de inflamação neurogênica periférica, no e em torno dos aferentes sensoriais na

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14/74 pele, dos nociceptores e do tecido em torno destes aferentes. Além disso, com base nestas descobertas clínicas, os inventores também determinaram que o denominador comum dentre estes pacientes respondedores à terapia estava sofrendo de dor relacionada a grau baixo a moderado de inflamação neurogênica periférica, no e em torno dos aferentes sensoriais na pele, dos nociceptores e do tecido em torno destes aferentes.

[0053] Os inventores queriam, portanto, solucionar o problema do tratamento de tal dor aumentando no e em torno dos aferentes sensoriais na pele, onde vias patogenéticos podem ser localizadas na parte epidérmica da pele, e os inventores verificaram, surpreendentemente, que a fenitoína administrada topicamente reduz a dor neuropática periférica na dita formulação, sem dar origem a efeitos colaterais sistêmicos, uma vez que a fenitoína aplicada topicamente não penetrou no sangue e nenhum nível sanguíneo para fenitoína pôde ser detectado. Naturalmente, é apreciado pelos técnicos no assunto que também partes de tais vias patogênicas relacionadas à dor no e em torno dos aferentes sensoriais na pele pode estar localizados na parte epidérmica da pele. A dita formulação de fenitoína da presente invenção não atingiu concentrações detectáveis de fenitoína no plasma de pacientes tratados com uma composição farmacêutica da presente invenção, conforme medido em 16 pacientes após a aplicação de creme de fenitoína a 10% da presente invenção. Mesmo em um paciente após a aplicação de 6,7 g de creme de fenitoína a 10% (670 mg de fenitoína), uma vez ao dia durante 25 dias, e amostragem de sangue 2,5 horas após a última aplicação, nenhuma fenitoína detectável no plasma foi medida. Esta ausência do ingrediente farmacêutico fenitoína no sangue está em contraste claro com outras formulações analgésicas tópicas, tais como formulações contendo o analgésico diclofenaco epolamina (180 mg) em um emplastro a 1,3%, lidocaína, amitriptilina, cetamina e creme de doxepina. Para maiores detalhes, vide a seção de Exemplos, abaixo. Sessenta e oito pacientes que sofrem de dor neuropática periférica foram tratados com uma composição farmacêutica da presente invenção e os resultados do tratamento foram seguidos e documentados por semanas a anos, dependente do início da administração da composição farmacêutica da presente invenção a cada paciente individual.

[0054] A formulação tópica de emplastro de diclofenaco epolamina a 1,3%, por exemplo, é projetada para atingir os níveis de fármaco ativos nos músculos. A aplicação do dito

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15/74 emplastro na pele humana e na pele do porco resultou em níveis plasmáticos terapêuticos mensuráveis (concentração média de pico de cerca de 1,8 ng/ml, e concentração máxima medida de cerca de 6,1 ng/ml) [Petersen & Rovati, 2009; Tse S et al., 2012]. Esta formulação de diclofenaco epolamina a 3% alcançou concentrações comparáveis de diclofenaco em músculos abaixo do sítio de aplicação do emplastro para níveis de tecido correspondedores após administração oral (valores de Cmáx de 879 ng/ml após administração tópica e 1160 ng/ml após administração oral [Tse S et al., 2012]. Também, creme de doxepina a 5% mostrou uma concentração plasmática de doxepina de 47 ng/ml de máxima, com uma média de 10,8 ng/ml em 19 pacientes [Keskin G et al., 1999]. O mesmo é verdadeiro para um grande número de outros analgésicos [Glinn MA. et al., 2017]. [0055] Sem se ater à teoria, os inventores postularam que estas vias patogênicas na pele são pelo menos influenciadas, talvez mesmo dominadas, por processos inflamatórios que levam à cronificação de dor após uma lesão de nervo periférico e/ou após patologias locais intra- ou subepidérmicas. Mesmo patologias distintas na pele, tal como um pequeno número de pequenas fibras nervosas aberrantes hiperativas, já podem desencadear dor neuropática periférica.

[0056] Um primeiro aspecto da presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um analgésico como o ingrediente farmacêutico ativo e um veículo farmaceuticamente aceitável, em que o analgésico é selecionado a partir de fenitoína ou um derivado, um pró-fármaco, um estereoisômero e/ou um sal da mesma, ou qualquer combinação dos mesmos, para o uso no tratamento de dor neuropática periférica.

[0057] Em uma realização, o veículo farmaceuticamente aceitável na composição farmacêutica da presente invenção é um veículo farmaceuticamente aceitável para uso tópico. [0058] Em uma realização, o veículo farmaceuticamente aceitável para uso tópico na composição farmacêutica da presente invenção é um veículo farmaceuticamente aceitável para uso tópico sobre a pele.

[0059] Em uma realização, a composição farmacêutica compreendendo um analgésico como o ingrediente farmacêutico ativo e um veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um veículo farmaceuticamente aceitável para uso tópico, é uma composição farmacêutica

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16/74 tópica para o uso no tratamento de dor neuropática periférica, em que o dito uso é o uso tópico no tratamento de dor neuropática periférica.

[0060] Em uma realização, a composição farmacêutica compreendendo um analgésico como o ingrediente farmacêutico ativo e um veículo farmaceuticamente aceitável para uso tópico é uma composição farmacêutica tópica para o uso no tratamento de dor neuropática periférica, em que o dito uso é o uso tópico na pele intacta da pessoa tratada no tratamento de dor neuropática periférica.

[0061] Em uma realização, a composição farmacêutica para o uso no tratamento de dor neuropática periférica de acordo com a presente invenção é para o uso tópico no tratamento de dor neuropática periférica através da pele do paciente.

[0062] Em uma realização, a composição farmacêutica para o uso no tratamento de dor neuropática periférica de acordo com a presente invenção é para o uso no tratamento de um humano.

[0063] Em uma realização, a composição farmacêutica compreendendo um analgésico como o ingrediente farmacêutico ativo e um veículo farmaceuticamente aceitável para uso tópico é uma composição farmacêutica tópica para o uso no tratamento de dor neuropática periférica, em que o dito uso é o uso tópico na pele intacta saudável da pessoa tratada no tratamento de dor neuropática periférica. No presente, a pele intacta e a pele intacta saudável têm seu significado científico comum e, no presente, referem-se à pele não lesionada livre de, por exemplo, úlceras, feridas, lesões, cortes e referem-se à pele compreendendo uma camada externa fechada de epiderme.

[0064] Um aspecto adicional da presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um analgésico como o ingrediente farmacêutico ativo e um veículo farmaceuticamente aceitável, em que o analgésico é selecionado a partir de fenitoína ou um derivado, um pró-fármaco, um estereoisômero e/ou um sal da mesma, ou qualquer combinação dos mesmos, para o uso no tratamento de dor neuropática periférica.

[0065] Ainda um aspecto adicional da presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um analgésico como o ingrediente farmacêutico ativo e um veículo farmaceuticamente aceitável para uso tópico, em que o analgésico é selecionado a partir de fenitoína ou um derivado, um pró-fármaco, um estereoisômero e/ou um sal da

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17/74 mesma, ou qualquer combinação dos mesmos, para uso tópico na pele no tratamento de dor neuropática periférica de um paciente humano.

[0066] Em uma realização, a composição farmacêutica para uso de acordo com a presente invenção é para o uso no tratamento de dor neuropática periférica, em que a dor neuropática periférica é devido a grau baixo a moderado de inflamação neurogênica selecionada a partir de qualquer uma ou mais de: SFN, neuropatia diabética do tipo 1 e 2, CIAP, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo, CIPN, uma neuropatia traumática e uma neuropatia infecciosa em remissão. Em uma realização, a composição farmacêutica para uso de acordo com a presente invenção é para o uso no tratamento de dor neuropática periférica, em que a dor neuropática periférica é devido a grau baixo a moderado de inflamação neurogênica selecionada a partir de qualquer uma ou mais de: SFN, neuropatia diabética do tipo 1 e 2, CIAP, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo, CIPN, uma neuropatia traumática, uma neuropatia de compressão e uma neuropatia infecciosa em remissão. Os inventores verificaram que o uso da composição farmacêutica da presente invenção é particularmente benéfico para pacientes que sofrem de dor neuropática periférica, em que a dita dor neuropática periférica é devido a grau baixo a moderado de inflamação neurogênica selecionada a partir de qualquer uma ou mais de: SFN, neuropatia diabética do tipo 1 e 2, CIAP, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo, CIPN , uma neuropatia traumática e uma neuropatia infecciosa em remissão. Além disso, os inventores verificaram que o uso da composição farmacêutica da presente invenção é particularmente benéfico para pacientes que sofrem de neuropatia de compressão. Em numerosos estudos de casos (vide a seção de Exemplos, abaixo), a composição farmacêutica da presente invenção provou ser eficiente e eficaz quando administrada a pelo menos pacientes sofrendo de dor neuropática periférica, em que a dita dor neuropática periférica é devido a grau baixo a moderado de inflamação neurogênica selecionada a partir de qualquer uma ou mais de: SFN, neuropatia diabética do tipo 1 e 2, CIAP, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo, CIPN, uma neuropatia traumática, neuropatia de compressão e uma neuropatia infecciosa em remissão. Vide também as Tabelas 11 a 13 abaixo.

[0067] Uma realização da presente invenção é a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção para o uso no tratamento de dor neuropática periférica de acordo com

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18/74 a presente invenção, em que o analgésico é fenitoína ou fenitoína sódica ou uma combinação das mesmas.

[0068] Uma realização da presente invenção é a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção para o uso no tratamento de dor neuropática periférica de acordo com a presente invenção, em que a composição farmacêutica compreende um veículo farmaceuticamente aceitável para uso tópico selecionado a partir de um creme, um gel, uma dispersão, uma emulsão, uma espuma, uma nebulização, uma lavagem bucal, uma loção, uma pomada, um unguento, um spray, um aerossol, um óleo, um emplastro, um adesivo, uma suspensão ou um supositório, de preferência o veículo farmaceuticamente aceitável para uso tópico é um creme.

[0069] Por meio de uma abordagem ex juvantibus, os inventores verificaram, surpreendentemente, que o creme de fenitoína tópica da presente invenção reduz a dor neuropática muito eficazmente em síndromes de dor neuropática periférica caracterizadas por grau baixo a moderado de inflamação neurogênica periférica, tal como SFN, neuropatia diabética do tipo 1 e 2, CIAP, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo, CIPN e neuropatias traumáticas. A fenitoína tópica da presente invenção contém tanto fenitoína quanto fenitoína sódica e um ou mais intensificadores de penetração da pele, tal como oleato de decila, éter cetoestearílico de macrogol ou álcool cetoestearílico. Além disso, através de uma abordagem ex juvantibus, os inventores verificaram, surpreendentemente, que o creme de fenitoína tópica da presente invenção reduz a dor neuropática muito eficazmente em síndromes de dor neuropática periférica caracterizadas por grau baixo a moderado de inflamação neurogênica periférica, tais como neuropatias de compressão e uma neuropatia infecciosa em remissão.

[0070] Sem se ater à teoria, fenitoína, fenitoína sódica e seus derivados, pró-fármacos, estereoisômeros e sais adicionais das mesmas e, em particular, fenitoína e fenitoína sódica, têm propriedades particularmente adequadas para a penetração da pele, tal como pele humana, tal como pele intacta. Ou seja, é de conhecimento comum que moléculas menores do que 500 Dalton podem penetrar no estrato córneo da pele. A barreira do estrato córneo permitirá a penetração de moléculas solúveis em lipídeo mais facilmente do que os compostos solúveis em água. As moléculas solúveis em água podem penetrar, através de uma forma

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19/74 alternativa, as aberturas das glândulas sudoríparas e os folículos capilares [Bos et al.]. Todos os ingredientes farmacêuticos ativos (API's) utilizados nas formulações farmacêuticas descritas da presente invenção têm um peso molecular menor do que 500 Dalton. Portanto, sem se ater à teoria, os intensificadores de penetração da pele não são requeridos para estes mencionados API's a fim de serem capazes de penetrar no estrato córneo da pele para atingir as terminações nervosas presentes na próxima camada de pele, estrato granuloso. Uma vez que a fenitoína sódica mais hidrofílica no creme tem o mesmo efeito terapêutico que o creme de fenitoína (vide o Caso 9 na seção de Exemplos, abaixo), a lipofilicidade e hidrofilicidade destes compostos não é um fator limitante para estas moléculas menores do que 500 Dalton com relação à sua capacidade de penetrar na pele (humana).

[0071] Estratégias de penetração parecem não ser relevantes para moléculas com um log P positivo (coeficiente de partição entre octanol e água) e moléculas menores do que 500 Dalton [Korinth et al., Bos et al.]. Por exemplo, solução aquosa de cloridrato de amitriptilina a 10% (no total de 2 mg de amitriptilina) topicamente aplicada sobre a pele de camundongos resultou em absorção transdérmica eficaz com a detecção mais elevada de amitriptilina nos pulmões [Baily]. Um outro exemplo: a porcentagem cumulativa de lidocaína permeada comparando as técnicas de aumento de penetração (lidocaína em veículos lipídicos nanoestruturados ou nanoetossomas) com controle (solução de lidocaína hidroalcoólica) não atingiu a significância estatística [Babaei et al.]. Na Tabela 17, abaixo, uma visão geral de uma série de compostos exemplificadores é fornecida, os ditos compostos conhecidos por suas capacidades de penetrar na pele.

[0072] De fato, com referência à Tabela 16 e Casos 1 a 14, é evidente que uma composição farmacêutica da presente invenção, compreendendo um ou mais intensificadores de penetração da pele, ou não compreendendo um intensificador de penetração da pele, são comparavelmente eficientes e eficazes no fornecimento de alívio da dor neuropática periférica em pacientes depois da administração tópica da dita composição farmacêutica sobre a pele do paciente humano, de acordo com a presente invenção.

[0073] A fim de atingir de forma ótima e servir o subgrupo de paciente individualizado da população de pacientes total de acordo com os princípios de medicina individualizada com a presente invenção apresentada no presente, com base na presente invenção, os

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20/74 inventores foram agora capazes de distinguir três grupos de pacientes que sofrem de síndromes de dor neuropática periférica, dependendo do grau de inflamação neurogênica periférica. Características de cada um dos três grupos identificáveis de pacientes são fornecidas acima, na seção Definições.

[0074] Para pacientes caracterizados pelo grau de doença de acordo com o grupo A em geral, na prática atual, o tratamento de dor neuropática consiste no tratamento com os grupos clássicos de analgésicos de dor neuropática, tais como antiepilépticos e antidepressivos.

[0075] Para pacientes caracterizados pelo grau de doença de acordo com o grupo B em geral, na prática atual, o tratamento de dor neuropática consiste nos grupos clássicos de analgésicos de dor neuropática, tais como antiepilépticos e antidepressivos e tratamentos locais, tais como emplastros de capsaicina de alta dose e emplastros de lidocaína.

[0076] Para pacientes caracterizados pelo grau de doença de acordo com o grupo C em geral, na prática atual, o tratamento de dor neuropática consiste nos grupos clássicos de analgésicos de dor neuropática, tais como antiepilépticos e antidepressivos. A fim de atingir a doença subjacente, os tratamentos efetivos são comumente selecionados a partir de, por exemplo, corticosteroides, imunoglobulina intravenosa, troca de plasma e outras medicações imunossupressoras.

[0077] Com base na presente invenção e sem se ater à teoria, os inventores postulam agora que a maior parte dos sinais e sintomas no grupo de respondedores ao tratamento com fenitoína tópica de acordo com a presente invenção, são induzidas através do processo de inflamação neurogênica periférica (grau baixo a moderado). Na luz das perspectivas atuais de medicina individualizada, é recomendado ter como alvo populações de pacientes com novas modalidades terapêuticas, de tal maneira que a uma combinação ótima é fixada entre a terapia (isto é, as modalidades de tratamento tópico com fenitoína e pelo menos um intensificador de penetração da pele de acordo com a presente invenção) e a patogênese da doença que o paciente está sofrendo. A descoberta surpreendente da presente invenção que respondedores de fenitoína tópica estão especialmente no grupo de pacientes caracterizados por grau baixo a moderado de inflamação neurogênica periférica, proporciona uma contribuição sem precedentes e importante para medicina individualizada neste campo de tratamento de dor neuropática periférica.

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21/74 [0078] Uma realização da presente invenção é a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção para o uso no tratamento de dor neuropática periférica de acordo com a presente invenção, em que a dor neuropática periférica é selecionada de SFN, neuropatia diabética do tipo 1 e 2, CIAP, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo, CIPN, neuropatias traumáticas e neuropatias infecciosas em remissão, ou combinações das mesmas. [0079] Uma realização da presente invenção é a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção para o uso no tratamento de dor neuropática periférica de acordo com a presente invenção, em que a dor neuropática periférica é selecionada a partir de SFN, neuropatia diabética do tipo 1 e 2, CIAP, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo, CIPN, neuropatias traumáticas, neuropatias de compressão e neuropatias infecciosas em remissão ou combinações das mesmas.

[0080] Uma realização da presente invenção é a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção para o uso no tratamento de dor neuropática periférica de acordo com a presente invenção, em que a dor neuropática periférica é de grau baixo a grau moderado. [0081] Uma realização da presente invenção é a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção para o uso no tratamento de dor neuropática periférica de acordo com a presente invenção, em que a dor é pelo menos causada por grau baixo a moderado de inflamação neurogênica periférica nos e/ou em torno dos aferentes sensoriais na pele, e/ou dos nociceptores e/ou do tecido em torno dos ditos aferentes.

[0082] Uma realização da presente invenção é a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção para o uso no tratamento de dor neuropática periférica de acordo com a presente invenção, em que a dor é pelo menos causada por grau baixo a moderado de inflamação neurogênica periférica no e em torno dos aferentes sensoriais na pele, dos nociceptores e do tecido em torno dos ditos aferentes.

[0083] Uma realização da presente invenção é a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção para o uso no tratamento de dor neuropática periférica de acordo com a presente invenção, em que a dor é pelo menos causada por grau baixo a moderado de inflamação neurogênica periférica no e em torno dos aferentes sensoriais na pele, dos nociceptores e do tecido em torno dos ditos aferentes.

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22/74 [0084] Uma realização da presente invenção é a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção para o uso no tratamento de dor neuropática periférica de acordo com a presente invenção, em que a dor é pelo menos causada por grau baixo a moderado de inflamação neurogênica periférica nos e/ou em torno dos aferentes sensoriais na pele, e/ou dos nociceptores e/ou do tecido em torno dos ditos aferentes.

[0085] A fenitoína é geralmente vista como uma representante da primeira geração de anticonvulsivantes. O composto foi primeiramente sintetizado em 1908. O nome IUPAC da fenitoína é 5,5-difenilimidazolidina-2,4-diona; a fenitoína é também referida como difenilhidantoína e 5,5-difenil-2,4-imidazolidinadiona; um dos vários nomes comerciais de fenitoína é fenitoína sódica, comercializada como Dilantin (5,5-difenil-2,4-imidazolidinadiona). A fenitoína tem sido amplamente utilizada como anticonvulsivante desde sua introdução clínica em 1938. A despeito do uso a longo prazo deste composto, seu mecanismo molecular de ação ainda não é completamente compreendido. Surpreendentemente, novas indicações surgiram desde o seu uso como anticonvulsivante, tal como cicatrização de feridas e depressão bipolar. Acredita-se que a multiplicidade dos efeitos farmacológicos e mecanismos de ação de fenitoína, por exemplo, canais de íons e transmissão sináptica, não explica todos os seus efeitos clínicos.

[0086] A fenitoína administrada via oral nunca mostrou eficácia convincente quando aplicada como um analgésico oral e tal tratamento oral nunca foi incorporado nas diretrizes de tratamento para o tratamento de dor neuropática (Moulin D et al., 2014).

[0087] O uso de fenitoína tópica no aumento da cicatrização de feridas é descrita no pedido de patente US 2009/0022779. De acordo com o pedido de patente US 2009/0022779, a fenitoína sódica é apenas dissolvível em água em quantidades significativas a um pH de aproximadamente 12 ou mais, que não é desejável para aplicações desenvolvidas para cicatrização de feridas, nem para aplicações sobre a pele. Quanto mais baixo o pH, mais o equilíbrio entre a fenitoína dissolvida e não dissolvida muda para fenitoína não dissolvida (Serajuddin AT & Jaranowski Cl, 1993). No pedido de patente US 2009/0022779, 5% em peso de fenitoína sódica é misturado em uma fase oleosa, e então um estabilizante e água são adicionados enquanto se mistura. Deste modo, é fornecido um creme compreendendo uma fase oleosa que serve como um reservatório de fenitoína e compreendendo uma fase

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23/74 aquosa contendo fenitoína dissolvida. Após a aplicação do creme sobre uma ferida, a fenitoína é lentamente liberada da fase oleosa para a fase aquosa. O pH alvo deste creme emulsificado era entre 7 e 10. No pedido de patente US 2009/0022779, ainda outra formulação é descrita, para a estabilização de fenitoína sódica em um gel de carbômero a um pH de 7,4, para o uso no tratamento de feridas.

[0088] A solubilidade de fenitoína sódica em água a 37°C e na faixa de pH entre 1 e 6 varia de 0,035 a 0,040 mg/ml e aumenta rapidamente em pH mais elevado a cerca de 2 mg/ml (0,2% em peso) em pH 10, atingindo uma solubilidade máxima de cerca de 140 mg/ml (14% em peso) a pH de 11,1, que está em concordância com o valor de pK_a de 8,4 para a fenitoína sódica (Ka é a constante de dissociação) (Serajuddin AT & Jaranowski Cl, 1993).

[0089] Complexos de metalo-amônio topicamente administrados combinados com fenitoína ou o sal sódico de fenitoína também foram reportados por possuir propriedades antibacterianas, conforme descrito na patente US 5.571.521, cujas propriedades antibacterianas podem ser benéficas para a cicatrização de feridas.

[0090] Os inventores verificaram, surpreendentemente, que o creme de fenitoína tópica foi mais eficaz quando aplicado no tratamento de síndromes de dor neuropática periférica que pertencem ao grupo B (vide acima). Esta verificação surpreendente forneceu a compreensão necessária para os inventores serem capazes de dissecar espectro inteiro de síndromes de dor neuropática periférica nas três classes A, B e C acima descritas. Esta estratificação de pacientes se baseou em subclasses de doenças permitidas para definir e selecionar otimamente as terapias alvo e desenvolver uma abordagem de medicina individualizada em pacientes de dor neuropática, utilizando formulações tópicas de fenitoína.

[0091] Uma realização da presente invenção é a composição farmacêutica para o uso no tratamento de dor neuropática periférica de acordo com a presente invenção, em que a composição farmacêutica é administrada entre oito vezes ao dia a uma vez a cada outro dia, de preferência quatro, três, duas ou duas vezes ao dia, mais preferencialmente uma vez a cada outro dia.

[0092] Uma realização da presente invenção é a composição farmacêutica para o uso no tratamento de dor neuropática periférica de acordo com a presente invenção, em que a composição farmacêutica é administrada por um período de pelo menos um dia, de

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24/74 preferência pelo menos uma semana, mais preferencialmente pelo menos um mês, mais preferencialmente ainda pelo menos um ano, de preferência a composição farmacêutica é cronicamente administrada. Por todo o pedido, cronicamente é definido como para o restante do tempo de vida (por exemplo, de um paciente tal como um paciente humano ao qual uma composição farmacêutica da presente invenção é administrada).

[0093] Uma realização da presente invenção é a composição farmacêutica para o uso no tratamento de dor neuropática periférica de acordo com a presente invenção, em que a dose unitária do analgésico está entre 0,0005 g e 1,0 g, de preferência entre 0,005 g e 0,6 g, mais preferencialmente entre 0,01 g e 0,4 g, mais preferencialmente ainda cerca de 0,25 g. Assim, a administração de uma única dose da composição farmacêutica da presente invenção a presente invenção fornece, de preferência, entre 0,0005 g e 1,0 g do analgésico, de preferência entre 0,005 g e 0,6 g, mais preferencialmente entre 0,01 g e 0,4 g, mais preferencialmente ainda cerca de 0,25 g, de acordo com a presente invenção. Preferencialmente, o analgésico em tal dose única do dito analgésico administrado é fenitoína ou fenitoína sódica ou uma combinação das mesmas, de acordo com a presente invenção.

[0094] Os inventores desenvolveram um novo creme tópico com base em 5% e 10% de fenitoína que provou ser eficaz no tratamento de pacientes de acordo com uma série de casos de pacientes sofrendo de dor neuropática (vide a seção de Exemplos, abaixo). Todos os pacientes foram refratários a outros analgésicos do que a fenitoína Em todos os pacientes dos exemplos Caso 1 ao Caso 9'ⁿ, conforme descritos em maiores detalhes abaixo, a fenitoína foi eficaz na redução da dor pelo menos em 30%,e, na maioria dos casos, em mais de 50%, sem qualquer efeito colateral, apontando para a ausência de, ou a presença de apenas níveis subclínicos de fenitoína no plasma, e a tolerabilidade foi excelente. Na maioria dos pacientes dos exemplos Caso 10 ao Caso 12, conforme descrito em mais detalhes abaixo, o creme de fenitoína foi eficaz na redução da dor pelo menos em 30% e, na maioria dos casos, em mais de 50%, sem qualquer efeito colateral, apontando para a ausência de, ou presença de apenas níveis subclínicos de fenitoína no plasma, e a tolerabilidade foi excelente. O início da ação analgésica dos cremes de fenitoína da presente invenção é surpreendentemente muito rápido, dentro de 10 a 30 minutos, por exemplo, já em 15 minutos após o creme da presente invenção ser administrado à pele, cujo início rápido exclui

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25/74 um efeito analgésico da fenitoína através do sangue, e aponta para um mecanismo epidérmico de ação da composição farmacêutica da presente invenção. Em contraste, após a administração oral de uma composição compreendendo um ingrediente farmacêutico ativo do estada da técnica, as concentrações de plasma de pico são atingidas somente após 4 a 12 horas [Lund, L. et al., 1974]. É bem conhecido pelo técnico no assunto que, geralmente, os API's fornecidos oralmente estão levando a um valor de Cmáx. no plasma dentro de um período de tempo mais curto comparado com a distribuição do mesmo API através de formulações tópicas. O contexto acima ilustra claramente o mecanismo intraepidérmico tópico de ação de fenitoína tópica em um creme da presente invenção.

[0095] É estabelecido que a composição farmacêutica para o uso no tratamento de dor neuropática periférica de acordo com a presente invenção, em que a composição farmacêutica compreende fenitoína e em que o pH da composição é cerca de 5, ou fenitoína sódica e em que o pH da composição é de cerca de 11, são similarmente ou mesmo igualmente eficazes na redução da dor neuropática periférica em pacientes, de acordo com a presente invenção.

[0096] Uma realização da presente invenção é a composição farmacêutica para o uso no tratamento de dor neuropática periférica de acordo com a presente invenção, em que a composição farmacêutica compreende entre 0,5% a 20% em peso de analgésico, de preferência fenitoína ou fenitoína sódica ou uma combinação das mesmas, de preferência entre 5% a 10% em peso, e em que entre 0,1 g e 4 g da composição farmacêutica é administrada, de preferência entre 0,5 g e 3,6 g. Estas porcentagens em peso referem-se ao peso total da composição farmacêutica da presente invenção.

[0097] Uma realização da presente invenção é a composição farmacêutica para o uso no tratamento de dor neuropática periférica de acordo com a presente invenção, em que a composição farmacêutica compreende entre 0,5% a 40% em peso de analgésico, de preferência fenitoína ou fenitoína sódica ou uma combinação das mesmas, de preferência entre 5% a 30% em peso, e em que entre 0,1 g e 4 g da composição farmacêutica é administrada, de preferência entre 0,5 g e 3,6 g. As quantidades entre 0,1 g e 4 g da composição farmacêutica, de preferência entre 0,5 g e 3,6 g, referem-se à quantidade de composição farmacêutica que é administrada como uma dose única para o paciente, de

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26/74 preferência administrado topicamente à pele, de preferência a pele intacta, de um paciente humano, de acordo com a presente invenção.

[0098] Uma realização da presente invenção é a composição farmacêutica para o uso no tratamento de dor neuropática periférica de acordo com a presente invenção, em que o veículo para uso tópico é um creme que tem um pH entre 4,0 e 6,5, de preferência entre 4,5 e 6,2, de maior preferência de cerca de 5,5. Uma realização da presente invenção é a composição farmacêutica para o uso no tratamento de dor neuropática periférica de acordo com a presente invenção, em que o veículo para uso tópico é um creme que tem um pH entre 10,0 e 12,0, de preferência cerca de 1,3.

[0099] Uma composição farmacêutica para o uso no tratamento de dor neuropática periférica de acordo com a presente invenção tendo um pH entre 4,0 e 6,5 é preferida. É de conhecimento comum que, em geral, as composições aplicadas à pele de pacientes que têm tal pH são suaves em relação à pele de pacientes, em relação ao pH entre 4,0 e 6,5.

[0100] Antidepressivos orais (por exemplo, amitriptilina, duloxetina) e anticonvulsivantes (por exemplo, pregabalina, gabapentina) são atualmente a primeira escolha para o tratamento de dor neuropática, e opioides (por exemplo, tramadol, oxicodona) são um exemplo da segunda escolha de atualmente. No entanto, a maioria dos pacientes não é compatível, mais provavelmente devido à ausência de efeitos esperados ou à indução de efeitos colaterais intoleráveis, incluindo sedação, vertigem, depressão, náusea e constipação. Além disso, o uso crônico de tais analgésicos pode induzir a interações fármaco-fármaco, bem como a nefrotoxicidade e hepatotoxicidade. Infelizmente, apesar do alívio da dor parcial através de tratamentos padrões, a dor neuropática pode se tornar pior ao longo do tempo.

[0101] Dois analgésicos tópicos comumente usados são a capsaicina (um agonista do receptor vaniloide) e a lidocaína (um bloqueador do canal de sódio acionado por voltagem). Acredita-se que a capsaicina causa a dessensibilização e a desenervação, esta última através da retração reversível das terminações nervosas induzidas pela ativação do receptor TRPV1, levando a uma redução global a longo prazo de dor. O emplastro de capsaicina a 8%, no entanto, tem a desvantagem de que ele aumenta a queimação e frequentemente precisa ser combinado com um anestésico local, e que deve ser aplicado uma vez a cada 3 meses

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27/74 em uma clínica de dor. Seus Números Necessários para Tratar (NNT) são decepcionantemente baixos, entre 6 a 12. O creme de capsaicina tópica a 0,025% a 0,075% tem a desvantagem de que tem que ser aplicado 3 a 4 vezes ao dia durante 5 a 6 semanas, seu NNT está em torno de 7 e efeitos colaterais consideráveis, tais como queimação, ardência ou eritema complicam o seu uso. Como a capsaicina é lipofílica e usualmente é emulsificada em um creme, a lavagem manual completa ou o uso de luvas manuais é necessário para não irritar olhos e/ou membranas mucosas, tudo levando a diminuições na complacência do paciente. A lidocaína inibe os canais de sódio ativados por voltagem e, assim, estabiliza o potencial da membrana neuronal de fibras nervosas periféricas anormalmente excitáveis. Isto resulta em uma diminuição de alodinia e hiperalgesia. O emplastro de lidocaína a 5% é registrado para o tratamento de dor neuropática em diversos países e seu NNT é em torno de 4. O emplastro necessita ser substituído a cada 12 horas, com intervalos livres de adesivo de pelo menos 12 horas e não pode ser usado em feridas, úlceras, pele danificada ou inflamada, comumente vistas em pacientes com neuropatia diabética. Além disso, especialmente em idosos, o gesso deve ser cortado em um formato correto. Portanto, o manuseio é complexo e, assim, a complacência é sub-ótima.

[0102] A principal desvantagem dos emplastros é que a sua aplicação em várias partes do corpo é complicada devido à forma fixa e padrão do emplastro. Os cremes tópicos da presente invenção não têm esta desvantagem e são muito mais fáceis de aplicar.

[0103] No esforço dos inventores de encontrar novos cremes tópicos eficazes e seguros foi verificado que o composto clássico fenitoína, também conhecida como difenil-hidantoína ou 5,5-difenil -2,4-imidazolidinadiona, administrada como um creme tópico de 5% ou 10%, reduz a dor neuropática de forma significativamente clínica, sem levar a efeitos colaterais. No esforço dos inventores de encontrar novos cremes tópicos eficazes e seguros também se verificou que a fenitoína, administrada como um creme tópico de 20%, reduz a dor neuropática de forma significativamente clínica, sem levar a efeitos colaterais. O creme é testado e mostrado como sendo eficaz em um número de pacientes que foram todos foram refratários para outras terapias analgésicas com bons resultados (vide a seção de Exemplos, abaixo). O mecanismo de trabalho do ingrediente farmacêutico ativo, isto é, a fenitoína, no creme tópico da presente invenção difere do mecanismo de ação de anestésicos locais, visto

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28/74 que os pacientes tratados com o creme da presente invenção não reportam os efeitos anestésicos comuns após a aplicação, enquanto que eles relatam efeitos analgésicos, com uma ação de início entre 3 a 30 minutos. O creme tópico da presente invenção é eficaz, por exemplo, 10 a 15 minutos após a aplicação de um creme da presente invenção com fenitoína a 10% em peso, cerca de 30 minutos após a aplicação de um creme da presente invenção com fenitoína a 5% em peso (vide a seção de Exemplos, abaixo), enquanto a dor emergiu em 20 minutos após a aplicação de um creme da presente invenção.

[0104] A estabilidade do creme da presente invenção é também excelente e os cremes da presente invenção são estáveis durante 12 meses.

[0105] Um segundo aspecto da presente invenção refere-se a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o uso no tratamento de dor neuropática periférica, compreendendo as etapas de:

c. misturar os constituintes solúveis em óleo entre 20°C a 95°C da etapa a. por agitação e, separadamente, dissolver os constituintes solúveis em água da etapa

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[0106] Um aspecto adicional da presente invenção refere-se a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o uso no tratamento de dor neuropática periférica, compreendendo as etapas de:

[0107] Na Figura 2, uma composição farmacêutica preparada com o processo acima descrito é mostrada, provendo a compreensão de que tal composição farmacêutica é livre de matéria particulada, de acordo com a presente invenção. Surpreendentemente, o processo acima descrito forneceu uma composição farmacêutica da presente invenção sem quaisquer partículas visíveis e tendo a capacidade de espalhamento benéfica apropriada para o uso tópico na pele de um paciente humano.

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30/74 [0108] Em uma realização, no processo de acordo com a presente invenção, a composição farmacêutica é uma composição farmacêutica tópica, e o dito uso é o uso tópico no tratamento de dor neuropática periférica.

[0109] Em uma realização, no processo de acordo com a presente invenção, a composição farmacêutica é uma composição farmacêutica tópica, e o dito uso é o uso tópico sobre a pele no tratamento de dor neuropática periférica em um paciente humano.

[0110] Em uma realização, no processo de acordo com a presente invenção, a composição farmacêutica é uma composição farmacêutica tópica, e o uso da composição no tratamento de dor neuropática periférica é o uso tópico na pele intacta da pessoa tratada no tratamento de dor neuropática periférica.

[0111] Em uma realização, no processo de acordo com a presente invenção, a composição farmacêutica é uma composição farmacêutica tópica, e o uso da composição no tratamento de dor neuropática periférica é o uso tópico na pele intacta da pessoa tratada no tratamento de dor neuropática periférica. No presente, como já mencionado antes, a pele intacta e a pele intacta saudável têm seu significado científico comum e, no presente, se referem à pele não lesionada livre de, por exemplo, úlceras, feridas, lesões, cortes e se referem à pele compreendendo uma camada externa fechada de epiderme.

[0112] Em uma realização, o processo de acordo com a presente invenção é o processo em que a composição farmacêutica é uma composição farmacêutica tópica, e em que o uso da composição no tratamento de dor neuropática periférica é o uso tópico através da pele do paciente no tratamento de dor neuropática periférica.

[0113] Em uma realização, o processo de acordo com a presente invenção é o processo em que o uso da composição no tratamento de dor neuropática periférica está no tratamento de um humano.

[0114] Uma realização da presente invenção é o processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o uso no tratamento de dor neuropática periférica de acordo com a presente invenção, em que o analgésico é filtrado através de uma peneira de malha fina entre 30 e 50 mesh, de preferência cerca de 40 mesh, antes da mistura do dito analgésico na etapa e. com o veículo farmaceuticamente aceitável para uso tópico.

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31/74 [0115] Uma realização da presente invenção é o processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o uso no tratamento de dor neuropática periférica de acordo com a presente invenção, em que o analgésico é filtrado através de uma peneira de cerca de 40 mesh, antes da mistura do dito analgésico na etapa e. com o veículo farmaceuticamente aceitável para uso tópico.

[0116] Uma realização da presente invenção é o processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o uso no tratamento de dor neuropática periférica de acordo com a presente invenção, em que o veículo farmaceuticamente aceitável para uso tópico é um creme, um gel, uma dispersão, uma emulsão, uma espuma, uma nebulização, uma lavagem bucal, uma loção, uma pomada, um unguento, um spray, um aerossol, um óleo, um emplastro, um adesivo, uma suspensão ou um supositório, de preferência o veículo farmaceuticamente aceitável para uso tópico é um creme.

[0117] As formulações tópicas da presente invenção são preparadas de acordo com o processo da presente invenção. A base usada em qualquer um dos cremes tópicos de acordo com a presente invenção e descrita no presente é qualquer veículo farmaceuticamente aceitável que seja capaz de liberação dérmica dos compostos ativos contidos dentro da composição farmacêutica. A título de exemplo, estes são cremes, géis, dispersões, emulsões, espumas, nebulizações, lavagens bucais, loções, pomadas, unguentos, óleos, sprays, aerossóis, supositórios, suspensões, emplastros, adesivos e vários dispositivos tópicos passivos e ativos para absorção através da pele e membranas mucosas, de acordo com a presente invenção.

[0118] Uma emulsão óleo-em-água que fornece uma base cremosa é a mais preferida para aplicações gerais sobre a pele. Um líquido tal como uma suspensão ou emulsão é desejável para o tratamento do couro cabeludo. A base preferencialmente inclui emulsificantes e emolientes convencionais incluindo alginatos, estearato de glicerila, estearato de PEG-100, álcool cetílico, propilparabeno, butilparabeno, sorbitois, monoestearato de anidro-sorbitol polietoxilado, vaselina branca, trietanolamina, lanolina, manteiga de cacau, manteiga de carité e similares.

[0119] Por exemplo, após a dissolução de fenitoína sódica em uma base de creme de cetomacrogol, o resultado foi uma formulação estável. No creme da presente invenção, uma

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32/74 faixa de 1% a 10% de fenitoína foi dissolvida tal que uma formulação estável da presente invenção foi obtida. De acordo com a presente invenção, a composição farmacêutica da presente invenção contém entre 0,5% e 20% em peso do analgésico, preferencialmente entre 3% a 15% em peso, mais preferencialmente entre 5% e 10% em peso, mais preferencialmente cerca de 5% ou cerca de 10% em peso.

[0120] De acordo com a presente invenção, a composição farmacêutica da presente invenção contém, de preferência, entre 0,5% e 40% em peso do analgésico, de preferência entre 3% a 35% em peso, mais preferencialmente entre 5% e 20% em peso, mais preferencialmente cerca de 5% ou cerca de 10% em peso ou cerca de 20% em peso.

[0121] Sem se ater à teoria, os três compostos do creme da presente invenção, que são de natureza lipofílica, e que estão assim facilitando a penetração da fenitoína lipofílica nas várias partes da epiderme, de acordo com a presente invenção, são: cera emulsificante de cetomacrogol, parafina líquida e vaselina branca.

[0122] Composições exemplares da presente invenção são descritas de forma não exaustiva na seção de exemplos, na Tabela 2, Tabela 3, Tabela 4, Tabela 5 e Tabela 6. Composições exemplares da presente invenção também são descritas de forma não exaustiva na seção de Exemplos, na Tabela 7, Tabela 8, Tabela 9 e Tabela 10. Um resumo dos Casos 1 a 14 é fornecido na Tabela 16, mostrando o início rápido do alívio da dor após a administração de um composto farmacêutico da presente invenção à pele de um paciente humano, a duração do alívio da dor e a extensão do alívio da dor proporcionado pela composição, conforme experimentado pelo paciente que sofre de dor neuropática periférica. A partir do Caso 1 ao Caso 14 e adicionalmente a partir do estudo de caso estendido com 68 pacientes, conforme detalhado a seguir, é evidente que a composição farmacêutica da presente invenção proporciona um início surpreendentemente rápido do alívio da dor experimentado pelo paciente, isto é, dentro de 30 minutos, uma duração estendida do alívio da dor, e uma extensão do alívio da dor com frequência 4 ou mais no NRS.

[0123] Todos os compostos aplicados em uma composição farmacêutica da presente invenção são precisamente pesados utilizando uma escala de pesagem aprovada. A quantidade necessária de água é medida utilizando-se uma graduação cilíndrica aprovada. Opcionalmente, o ingrediente farmacêutico ativo da composição farmacêutica da presente

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33/74 invenção (por exemplo, fenitoína sódica, fenitoína) é primeiramente filtrado através de uma peneira de malha fina entre 30 e 50 mesh e, de preferência, através de uma tela de malha de 40 mesh, em uma argamassa. O benefício da primeira filtragem do ingrediente farmacêutico ativo, que tem a tendência de se aglomerar, é que, por exemplo, a fenitoína ou a fenitoína sódica é finamente e homogeneamente distribuída facilitando a dissolução ótima subsequente na base da formulação selecionada. De acordo com o processo para a preparação de uma composição farmacêutica da presente invenção, os compostos solúveis em óleo são aquecidos a uma temperatura entre 20°C e 95°C e misturados, por exemplo, misturados juntos em uma tigela de aço inoxidável de um dispositivo de agitação (Fase A): por exemplo, parafina líquida, vaselina branca. Em seguida, por exemplo, ceteareth e álcool cetoestearílico, que são também primeiro aquecidos a uma temperatura entre 20°C e 95°C, são adicionados a, por exemplo, parafina líquida, vaselina branca. Vide na seção de Exemplos para exemplos de compostos solúveis em óleo aplicáveis da presente invenção. Os compostos solúveis em água de uma base cremosa de acordo com a presente invenção (por exemplo, ácido ascórbico, monoidrato de ácido cítrico, hidróxido de sódio e diidrogeno fosfato de sódio desidratado) são adicionados enquanto se mistura à água com uma temperatura entre 20°C e 95°C (Fase B). Opcionalmente, neste estágio, o pH é ajustado entre 4,0 e 6,5, de preferência a cerca de 4,5 a 6,2, de acordo com o processo da presente invenção. Antes da combinação da Fase A e Fase B, e a mistura da Fase A e a Fase B, as duas fases são colocadas aproximadamente na mesma temperatura, de preferência a mesma temperatura. A temperatura da Fase A e da Fase B antes da combinação e a mistura das ditas fases está entre a temperatura ambiente e cerca de 95°C, de preferência entre cerca de 20°C e cerca de 95°C, mais preferencialmente a temperatura é cerca de 70°C. A fase B é lentamente vertida na Fase A e resfriada enquanto se agita até a temperatura ser, por exemplo, diminuída para cerca de 56°C, preferencialmente 56°C, de acordo com o processo da presente invenção. Alternativamente, a Fase B é lentamente vertida na Fase A e a Fase A e resfriada enquanto se agita até a temperatura ser, por exemplo, diminuída até cerca de 20°C, de preferência temperatura ambiente, de acordo com o processo da presente invenção. Com isto, o veículo farmaceuticamente aceitável para uso tópico é fornecido para aplicação na composição farmacêutica da presente invenção. Em seguida, por exemplo, o

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34/74 composto ativo fenitoína sódica ou fenitoína é adicionado à mistura, isto é, o veículo farmaceuticamente aceitável para uso tópico, enquanto se agita entre 5 a 20 minutos, de preferência por cerca de 10 minutos, de acordo com o processo da presente invenção, por exemplo, pelo uso de um homogeneizador de alto cisalhamento. A temperatura é de preferência de cerca de 20°C ou em torno da temperatura ambiente durante a adição do ingrediente farmacêutico ativo ao veículo farmaceuticamente aceitável. Opcionalmente, neste estágio, o pH é ajustado entre 4,0 e 6,5, de preferência de cerca de 4,5 a 6,2, de acordo com o processo da presente invenção, ou o pH ajustado para entre 10,0 e 12,0, de preferência a cerca de 11,0 a 11,5, de acordo com o processo da presente invenção. As composições da presente invenção são então, por exemplo, embaladas em tubos de alumínio de 30 g e armazenadas de acordo com processos bem conhecidos na técnica.

[0124] Uma realização da presente invenção é o processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o uso no tratamento de dor neuropática periférica de acordo com a presente invenção, em que o veículo farmaceuticamente aceitável tem um pH entre 10,0 e 12,0, de preferência cerca de 11,3. De preferência, o creme da presente invenção tendo um pH de entre 10,0 e 12,0, preferencialmente cerca de 11,3 e compreendendo, por exemplo, fenitoína sódica, consiste em parafina líquida, vaselina branca, ceteareth-20, álcool cetoestearílico, diidrogeno fosfato de sódio desidratado, ácido ascórbico a 1,5%, hidróxido de sódio e água purificada. Igualmente preferível é o creme da presente invenção tendo um pH de entre 10,0 e 12,0, preferencialmente cerca de 11,3 e compreendendo, por exemplo, fenitoína sódica e consistindo em cera emulsificante de cetomacrogol, oleato de decila, sorbitol 70% cristalizável, ácido ascórbico e água purificada. De preferência, o creme da presente invenção é fornecido pelo processo da presente invenção e compreende 5% em peso do creme de fenitoína sódica.

[0125] Uma realização da presente invenção é o processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o uso no tratamento de dor neuropática periférica de acordo com a presente invenção, em que o veículo farmaceuticamente aceitável compreendido pela composição farmacêutica da presente invenção compreende pelo menos um intensificador de penetração da pele.

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35/74 [0126] Uma realização da presente invenção é o processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o uso no tratamento de dor neuropática periférica de acordo com a presente invenção, em que pelo menos um intensificador de penetração da pele é(são) selecionado(s) a partir de oleato de decila, éter cetoestearílico de macrogol, álcool cetoestearílico ou qualquer combinação dos mesmos.

[0127] Uma realização da presente invenção é o processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o uso no tratamento de dor neuropática periférica de acordo com a presente invenção, em que a composição farmacêutica contém entre 0,5% e 20% em peso do analgésico, de preferência entre 3% a 15% em peso, mais preferencialmente entre 5% e 10% em peso. O analgésico é, de preferência, fenitoína ou fenitoína sódica ou uma combinação das mesmas.

[0128] Uma realização da presente invenção é o processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o uso no tratamento de dor neuropática periférica de acordo com a presente invenção, em que a composição farmacêutica contém entre 0,5% e 40% em peso do analgésico, de preferência entre 3% a 30% em peso, mais preferencialmente entre 5% e 20% em peso. O analgésico é, de preferência, fenitoína ou fenitoína sódica ou uma combinação das mesmas.

[0129] Uma realização da presente invenção é o processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o uso no tratamento de dor neuropática periférica de acordo com a presente invenção, em que o veículo farmaceuticamente aceitável tem um pH entre 4,0 e 6,5, de preferência entre 4,5 e 6,2, mais preferencialmente cerca de 5,5. Preferencialmente, o creme da presente invenção tendo um pH de entre 4,0 e 6,5, por exemplo, cerca de 4,5 ou, por exemplo, cerca de 6,2 e compreendendo, por exemplo, fenitoína, consiste em cera emulsificante de cetomacrogol, oleato de decila, sorbitol 70% cristalizável, ácido ascórbico e água purificada. Igualmente preferível é o creme da presente invenção tendo um pH de entre 4,0 e 6,5, por exemplo, cerca de 4,5 ou, por exemplo, cerca de 6,2 e compreendendo, por exemplo, fenitoína sódica e consistindo em cera emulsificante de cetomacrogol, oleato de decila, sorbitol 70% cristalizável, ácido ascórbico e água purificada. De preferência, o creme da presente invenção fornecido pelo processo da presente invenção compreende 5% em peso do creme de fenitoína ou de fenitoína sódica.

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36/74 [0130] Uma realização da presente invenção é o processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o uso no tratamento de dor neuropática periférica de acordo com a presente invenção, em que a composição farmacêutica contém cerca de 5% ou cerca de 10%, em peso de fenitoína ou fenitoína sódica ou uma combinação das mesmas.

[0131] Uma realização da presente invenção é o processo para a preparação de uma composição farmacêutica para o uso no tratamento de dor neuropática periférica de acordo com a presente invenção, em que a composição farmacêutica contém cerca de 5% ou cerca de 10% ou cerca de 20% em peso de fenitoína ou fenitoína sódica ou uma combinação das mesmas.

[0132] Um terceiro aspecto desta invenção refere-se a uma composição farmacêutica passível de ser obtida pelo processo da presente invenção.

[0133] Um aspecto adicional da presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica passível de ser obtida pelo processo da presente invenção para o uso no tratamento de dor neuropática periférica.

[0134] Em uma realização, a composição farmacêutica passível de ser obtida pelo processo da presente invenção contém entre 3% a 15% em peso do analgésico selecionado a partir de fenitoína ou um derivado, um pró-fármaco, um estereoisômero e/ou um sal da mesma, ou qualquer combinação dos mesmos, de preferência fenitoína ou fenitoína sódica ou uma combinação das mesmas.

[0135] Em uma realização, a composição farmacêutica passível de ser obtida pelo processo da presente invenção é contém entre 3% a 40% em peso do analgésico selecionado a partir de fenitoína ou um derivado, um pró-fármaco, um estereoisômero e/ou um sal da mesma, ou qualquer combinação dos mesmos, de preferência fenitoína ou fenitoína sódica ou uma combinação das mesmas.

[0136] Uma realização da presente invenção é a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, contendo fenitoína ou fenitoína sódica ou uma combinação das mesmas, e compreendendo ainda parafina líquida, vaselina branca, ceteareth-20, álcool cetoestearílico, ou compreendendo cera emulsificante de cetomacrogol, oleato de decila, sorbitol, e em que o veículo farmaceuticamente aceitável para uso tópico é um creme.

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37/74 [0137] Uma realização da presente invenção é a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção contendo 0,5% a 20% em peso de fenitoína ou fenitoína sódica ou uma combinação das mesmas. Uma realização da presente invenção é a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção contendo 3% a 15% em peso de fenitoína ou fenitoína sódica ou uma combinação das mesmas, de preferência 5% a 10% em peso, mais preferencialmente cerca de 5% em peso ou cerca de 10% em peso.

[0138] Uma realização da presente invenção é a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção contendo 0,5% a 40% em peso de fenitoína ou fenitoína sódica ou uma combinação das mesmas. Uma realização da presente invenção é a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção contendo 3% a 35% em peso de fenitoína ou fenitoína sódica ou uma combinação das mesmas, de preferência 5% a 20% em peso, mais preferencialmente cerca de 5% em peso ou cerca de 10% ou cerca de 20% em peso. Como mencionado antes, a % em peso indica a massa do analgésico como uma percentagem do peso da composição farmacêutica da presente invenção ao longo de todo o relatório descritivo e reivindicações, a menos que indicado de outro modo.

[0139] Experimentos foram realizados para avaliar a viabilidade da composição de fenitoína na dose-faixa de 20% a 30% em peso do creme de fenitoína. Em um recipiente de máquina Topitec Automatic, uma quantidade base de creme de cetomacrogol foi misturada com fenitoína e, subsequentemente, um creme de cetomacrogol adicional foi adicionado para criar creme de fenitoína em três concentrações diferentes: creme de fenitoína a 22,5%, 25% e 30% em peso da fenitoína. Uma batelada de 100 g foi produzida e agitada durante 3 ciclos de 1 minuto a 500 rpm e, subsequentemente, 3 minutos a 1000 rpm; uma pausa de 10 minutos entre cada rodada de mistura, para permitir que o creme esfrie até a temperatura ambiente, isto é, cerca de 18°C. Surpreendentemente, os inventores verificaram que esta mistura fria na dose-faixa de fenitoína a 20% a 30% em peso de creme de fenitoína resultou em um creme homogêneo, sem quaisquer grãos ou partículas visíveis, agregados, cristais, etc., no creme (vide Figura 2). A capacidade de espalhamento e o toque foram bons e tais que o creme foi aplicável para o tratamento de pacientes por aplicação tópica do creme na pele humana, de modo que a fenitoína possa migrar através da pele.

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38/74 [0140] De acordo com a presente invenção, uma formulação tópica da presente invenção é administrada na pele, por exemplo, a pele humana, em uma dose de quatro vezes ao dia, preferencialmente três vezes ao dia, mais preferencialmente duas vezes ao dia, mais preferencialmente ainda diariamente, mais preferencialmente a cada outro dia. De acordo com a presente invenção, uma formulação tópica da presente invenção é administrada por um período de pelo menos um ano, ou mais, preferencialmente pelo menos um mês, mais preferencialmente pelo menos uma semana, mais preferencialmente pelo menos um dia, para obter uma diminuição contínua da dor neuropática periférica ou eventualmente um alívio completo da dor, preferencialmente dor neuropática periférica do grupo B, consistindo em grau baixo a moderado de inflamação neurogênica periférica. Tipicamente, a quantidade de formulação tópica administrada, isto é, o creme para uso tópico contendo fenitoína da presente invenção, é de entre 0,1 g e 4 g por aplicação. Assim, de acordo com a presente invenção, a dose única do creme para uso tópico contendo fenitoína da presente invenção é entre cerca de 0,1 g a 4 g. De preferência, a dose única é de entre 0,5 g e 3,6 g do creme da presente invenção, de acordo com a presente invenção.

[0141] Uma realização da presente invenção é a composição farmacêutica para o uso no tratamento de dor neuropática periférica de acordo com a presente invenção, em que um paciente é instruído a aplicar o creme contendo fenitoína da presente invenção 3 vezes ao dia com um máximo de 4 FTU's, a menos que os efeitos colaterais apareçam. Casos os efeitos colaterais aparecessem (que ocorreram raramente com os pacientes usando o creme contendo fenitoína da presente invenção), os pacientes foram instruídos a não aplicar nenhum creme na área da pele afetada pela dor neuropática até que os efeitos colaterais tivessem desaparecido. Depois disso, quando os efeitos colaterais desaparecessem, os pacientes foram instruídos a aplicar metade da dose de fenitoína da presente invenção para evitar a recorrência de efeitos colaterais, e os pacientes foram instruídos a aplicar o creme contendo fenitoína da presente invenção menos frequentemente, de acordo com a presente invenção. Quando necessário, permitiu-se que os pacientes aplicassem o creme contendo fenitoína da presente invenção mais do que 3 vezes ao dia, preferencialmente 4, 5, 6 ou 7 vezes um dia, preferencialmente até um máximo de 8 vezes por dia, ou mesmo mais frequentemente se desejável e aplicável. Se a dor neuropática periférica ainda não fosse

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39/74 gerenciada pela aplicação de uma composição farmacêutica da presente invenção, mesmo quando um paciente leva uma dose por 8 vezes ao dia, permitiu-se que tais pacientes aumentassem a dose com 2 a 4 FTU's por aplicação do creme contendo fenitoína da presente invenção, de acordo com a presente invenção (assim, 4 a 6 FTU's por administração, com 8 administrações por dia, adicionando até cerca de 2 g a cerca de 3,6 g da composição farmacêutica da presente invenção por administração, e cerca de 16 g a cerca de 28 g da composição farmacêutica da presente invenção por 8 administrações durante um dia, de acordo com a presente invenção). Gerenciado, no contexto da presente invenção, refere-se a qualquer grau de alívio da dor experimentado pelo paciente ao qual uma composição farmacêutica da presente invenção é administrada, tal que a dor é suportável para o paciente. [0142] Embora os processos e composições acima tenham sido descritos em alguns detalhes a título de ilustração e exemplo para fins de clareza de compreensão, será prontamente evidente para aqueles técnicos no assunto à luz dos ensinamentos destes processos e composições da presente invenção que certas alterações e modificações podem ser feitas na mesma sem se afastar do espírito ou escopo da presente invenção. A presente invenção não deve ser limitada em escopo pelas realizações específicas descritas nos exemplos, que se destinam como ilustrações de alguns aspectos da presente invenção, e quaisquer realizações que são funcionalmente equivalentes estão dentro do escopo desta presente invenção. De fato, várias modificações da presente invenção, além daquelas mostradas e descritas no presente, se tornarão aparentes para aqueles técnicos no assunto e pretendem estar dentro do escopo da presente invenção.

[0143] Assim, este relatório descritivo destina-se a cobrir qualquer e todas as adaptações ou variações de várias realizações e disposições da presente invenção. Combinações dos arranjos acima e outros arranjos não especificamente descritos no presente, se tornarão evidentes para aqueles técnicos no assunto mediante revisão da descrição acima. Portanto, pretende-se que a descrição não seja limitada à(s) disposição(ões) em particular(es) descrita(s) como o melhor modo contemplado para a realização desta invenção, mas que a presente invenção inclui todas as realizações e disposições que se enquadram dentro do escopo da presente invenção.

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40/74 [0144] Uma realização da presente invenção é a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, em que o analgésico é fenitoína ou fenitoína sódica ou uma combinação das mesmas, e/ou em que o analgésico é um derivado de fenitoína, pró-fármaco, fenitoína e/ou sal da mesma, selecionado a partir do grupo que consiste em fosfenitoína, hidroxifenitoína, 5-(3-hidroxifenil))-5-fenil-hidantoína, 5-fenil-5-(4-hidroxifenil) hidantoína glicuronídeo, ropitoína, cloridrato de ropitoína, 5-(2-hidroxifenil)-5-fenil-hidantoína, 5-(3,4diidroxi-l,5-ciclohexadien-l-il)-5-fenil-hidantoína, N-aminodifenil-hidantoína, 5-(3,4diidroxifenil)-5-fenil-hidantoína, PC-796, 5-p-metilfenil-5-fenil-hidantoína, l-acetil-3acetoxi-5',5-difenil-hidantoína, éster de Ν,Ν-dimetilglicina 3-hidroximetilfenilitoína, carbonato de Ν,Ν-dimetilaminoetil 3-(hidroximetil)fenitoína, 5-(4-hidróxi-3-metoxifenil)-5fenilhidantoína, 3-pentanoil-5,5-difenilhidantoína, 3-(2-propilpentanoil)-5,5-difenilhidantoína, 5,5-bis(4-hidroxifenil)hidantoína, 3-(hidroximetil)fenitoína, diidrodiol fenitoína, 4-aminofeniltoína, Ν,Ν-diclorofenitoína, difeniltio-hidantoína, difenil-hidantoína-3feniltriclocarbonilcromo acetato de etila, 5,5-difenil-hidantoína-3-valerato-soro bovino albumina, fenitoína-l-metilnicotininato, 2-cianoguanidinafenitoína, fenitoína-bishidroxiisobutirato, N-acetilfenitoína, ácido difenil-hidantoico, N'-3-oximetilglicuronídeo fenitoína, difenil-hidantila, 5-(4'-fluorofenil))-5-fenil-hidantoína, Azumoleno, 5,5-bis(4trifluormetilfenil))hidantoína, 5,5-bis(4-metilfenil))hidantoína, 5,5-bis(4metoxifenil)hidantoína, 5-(4-metoxifenil))-5-fenil-hidantoína e 5-(4-dimetilaminofenil)-5-fenilhidantoína e outros derivados de 5,5-difenillimidazolidina ou uma combinação dos mesmos. [0145] Um quarto aspecto da presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para o uso no tratamento de dor neuropática periférica de acordo com a presente invenção, em que a composição farmacêutica é fornecida pelo processo da presente invenção ou em que a composição farmacêutica é uma composição da presente invenção.

[0146] Sem se ater à teoria, em neuropatia diabética, CIAP, SFN e CIPN, os alvos para o tratamento da dor neuropática são supostamente residentes na pele, especialmente na epiderme. Ainda sem se ater à teoria, estes alvos para o tratamento da dor neuropática que contribuem para o mecanismo de sensibilização periférica podem ser baseados na interação entre três diferentes agentes: as terminações nervosas dos nociceptores, os queratinócitos e as células auto-competentes. Todos estes fatores expressam canais de sódio de diferentes

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41/74 classes (NaVl. 3-1,5, 1,7, 1,8). Portanto, uma vez que a fenitoína e a fenitoína sódica são agentes de bloqueio de canais de sódio de ação ampla no creme composto da presente invenção, desenvolvidas para o tratamento tópico de dor neuropática de acordo com a presente invenção, a dita atividade de bloqueio de canal de sódio é com base na eficiência e eficácia da composição farmacêutica da presente invenção para o uso no tratamento de dor neuropática periférica.

[0147] A presente invenção será ilustrada adicionalmente por meio dos Exemplos a seguir não limitativos.

Exemplos [0148] Nos casos de paciente exemplificadores a seguir 1-14, descritos abaixo, todos os pacientes sofrem de uma dor neuropática periférica de acordo com o Grupo B. Nos casos, o efeito da fenitoína tópica de acordo com a presente invenção em pacientes com dor neuropática periférica é demonstrado. As composições farmacêuticas contendo fenitoína de acordo com a presente invenção continham 5% ou 10%, ou 15% ou 20% de fenitoína em peso nos exemplos a seguir.

[0149] Verificou-se que pacientes que pertencem ao Grupo A e ao Grupo C eram, na maioria das ocasiões, não respondedores ao creme de fenitoína da presente invenção, exemplificado pelos seguintes Casos IA a e 2A para pacientes no Grupo A e Caso 1C para um paciente no Grupo C.

Grupo A [0150] IA. Um paciente que sofre de neuropatia devido a níveis de vitamina B6 tóxicos no sangue, devido à sobredosagem, era um não respondedor ao creme de fenitoína;

[0151] 2A. Um paciente que sofre de uma neuropatia alcoólica era um não respondedor ao creme de fenitoína; e

Grupo C [0152] 1C. Um paciente que sofre de uma polineuropatia autoimune foi um não respondedor ao creme de fenitoína.

Caso 1. Dor neuropática diabética [0153] Um homem de 69 anos de idade, sofria desde 2007 de dor neuropática periférica em ambos os pés dianteiros devido a diabetes mellitus do tipo 2. Ele pontuou a sua dor como 9 na escala de classificação numérica de 11 pontos (NRS). A sua dor foi caracterizada

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42/74 por queimação, choques elétricos, formigamento, alfinetadas e agulhadas, alodinia quando toque suave e de mãos dadas houve insensibilidade (anestesia dolorosa). Especialmente a sua alodinia em seu pé esquerdo estava incomodando-o na noite, e ele registrou este sintoma com 10 no NRS. Pregabalina 75 mg duas vezes ao dia não teve qualquer efeito. O paciente foi administrado com um creme de cetamina composta 10% em peso (Keppel Hesselink JM & Kopsky DJ, 2013). O resultado foi uma redução de alodinia para 3 no NRS. A redução da dor durou 6 horas, após o que ele levantou e teve que aplicar novamente o creme de cetamina. Após a aplicação de creme de fenitoína a 5% em peso de acordo com a presente invenção o paciente não experimentou alodinia durante a noite (0 no NRS). A dor foi reduzida dentro de 30 minutos após a aplicação e durou pelo menos 12 horas.

[0154] A composição farmacêutica da presente invenção contendo 5% em peso de fenitoína sódica em um creme tópico ainda consistiu no agente de penetração da pele álcool cetoestearílico (6,9% em peso do creme). O pH da composição farmacêutica foi de 11,3. O paciente aplicou 0,5 FTU em cada pé dianteiro durante cada administração, isto é, no total cerca de 0,5 g a 0,6 g do creme, assim contendo entre cerca de 0,025 g a 0,03 g da fenitoína sódica. O paciente aplicou o creme da presente invenção 2 vezes ao dia. O paciente aplicou o creme da presente invenção durante um período de 3 meses. Pretende-se que o paciente continue a usar o creme da presente invenção durante sua vida útil, isto é, para o resto de sua vida.

Caso 2. Dor neuropática diabética [0155] Um homem de 61 anos de idade, sofrendo de diabetes mellitus do tipo 2 e hipotireoidismo, foi tratado com metformina 500 mg três vezes ao dia e Thyrax, bem como com vitamina D 1000 ΙΕ. O paciente tinha dor em ambos os pés e pontuou 8 no NRS. A sua qualidade de sono foi muito interrompida devido à dor neuropática. As características da dor neuropática foram queimação, elétrica, formigamento e sensação de picada.

[0156] O tratamento iniciou com 5% em peso de creme de fenitoína de acordo com a presente invenção, resultando na primeira vez desde anos na ausência de dor durante a noite. O paciente necessitou aplicar o creme 3 vezes em 24 horas para obtenção de analgesia suficiente, e efeitos analgésicos iniciaram 1 hora após a aplicação. O creme

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43/74 reduziu a dor com 50% a urn valor médio de 4 no NRS. A dor tornou-se estável por semanas e sua qualidade de vida foi muito aprimorada.

[0157] A composição farmacêutica da presente invenção contendo 5% em peso de fenitoína sódica em um creme tópico ainda consistiu no agente de penetração da pele álcool cetoestearílico (6,9% em peso do creme). O pH da composição farmacêutica foi de 11,3. O paciente aplicou 0,8 FTU a cada pé durante cada administração, isto é, no total de cerca de 0,8 g a 1,0 g do creme contendo, assim, entre cerca de 0,04 g a 0,05 g da fenitoína sódica. O paciente aplicou o creme da presente invenção 3 vezes ao dia. O paciente aplicou o creme da presente invenção durante um período de 4 meses. Pretende-se que o paciente continue a usar o creme da presente invenção durante sua vida útil, isto é, para o resto de sua vida.

Caso 3 - Dor Neuropática devido a CIAP [0158] Um homem de 71 anos de idade, sofreu desde 2000 de dor de CIAP em ambos os pés e pernas até os joelhos. Ele pontuou a dor como 8 no NRS. A dor foi caracterizada como queimação, formigamento, insensibilidade, hipestesia para toque e alfinetada, e alodinia quando do toque suave. A discriminação de calor e frio e as reflexões de solavanco do tornozelo foram diminuídas; a sensação de vibração estava ausente em ambas as primeiras juntas metatarsofalângica. Amitriptilina, duloxetina, pregabalina e tramadol oral induziram a muitos efeitos colaterais, tais como sedação, ansiedade, distúrbios de sono e edema, para ser de uso. Após o tratamento com creme de fenitoína 5% em peso de acordo com a presente invenção, dentro de 30 minutos o paciente experimentou cerca de 50% de redução de dor. Após um mês de uso de creme de fenitoína 5% em peso ele experimentou uma redução global de dor de 8 a 5 no NRS. Especialmente a sensação de queimação foi diminuída: de 8 a 4 no NRS. O efeito de redução da dor começou 10 minutos após a aplicação com uma duração de efeito total de 3,5 horas.

[0159] A composição farmacêutica da presente invenção contendo 5% em peso de fenitoína sódica em um creme tópico ainda consistiu do agente de penetração da pele álcool cetoestearílico (6,9% em peso do creme). O pH da composição farmacêutica foi de 11,3. O paciente aplicou 3 FTU's em ambos os pés e pernas durante cada administração, isto é, cerca de 1,5 g a 1,8 g do creme contendo, assim, entre cerca de 0,075 e 0,09 g da fenitoína sódica. O paciente aplicou o creme da presente invenção 3 a 4 vezes ao dia. O paciente

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44/74 aplicou o creme da presente invenção durante um período de 2,5 meses. Pretende-se que o paciente continue a usar o creme da presente invenção durante sua vida útil, isto é, para o resto de sua vida.

Caso 4. Combinado de CIAP e CIPN [0160] Um homem de 71 anos de idade, sofria desde 2008 de CIAP, que piorou após quimioterapia (vincristina), cuja quimioterapia foi recebida para o tratamento de um linfoma não-Hodgkin diagnosticado em 2010. A caracterização da dor em seus pés e pernas foi de formigamento, alfinetadas e agulhadas, choques elétricos, queimação e cãibras com as pernas, bem como a anestesia de dolorosa. Ele pontou a dor a 8 no NRS. Os seguintes cremes compostos foram testados no regime de tratamento do paciente: baclofeno 5% em peso, amitriptilina 5% em peso e clonidina 0,2% em peso de creme (Kepel Hesselink JM, et al., 2014); (Kopsky DJ & Hesselink JM, 2012); (Kopsky DJ & Keppel Hesselink JM, 2013); (Kopsky DJ, et al., 2012)). No entanto nenhum destes cremes podería reduzir a dor totalmente, embora o paciente experimentou analgesia adequada. Em 2013, câncer de próstata foi diagnosticado para o qual ele sofreu terapia de radiação local e ele recebeu também o composto anti-testosterona leuprorelina (Eligard). A sua dor neuropática em seu pé direito recursive e os cremes analgésicos prescritos perderam a maior parte dos seus efeitos analgésicos. A aplicação de creme de fenitoína 5% em peso de acordo com a presente invenção, no entanto, reduziu o formigamento, alfinetadas e agulhamento e dor de queimação dentro de 20 minutos e a dor foi reduzida de 8 a 3 no NRS. O paciente também percebeu um efeito de resfriamento de creme de fenitoína 5% em peso, e a duração do efeito foi mais longa do que a duração observada com os outros cremes analgésicos, isto é, duração de por pelo menos 5 horas. A qualidade do sono do paciente melhorou consideravelmente. Antes do uso do creme de fenitoína a 5% em peso de acordo com a presente invenção, ele pontuou um 6 no NRS medindo a interferência da dor com relação ao seu sono (0 nenhuma interferência, 10 completa interferência). Após a aplicação com creme de fenitoína a 5% em peso de acordo com a presente invenção ele pontuou como um 0 no NRS, significando que seu sono não foi mais perturbado.

[0161] A composição farmacêutica da presente invenção contendo 5% em peso de fenitoína sódica em um creme tópico ainda consistiu do agente de penetração da pele álcool

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45/74 cetoestearílico (6,9% em peso do creme). O pH da composição farmacêutica foi de 11,3. O paciente aplicou 0,8 FTU no pé direito durante cada administração, isto é, cerca de 0,4 g a 0,5 g do creme contendo, assim, entre cerca de 0,02 g a 0,025 g da fenitoína sódica. O paciente aplicou o creme da presente invenção 3 vezes ao dia. O paciente aplicou o creme da presente invenção durante um período de 2 meses. Pretende-se que o paciente continue a usar o creme da presente invenção durante sua vida útil, isto é, para o resto de sua vida.

Caso 5. CIAP [0162] Uma mulher de 74 anos de idade sofria desde 2006 de dor de CIAP em ambos os pés. Ela caracterizou a dor como a queimação, bem como insensibilidade na mesma área, e pontuou a dor com 6 no NRS. A dor se agravava após caminhar. A pregabalina tinha muitos efeitos colaterais. O tratamento da paciente com amitriptilina a 10% em peso, baclofeno a 5% em peso e lidocaína a 3% em peso combinada com creme de dinitrato de isossorbida a 0,4% em peso não deu redução de dor suficiente (de 6 a 5 no NRS). O creme de fenitoína 5% em peso de creme de acordo com a presente invenção reduziu a dor de queimação de 6 a 1 no NRS. Dentro de 10 minutos após a aplicação do creme a dor diminuiu consideravelmente e a duração do efeito foi de 5 horas. A paciente aplicou o creme 3 vezes ao dia. Por causa da redução da dor, o seu humor melhorou consideravelmente e ela estava planejando férias novamente.

[0163] A composição farmacêutica da presente invenção contendo 5% em peso de fenitoína sódica em um creme tópico ainda consistiu do agente de penetração da pele álcool cetoestearílico (6,9% em peso do creme). O pH da composição farmacêutica foi de 11,3. O paciente aplicou 1,4 FTU's em ambos os pés durante cada administração, isto é, cerca de 0,7 g a 0,8 g do creme contendo, assim, entre cerca de 0,035 g e 0,04 g da fenitoína sódica. A paciente aplicou o creme da presente invenção 3 vezes ao dia. A paciente aplicou o creme da presente invenção durante um período de 4 meses. Pretende-se que a paciente continue a usar o creme da presente invenção durante sua vida útil, isto é, para o resto de sua vida.

Caso 6. Neuralgia do trigêmeo [0164] Uma mulher de 86 anos de idade sofria por anos de dor do trigêmeo severa com sensações de queimação e formigamento. Intervenção com faca gama, gabapentina, emplastro de lidocaína a 5% em peso e duloxetina não tiveram qualquer efeito. Clonazepam

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0,5 mg 3 vezes ao dia fez a vida aceitável, embora ela pontuou sua dor em torno do olho ainda com um 9 no NRS. O creme de cetamina a 10% reduziu algumas das características agudas da dor, mas seu efeito era pouco notável. No entanto, 10 minutos após a aplicação de creme de fenitoína a 10% em peso de acordo com a presente invenção, a dor reduziu de 9 a 5 no NRS. Ela tinha que aplicar o creme frequentemente, uma vez que o efeito analgésico durava por apenas uma a várias horas. As sensações de queimação e formigamento foram reduzidas de 9-10 a 6-7 após a aplicação do creme. A sensação subjetiva de rigidez em torno da boca foi reduzida de 10 a 8. Ela continuou usando o creme por mais de um ano.

[0165] A composição farmacêutica da presente invenção contendo 10% em peso de fenitoína sódica em um creme tópico ainda consistiu do agente de penetração da pele álcool cetoestearílico (6,6% em peso do creme). O pH da composição farmacêutica foi de 11,3. A paciente aplicou 0,2 FTU no local de dor durante cada administração, isto é, cerca de 0,1 g a 0,2 g do creme contendo, assim, entre cerca de 0,01 g a 0,02 g da fenitoína sódica. A paciente aplicou o creme da presente invenção 5 a 8 vezes ao dia. A paciente aplicou o creme da presente invenção durante um período de mais de um ano. Pretende-se que a paciente continue a usar o creme da presente invenção durante sua vida útil, isto é, para o resto de sua vida.

Caso 7. Neuralgia pós-herpética [0166] Um homem de 83 anos de idade, sofrendo por 2 anos de neuralgia torácica pósherpética, pontuou sua dor com 7 a 8 no NRS, ao mesmo tempo em que usava pregabalina 600 mg diariamente. Creme de lidocaína, gesso de capsaicina a 8% em peso e amitriptilina não tiveram efeito sobre a sua dor. Tratamento cego simples com 10% em peso de creme de cetamina comparado ao creme de fenitoína a 10% em peso de acordo com a presente invenção demonstrou superioridade da fenitoína. A redução da dor em 50% emergiu dentro de 20 minutos após a aplicação, durando por cerca de 4-6 horas.

[0167] A composição farmacêutica da presente invenção contendo 10% em peso de fenitoína sódica em um creme tópico ainda consistiu do agente de penetração da pele álcool cetoestearílico (6,6% em peso do creme). O pH da composição farmacêutica foi de 11,3. A paciente aplicou 0,5 FTU no total nas partes da pele inflamada durante cada administração,

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47/74 isto é, cerca de 0,25 g a 0,3 g do creme contendo, assim, entre cerca de 0,025 g a 0,03 g da fenitoína sódica. A paciente aplicou o creme da presente invenção 3 vezes ao dia. A paciente aplicou o creme da presente invenção durante um período de 4 meses. Pretendese que a paciente continue a usar o creme da presente invenção durante sua vida útil, isto é, para o resto de sua vida.

Caso 8. CIPN [0168] Um homem de 48 anos de idade, com leucemia aguda, foi tratado com mitroxantrona e etoposídeo em julho de 2014. A quimioterapia causou a síndrome mão-pés (vermelhidão e edema) e dor neuropática nos pés. Ele descreveu sua dor como queimação, formigamento, alfinetadas e agulhadas e pontuou a dor com um 8,5 no NRS em novembro de 2015. O exame físico revelou hipestesia para alfinetada e toque e alodinia. A dor foi diagnosticada como dor neuropática devido à quimioterapia. Creme de amitriptilina a 10% reduziu a dor consideravelmente e as pontuações no NRS diminuíram de 8,5 para 0.0 único ponto menor do creme de amitriptilina a 10% foi que a dor neuropática voltou após 1 a 1,5 horas. Em outubro de 2016, ele pontuou sua dor neuropática com um 6 no NRS e recebeu adicionalmente creme de fenitoína a 5%, que também resultou no desaparecimento completo da dor neuropática, embora mais longo: 3,5 horas, com um início de efeito de 15 minutos após a aplicação.

[0169] A composição farmacêutica da presente invenção contendo 5% em peso de fenitoína em um creme tópico ainda consistiu do agente de penetração da pele oleato de decila (19% em peso do creme). O pH da composição farmacêutica foi 4,5. O paciente aplicou 0,8 FTU em cada pé, isto é, no total de cerca de 0,8 g a 1,0 g do creme contendo, assim, entre cerca de 0,04 g a 0,05 g da fenitoína. O paciente aplicou o creme da presente invenção 3 vezes ao dia. O paciente aplicou o creme da presente invenção durante um período de 1 mês. Pretende-se que o paciente continue a usar o creme da presente invenção durante sua vida útil, isto é, para o resto de sua vida.

Caso 9. CIPN [0170] Uma mulher de 54 anos de idade, recebeu tratamento de quimioterapia (bortezomib) por causa da amiloidose de cadeia leve de imunoglobulina (AL). Devido à dor neuropática em ambas as mãos, o tratamento teve que ser cessado após 5 injeções. A dor neuropática

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48/74 nas mãos diminuiu, no entanto, o paciente desenvolveu dor neuropática em ambos os pés em maio de 2016. Ela descreveu sua dor como queimação, frio doloroso, formigamento, alfinetadas e agulhadas. A paciente recebeu gabapentina 2000 mg diariamente, oxicodona 20 mg a 30 mg diariamente para reduzir a dor, embora pontuou ainda em 8 no NRS em agosto de 2016. Outra medicação, tal como amitriptilina e tramadol não tiveram qualquer efeito analgésico. A paciente tinha dificuldades com o sono devido à dor.

[0171] O exame físico revelou hipestesia para alfinetada e toque e alodinia. A sensação de quente e frio foi interrompida em seus pés até seus tornozelos. Ela não sentia a vibração dos pés até seus joelhos. Suas reflexões de solavanco do tornozelo estavam ausentes.

[0172] Aplicações de teste com cremes analgésicos revelaram que o creme de baclofeno a 5% tinha um efeito de redução de dor mais profundo comparado com dois outros cremes analgésicos compostos: creme de clonidina a 0,2% e lidocaína a 3% combinada com creme de dinitrato de isossorbida a 0,4%. A dor pôde ser reduzida a um 3 no NRS, embora a alodinia ainda estava presente. Após a adição de creme de cetamina a 10%, a alodinia desapareceu. [0173] Em setembro de 2016, a paciente recebeu creme de fenitoína 5% da presente invenção (preparado com fenitoína sódica) e foi solicitado para comparar a redução da dor deste novo creme com o creme de baclofeno a 5%. Antes da aplicação de ambos os cremes, ela pontuou sua dor em 7 no NRS. O tempo de início foi de 20 minutos para o creme de baclofeno a 5% e de 30 minutos para o creme de fenitoína a 5%. A paciente pontuou sua redução de dor para o creme de baclofeno a 5% de 7 para 3 no NRS, e para o creme de fenitoína a 5% de 7 para um valor surpreendentemente baixo, isto é, 0 no NRS. A duração do efeito de creme de fenitoína a 5% foi de 4 horas. Três semanas depois, ela recebeu creme de fenitoína a 5% (preparado com fenitoína), com resultados comparáveis conforme os benefícios clínicos alcançados pela aplicação do creme de fenitoína a 5%. Este efeito resultou em uma redução da oxicodona prescrita de 20 mg para 10 mg ao dia e da gabapentina de 2.000 mg a 1600 mg ao dia.

[0174] Em outubro de 2016, ela recebeu creme de fenitoína a 10% da presente invenção a fim de testar se uma concentração maior de fenitoína resultou em um efeito mais profundo. Após a aplicação do creme de fenitoína a 10%, o tempo de início da analgesia diminuiu e, surpreendentemente, tão rápido quanto dentro de 10 a 15 minutos, ela experimentou uma

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49/74 redução da dor de 7 a 0 no NRS. Além disso, a duração do efeito foi surpreendentemente aumentada de 4 horas após a administração do creme de fenitoína a 5% da presente invenção até 6 horas após a administração do creme de fenitoína a 10% da presente invenção.

[0175] A primeira composição farmacêutica da presente invenção contendo 5% em peso de fenitoína sódica em um creme tópico ainda consistiu do agente de penetração da pele de álcool cetoestearílico (6,9% em peso do creme). O pH desta composição farmacêutica foi de 11,3. A paciente aplicou 0,5 FTU em cada pé longitudinal durante cada administração, isto é, no total cerca de 0,5 g a 0,6 g do creme contendo, assim, entre cerca de 0,025 g a 0,03 g da fenitoína sódica. A paciente aplicou o creme da presente invenção 3 vezes ao dia e durante um período de 1 mês.

[0176] A segunda composição farmacêutica da presente invenção contendo 5% em peso de fenitoína em um creme tópico ainda consistiu do agente de penetração da pele oleato de decila (19% em peso do creme). O pH da composição farmacêutica foi 4,5. A paciente aplicou 0,5 FTU em cada pé, isto é, no total cerca de 0,5 g a 0,6 g do creme contendo, assim, entre cerca de 0,025 g a 0,03 g da fenitoína. A paciente aplicou o creme da presente invenção 3 vezes ao dia, durante um período de 1 mês.

[0177] A terceira composição farmacêutica aplicada da presente invenção contendo 10% em peso de fenitoína em um creme tópico ainda consistiu do agente de penetração da pele oleato de decila (18% em peso do creme). O pH da composição farmacêutica foi 3,9. A paciente aplicou 0,5 FTU em cada pé, isto é, no total cerca de 0,5 g a 0,6 g do creme contendo, assim, entre cerca de 0,5 g a 0,6 g da fenitoína. A paciente aplicou o creme da presente invenção 2 vezes ao dia, durante um período de 1 mês. Pretende-se que a paciente continue usando creme de fenitoína a 10% da presente invenção durante a vida útil, isto é, para o resto de sua vida.

Caso 10. Neuropatia de compressão [0178] Uma mulher de 71 anos de idade sofria desde 1976 de dor do pé direito devido a uma neuropatia de compressão periférica (n. digitalis proprius). A despeito da nortriptilina 30 mg antes da noite, ela classificou sua dor como um 9,5 no NRS. As características da dor eram a queimação, frio doloroso e insensibilidade na mesma área.

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50/74 [0179] O exame físico revelou hipestesia para o toque e alfinetada. O exame ecográfico mostrou que a gordura das câmaras gordurosas sob as juntas metatarsais era herniação no 3^o espaço na posição estacionária que gerou compressão no n. digitalis proprius. O n. digitalis proprius estava suavemente espessado (3,4 mm) na ecografia.

[0180] Fase terapêutica: após a aplicação de creme de fenitoína a 10%, o início do efeito analgésico foi reportado como sendo de 10 minutos e a dor foi reduzida de 9,5 a 6,5 no NRS, com uma duração do efeito analgésico de 3 horas. Ela disse que experimenta 35% de redução da dor.

[0181] Em seguida, a paciente recebeu um tubo contendo creme de fenitoína a 20%. Após a aplicação deste creme, a dor foi reduzida de 9,5 para 4,5 no NRS. O paciente relatou que ela experimenta 55% de redução da dor. A duração do alívio da dor foi de 4,5 horas. Ela aplica o creme a 20% 3 vezes ao dia e não experimenta efeitos colaterais.

[0182] A paciente disse aos inventores que a duração do efeito analgésico após a aplicação de creme de fenitoína a 20% foi de 6 horas, ao invés de 3,5 horas após a aplicação de creme de fenitoína a 10%. A paciente continuou aplicando creme de fenitoína a 20% 4 vezes diariamente para cobrir 24 horas, sem experimentar efeitos colaterais.

[0183] A composição farmacêutica da presente invenção contendo 20% em peso de fenitoína sódica em um creme tópico ainda consistiu do agente de penetração da pele oleato de decila (20% em peso do creme). O pH da composição farmacêutica foi 5,0. A paciente aplicou 1 FTU em seu pé dianteiro direito durante cada administração, isto é, no total cerca de 0,5 g a 0,6 g do creme, contendo entre cerca de 0,1 g a 0,12 g de fenitoína. A paciente aplicou o creme da presente invenção 4 vezes ao dia. A paciente aplicou o creme da presente invenção durante um período de 2 meses. Pretende-se que a paciente continue a usar o creme da presente invenção durante sua vida útil, isto é, para o resto de sua vida.

Caso 11. Dor neuropática diabética [0184] Uma mulher de 60 anos de idade sofria desde 2012 de dor neuropática em ambos os pés dianteiros devido à diabetes mellitus do tipo II. Ela pontuou sua dor como um 10 no NRS, e ela descreveu a dor com as seguintes características: queimação, choques elétricos, formigamento, alfinetadas e agulhadas, coceira e na mesma área insensibilidade.

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51/74 [0185] O exame físico revelou hipestesia para o toque e alfinetada, alodinia para toque leve, a discriminação de calor a frio foi interrompida para ambos os pés e as reflexões de solavanco do tornozelo eram ausentes.

[0186] No questionário de seleção DN-4 para a dor neuropática ela pontuou um 9 de 10.

[0187] A duloxetina analgésica anterior foi interrompida devido a nenhum efeito e efeitos colaterais, ela ganhou 30 kg. Outra medicação atual é metformina 850 mg uma vez ao dia. [0188] Em um dia, um teste de resposta cego simples foi realizado comparando os dois cremes ativos: no pé esquerdo creme de baclofen a 5% e no pé direito creme de fenitoína a 5%. A paciente experimentou redução de dor no pé direito (fenitoína a 5%), mas nenhum efeito redutor de dor no pé esquerdo após a aplicação de creme de baclofeno 5%. Assim, um creme de fenitoína a 5% foi prescrito para uso posterior adicional, o que reduziu a dor de 10 para 6 no NRS com um início de efeito de 15 minutos e efeito analgésico durante 4 horas. A paciente aplicou creme de fenitoína a 5% 3 a 4 vezes por dia, sem experimentar efeitos colaterais.

[0189] Começando após cerca de nove meses desde o primeiro teste de resposta cego simples acima descrito no presente, a paciente recebeu creme de fenitoína a 10%. Cerca de seis semanas mais tarde, a paciente relatou que ela se sentiu muito bem. A intensidade da dor foi reduzida de 10 para 2 no NRS, com uma duração de 6 horas, e a paciente aplicou o creme agora por 3 vezes ao dia. O início da ação permaneceu em 15 minutos. Assim, este caso mostra um efeito de dose-resposta claro em favor do creme de fenitoína a 10%, tanto no nível de redução da dor, bem como relacionado à duração da analgesia.

Caso 12. Estudo de N-de-1 de SFN [0190] O caso a seguir é reportado no contexto de um estudo de N-de-1 cego simples.

[0191] Uma mulher de 77 anos de idade sofria desde 2012 de SFN, diagnosticada pelo neurologista. Ela experimentou a dor de queimação apenas na noite em ambos os pés e pontuou a dor com um 6 no NRS. Na mesma área insensibilidade estava presente. O exame físico revelou uma sensação de vibração diminuída nos joelhos e na ausência de sensação de vibração nas articulações do tornozelo e metatarso; as reflexões de solavanco do tornozelo estavam ausentes e a deformação do joelho diminuiu; a discriminação de calor/frio estava ausente até 10 cm sob os joelhos; hipestesia para alfinetada e toque estava presente,

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52/74 até 20 cm sob os joelhos. A paciente cessou o uso de pregabalina por causa de efeitos colaterais demais.

[0192] Ela subsequentemente começou com a aplicação de creme de fenitoína a 10% antes de ir para o leito. Ela relatou que a administração da fenitoína a 10% resultou frequentemente em uma redução da dor em 50%, de 6 para 3 no NRS dentro de 10 minutos de aplicação, com uma duração de cerca de 3,5 horas. Ela necessitou aplicar creme de fenitoína a 10% uma vez mais durante a noite, por causa da curta duração de efeito.

[0193] A fim de obter uma imagem mais consistente, ela foi introduzida em um estudo de Nde-1 cego simples, começando no dia 0. A dor de queimação nesse momento estava presente durante a noite. Este estudo cego simples comparou quatro doses diferentes de fenitoína: 5%, 10%, 15%, 20% e um creme placebo, fornecido em tubos de teste numerados 4, 1, 2, 5 e 3, respectivamente. Solicitou-se que paciente pontuasse a dor no NRS, e a interferência da dor no sono (0 nenhuma interferência, 10 interferência completa), uma subescala a partir do Breve Inventário da Dor. A paciente foi instruída a aplicar creme a partir dos tubos de teste antes de ir para o leito, não tendo ainda a dor. A cada três dias consecutivos, aplicou-se o creme do mesmo tubo de ensaio, começando com o número 1 e terminando com o número 5. A duração total do estudo foi de 15 dias. Ela recebeu a terapia de escape, um tubo contendo creme de fenitoína a 10%, do qual já conhecia o efeito. A seguinte ordem de cremes de fenitoína e placebo foi testada: 10%, 15%, placebo, 5% e 20%.

Tabela 1

Creme	Dor de NRS (3h00 a.m.)	Interferência da dor no sono em NRS	Aplicação extra a 3h00 a.m.
Antes da aplicação	5	5
Placebo	5	5	Sim
5%	4	4	Sim
10%	5	5	Sim
15%	5	5	Sim
20%	3,5	1,5	não

[0194] Na primeira noite sem a aplicação de creme de fenitoína a 10%, ela pontuou a sua dor como um 5 no NRS e a interferência da dor no sono. Todas as noites consecutivas, ela

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53/74 aplicou o creme em torno de 23h30. Às 3h00 a.m., ela sempre despertou a partir da dor e/ou necessidade de ir ao toalete. Em seguida, ela observou a intensidade da dor e a interferência da dor no sono e anotou seus achados. Após a aplicação de placebo, 5%, 10% e 15%, a paciente necessitou aplicar o creme de fenitoína de escape a 10% às 3h00 a.m. (vide a Tabela 1).

[0195] Após a aplicação de creme de fenitoína a 20%, a paciente pontuou sua dor às 3h00 a.m. como um 3,5 no NRS, e a interferência da dor no sono foi claramente reduzida para 1,5 no NRS. Ela não necessitou aplicar o creme de fenitoína de escape a 10% às 3h00 a.m. após aplicação de creme de fenitoína a 20%. Ela observou que a duração da analgesia após aplicação da creme de fenitoína a 20% foi de cerca de 7 horas.

[0196] Assim, o estudo de N-de-1 cego simples revelou que essa aplicação de creme de fenitoína a 20% resultou na duração mais longa de analgesia (7 horas) e menos interferência com seu sono.

[0197] Em um novo teste aberto subsequente a paciente recebeu tubos de 10%, 15% e 20% para observar o efeito quando se aplica creme de fenitoína a 10% em uma perna e 15% ou 20% de creme na outra perna. A paciente comparou os efeitos dos diferentes cremes, sabendo o que é usado. Ela relatou no dia 77 que não há diferença clara no efeito entre creme de fenitoína a 10% e a 15%.

[0198] Na sequência, ela comparou creme de fenitoína a 10% e a 20%, cada um em um pé diferente. Ela relata, então, uma diferença clara em favor do creme de fenitoína a 20%. Então, ela escolhe aplicar creme de fenitoína a 20% durante os dias seguintes e claramente não precisou mais utilizar o creme de escape. Ela não reportou quaisquer efeitos colaterais após a aplicação de todos os cremes.

[0199] A composição farmacêutica da presente invenção contendo 20% em peso de fenitoína sódica em um creme tópico ainda consistiu do agente de penetração da pele oleato de decila (20% em peso do creme). O pH da composição farmacêutica foi 5,0. A paciente aplicou 0,5 FTU em cada pé longitudinal durante cada administração, isto é, no total cerca de 0,5 g a 0,6 g do creme contendo, assim, entre cerca de 0,1 g a 0,12 g de fenitoína. A paciente aplicou o creme da presente invenção uma vez ao dia. A paciente aplicou o creme da presente

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54/74 invenção durante um período de 2 meses. Pretende-se que a paciente continue a usar o creme da presente invenção durante sua vida útil, isto é, para o resto de sua vida.

Exemplo: Composições farmacêuticas da presente invenção sem um intensificador de penetração da pele [0200] A eficácia e a eficiência com relação ao tratamento de dor neuropática periférica são demonstradas para duas composições farmacêuticas da presente invenção, em que as ditas duas composições não compreendem qualquer intensificador de penetração da pele. Composição e efeitos clínicos de duas formulações: fenitoína a 10% em peso da composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, em vaselina, e fenitoína a 10% em peso da composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, em gel carbômero.

[0201] Para compor 100 g de formulação de fenitoína a 10% em vaselina (Tabelal4): adicionar 10 g de fenitoína em pó para 30 g de vaselina, e misturar. Aquecer a mistura até o ponto de fusão do vaselina (cerca de 50°C) para facilitar a mistura. Misturar, até que nenhum grão esteja presente. A concentração de fenitoína na pasta homogênea após a primeira rodada de mistura é de 40% de fenitoína em peso da composição. Subsequentemente, um adicional de 70 g de vaselina é adicionado, aquecido até o ponto de fusão e misturado novamente até que uma substância homogênea é alcançada. Deixar a substância resfriar enquanto se conduz o procedimento. O resultado foi uma formulação branca homogênea, com boas propriedades de espalhamento e que induziu aos efeitos clínicos desejados, conforme descrito abaixo para o Caso 13.

[0202] Para o composto fenitoína a 10% (Tabela 15) os inventores aplicaram o protocolo a seguir para a preparação de uma composição farmacêutica da presente invenção sem intensificador de penetração da pele: misturar em um jarro carbômero 974P, edetato dissódico e trometamol (pós-mistura). Misturar em um outro jarro água purificada com propileno glicol. Dispersar a mistura em pó na pré-mistura líquida de água purificada/propileno glicol. Deixar pelo tempo de intumescimento de 15 minutos. Adicionar fenitoína em pó. Misturar todos os ingredientes.

Caso 13. CIAP [0203] Um homem de 73 anos de idade sofreu de CIAP com queixas de dor de queimação nas pernas inferiores, especialmente os pés. A contagem média de dor, caracterizada como

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55/74 queimação e alfinetadas e agulhadas, foi de 7 a 8 no NRS. A dor se agravava quando se sentada ou deitava no leito.

[0204] Durante a consulta, ele experimentou queimação nos pés e pontuou a sua dor como um 3 no NRS. Um teste de resposta de placebo cego simples foi realizado. Foi aplicado creme de placebo no pé direito (1 FTU) e no pé esquerdo foi aplicada a fenitoína a 10% em vaselina (1 FTU), conforme descrito acima (Tabela 14). A informação dada pelo médico foi: Uma formulação tópica pode ajudar a diminuir o seu sofrimento sem conhecer como eia exatamente funciona. A outra formulação tópica que eu gostaria de lhe oferecer para teste para o outro pé, o mecanismo de trabalho é mais ciaro. Após 30 minutos eu retornarei para avaliar o efeito de ambas as formulações tópicas.

[0205] Após 2 minutos o efeito analgésico da fenitoína a 10% em vaselina foi observado. Ele pontuou a dor em seu pé esquerdo como 0,5 no NRS e no pé direito (placebo) como 2,5 no NRS. Claramente, a fenitoína a 10% em vaselina tinha uma redução de dor mais pronunciada de 2,5 pontos no NRS comparado com placebo, que levou apenas a uma redução de dor de 0,5 ponto no NRS. Subsequentemente, creme de fenitoína a 10% de acordo com a composição listada na Tabela 6 foi aplicada no pé direito (sobre o qual placebo foi aplicado anteriormente) no teste de resposta anterior. Dentro de 2 minutos o início da redução da dor foi notável e, quando o médico retornou após 20 minutos, o paciente relatou uma redução de dor de 2,5 pontos no NRS. Claramente, fenitoína a 10% em vaselina e creme de fenitoína a 10% com um intensificador de penetração tiveram efeitos comparáveis com o início da ação e mesmo efeito analgésico. A duração do efeito analgésico para ambas as composições foi também comparável: 5 a 6 horas.

[0206] A composição farmacêutica da presente invenção contendo 10% em peso de fenitoína em vaselina foi livre de quaisquer intensificadores de penetração da pele. O paciente aplicou 2 FTU's a ambos os pés durante cada administração, isto é, cerca de 1 g a 1,2 g do analgésico tópico, contendo entre cerca de 0,1 g a 0,12 g da fenitoína. Pretendese que o paciente continue a usar a formulação analgésica da presente invenção durante sua vida útil, isto é, para o resto de sua vida, com a instrução de aplicar o analgésico tópico até 4 vezes ao dia.

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56/74 [0207] Estes resultados mostram que a presença de qualquer intensificador de penetração da pele na composição farmacêutica da presente invenção não é um requisito para a dita composição farmacêutica induzir a um efeito benéfico no paciente com relação à redução da dor neuropática periférica.

Caso 14. CIPN [0208] Um homem de 72 anos de idade sofria desde junho de 2017 de CIPN, com dor neuropática em ambos os pés devido ao tratamento de oxaliplatina de um carcinoma de cólon. Ele pontuou sua dor como 8 no NRS e a dor foi caracterizada como: choques elétricos, alfinetadas e agulhadas, formigamento e insensibilidade no tratamento. O exame físico revelou ausência de sensação de vibração até os joelhos, sem reflexões do joelho e do tornozelo, hipestesia para alfinetada e alodinia em ambos os pés. Também, a discriminação de calor e frio foi interrompida em ambos os pés.

[0209] Um teste de resposta a placebo cego simples foi realizado. Foi aplicado creme de placebo no pé esquerdo (1 FTU) foi aplicado e no pé direito foi aplicado um gel de fenitoína a 10% (1 FTU). O gel de fenitoína a 10% era o gel tal como descrito acima no presente (Tabela 15). A instrução dada pelo médico foi: Uma formulação tópica pode ajudar a diminuir o seu sofrimento sem conhecer como eia exata men te funciona. A outra formulação tópica que eu gostaria de lhe oferecer para testar o outro pé, o mecanismo de trabalho é mais daro. Após 30 minutos eu retornarei para avaliar o efeito de ambas as formulações tópicas.

[0210] Após 15 minutos o efeito analgésico de gel de fenitoína a 10% foi observado. A dor na área em que gel de fenitoína a 10% foi aplicado foi reduzido de 8 para 5,5 no NRS, e a dor na área sobre a qual o creme de placebo foi aplicado foi reduzida de 8 para 7 no NRS. Assim, o gel de fenitoína a 10% levou a uma redução da dor na dor neuropática.

[0211] Estes resultados mostram que a presença de qualquer intensificador de penetração da pele na composição farmacêutica da presente invenção não é um requisito para a dita composição farmacêutica induzir a um efeito benéfico no paciente com relação à redução da dor neuropática periférica.

[0212] A composição farmacêutica da presente invenção contendo 10% em peso de fenitoína no gel tópico foi aplicada pelo paciente como 2 FTU's a ambos os pés durante cada

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57/74 administração, isto é, cerca de 1 g a 1,2 g do gel contendo, assim, entre cerca de 0,1 g a 0,12 g da fenitoína. Pretende-se que o paciente continue a usar o gel da presente invenção durante sua vida útil, isto é, para o resto de sua vida com a instrução de aplicar o analgésico tópico até 6 vezes ao dia.

Caso 15. Eficácia de creme de fenitoína a 20% e a 30% em dor neuropática diabética [0213] Uma fêmea de 58 anos de idade sofria de diabetes mellitus do tipo 1, tratada com insulina, levotiroxina, glimepirida, metformina, enalapril, rosuvastatina, e como analgésicos ambas paroxetina 60 mg e gabapentina 1200 mg diariamente. Anteriormente, ela tinha respondido relativamente bem em vários cremes tópicos, tais como amitriptilina 10%, cetamina 10% e gabapentina 10% embora, após alguns anos, a resposta analgésica foi reduzida. No momento em que reintroduziu a clínica, ela foi tratada com creme de cetamina a 10%, uma vez que ela sofreu muita alodinia o creme de cetamina a 10% pareceu ser capaz de reduzir este sintoma. No entanto, a dor diminuiu lentamente de volta para uma pontuação de linha de base de 7 para 8 no NRS e ela perguntou se um novo creme analgésico podería ajuda-la.

[0214] A paciente recebeu uma quantidade igual (por exemplo, unidade de ponta dos dedos: 0,5 g) de creme de placebo e creme de fenitoína a 10% da presente invenção para aplicação neste caso no pé direito e, respectivamente, no pé esquerdo, e subsequentemente o creme de fenitoína a 30% da presente invenção no pé direito novamente (o pé tratado com placebo antes do cruzamento).

[0215] A instrução dada antes da aplicação dos cremes foi: Gostaria de lhe oferecer para testar 2 cremes nas áreas de dor, que eu acredito pode ajudar a diminuir o seu sofrimento sem conhecer como um creme exatamente funciona. O mecanismo de trabalho do outro creme é mais claro, embora efeitos colaterais possam ocorrem. Após o máximo de 30 Minutos, você nos dirá se há uma diferença na pontuação da dor no NRS e, com base na sua avaliação, saberemos melhor o que prescrever.

[0216] Após a aplicação de ambos os cremes, a paciente declarou dentro de 10 minutos que houve apenas um 1,5 na diferença de NRS na área onde o creme de placebo foi aplicado, sem a sua capacidade de descrever exatamente esta diferença. Ela sentiu o pé

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58/74 mais quente e, portanto, um pouco menos doloroso. A paciente não teve qualquer redução de dor na área sobre a qual a creme de fenitoína a 10% da presente invenção foi aplicada, portanto, ela era uma não respondedora.

[0217] Subsequentemente, um tratamento cruzado para a aplicação do creme de fenitoína a 30% da presente invenção no pé placebo foi estabelecido, e dentro de 5 minutos a paciente relatou uma diminuição inicial de dor de 6,5 a 3,5 no NRS, eventualmente levando a uma diminuição de 1 para 1,5 no NRS. Subsequentemente, a paciente trocou a administração de creme de fenitoína a 30% da presente invenção para a aplicação de creme de fenitoína a 20% da presente invenção para tratamento adicional. Após 2 semanas, ela informou o médico que a dor após a aplicação do creme de fenitoína a 20% da presente invenção diminuiu, consequentemente, de 1 para 1,5. É assim concluído que, neste caso, o creme de fenitoína a 20% da presente invenção foi tão eficaz quanto creme de fenitoína a 30% da presente invenção quando a extensão do alívio da dor para o paciente é considerada.

Composições exemplares de acordo com a presente invenção

Tabela 2

Creme de fenitoína sódica a 5% em peso (100 g)

Fenitoína sódica	5g
Parafina líquida	5-7 g
Vaselina branca	14,3 g
Ceteareth-20	17 g
Álcool cetoestearílico	6,9 g
Diidrogeno fosfato de sódio desidratado	0,3 g
Ácido ascórbico a 1,5%	0,15 g
Hidróxido de sódio	0,05 g
Água purificada	65,9 g
	Adicionar até 100 g
pH é 11,3

Tabela 3

Creme de fenitoína a 10% em peso (100 g)

Fenitoína sódica	10 g
Parafina líquida	5,4 g

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59/74

Vaselina branca	13,5 g
Ceteareth-20	1,6 g
Álcool cetoestearílico	6,6 g
Diidrogeno fosfato de sódio desidratado	0,3 g
Ácido ascórbico a 1,5%	0,15 g
Hidróxido de sódio	0,05 g
Água purificada	62,4 g
	Adicionar até 100 g
pH é 11,3

Tabela 4

Creme de fenitoína sódica a 5% em peso (100 g)

Fenitoína sódica	5g
Cera emulsificante de cetomacrogol	14,2 g
Oleato de decila	19 g
Sorbitol a 70% cristalizável	3,8 g
Ácido ascórbico	0,18 g
Água purificada	57,82
	Adicionar até 100 g
pH é 11,3

Tabela 5

Creme de fenitoína a 5% em peso (100 g)

Fenitoína	5g
Cera emulsificante de cetomacrogol	14,2 g
Oleato de decila	19 g
Sorbitol 70% cristalizável	3,8 g
Ácido ascórbico	0,18 g
Água purificada	57,82
	Adicionar até 100 g
pH é 4,5

Tabela 6

Creme de fenitoína a 10% em peso (100 g)

Fenitoína 10 g

Fenitoína

10 g

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60/74

Cera emulsificante de cetomacrogol	13,5 g
Oleato de decila	18 g
Sorbitol 70% cristalizável	3,6 g
Ácido ascórbico	0,17 g
Água purificada	55,73 g
	Adicionar até 100 g
pH é 3,9

Tabela 7

Creme de fenitoína sódica a 5% em peso (100 g)

Fenitoína sódica	5g
Cera emulsificante de cetomacrogol	14,3 g
Oleato de decila	19 g
Sorbitol 70% cristalizável	3,8 g
Ácido ascórbico	0,2 g
Monoidrato de ácido cítrico	0,128
Água purificada	57,572 g
	Adicionar até 100 g
pH é 6,2

Tabela 8

Creme de fenitoína a 20% em peso (100 g)

Fenitoína	20 g
Cera emulsificante de cetomacrogol	12 g
Oleato de decila	16 g
Sorbitol 70% cristalizável	3,2 g
Ácido ascórbico	0,2 g
Água purificada	48,6 g
	Adicionar até 100 g
pH é 5,0

Tabela 9

Creme de fenitoína a 30% em peso (100 g)

Fenitoína	30 g
Álcool cetearílico	8,4 g

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61/74

Ceteareth-20	2,1 g
Oleato de decila	14 g
Sorbitol 70% cristalizável	2,8 g
Ácido ascórbico	0,2 g
Água purificada	42,5 g
	Adicionar até 100 g
pH é 5,16

Tabela 10

Creme de fenitoína a 10% em peso (100 g)

Fenitoína	10 g
Álcool cetearílico	8,4 g
Ceteareth-20	2,1 g
Oleato de decila	14 g
Sorbitol 70% cristalizável	2,8 g
Ácido ascórbico	0,2 g
SLM 2026 contendo: água, triglicerídeo caprílico/cáprico, fosfatidilcolina hidrogenada, pentileno glicol, glicerina, manteiga de carité, esqualeno, ceramida NP	20 g
Água purificada	42,5 g
	Adicionar até 100 g
pH é 5,35

[0218] Sem se ater à teoria, os três compostos dos cremes listados acima da presente invenção nas Tabelas 2-10, que são de natureza lipofílica, e que são assim facilitando a penetração da fenitoína lipofílica nas várias partes da epiderme, de acordo com a presente invenção, são: cera emulsificante de cetomacrogol, parafina líquida e vaselina branca.

Exemplo: creme de fenitoína e creme de fenitoína sódica para o tratamento de 68 pacientes sofrendo de dor neuropática [0219] A dor neuropática é incapacitante e usualmente difícil de tratar. Diretrizes para o tratamento de dor neuropática somente proporcionam um número limitado de terapias, e os números necessários para tratar a maioria das intervenções são decepcionantes - entre 6 e 10 - indicando que muitos pacientes permanecem em dor mesmo após a prescrição de

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62/74 vários analgésicos atualmente disponíveis. Mais do que a metade dos pacientes atualmente tratados descontinuam o uso de medicação de dor neuropática dentro de um ano, mais provavelmente devido a efeitos colaterais e/ou resultados clínicos desaparecidos. Até agora apenas gesso de lidocaína a 5% e gesso de capsaicina a 8% são registradas para o tratamento de dor neuropática. O gesso de capsaicina a 8% tem que ser aplicado em um paciente fora da clínica a cada três meses e o gesso de lidocaína a 5% é problemático no manuseio, especialmente quando aplicada nos pés de pacientes idosos.

[0220] Um período de 3 anos, os inventores combinaram a informação clínica detalhada em pacientes que sofrem de dor neuropática e tratados com uma composição farmacêutica da presente invenção, em base regular. Os dados clínicos referentes a este coorte tratado, que consiste em 68 pacientes que foram tratados com creme compreendendo fenitoína a 5% pelo peso total do creme (fenitoína a 5%, fenitoína sódica 5%) e/ou creme compreendendo fenitoína a 10% pelo peso total do creme (fenitoína 10%_z fenitoína sódica a 10%) é apresentada a seguir.

Materiais e métodos [0221] Os dados dos 68 pacientes utilizando a fenitoína de 5% ou fenitoína a 10% acima mencionadas foram reunidos durante 44 meses. A intensidade de dor foi medida na escala de classificação numérica de 11 pontos (NRS). As estatísticas descritivas foram usadas para os dados, diagnósticos e características de dor. A ferramenta de seleção para dor neuropática (DN-4: Dor Neuropática, 4 perguntas) foi usada para determinar as características da dor. Comparações pré-teste/pós-teste em uma base por protocolo foram realizadas utilizando testes de classificação assinada Wilcoxon. O número de pacientes que alcança critérios mínimos de eficácia (MEC) de alívio de dor sobre uma linha de base de 30% (benefício moderado: MEC30) e 50% (benefício considerável: MEC50) medido no NRS foi calculado. As diferenças de análises de t-teste independentes entre 2 grupos diferentes (usuários de fenitoína a al0% e fenitoína 5%) foram usadas. A análise estatística foi realizada em SPSS 22 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). Para 0 propósito de identificação precoce de respondedores um teste de resposta cego simples foi desenvolvido pelos inventores. Este teste de resposta cego simples foi simples e levou apenas 1 minuto para conduzir. Primeiro, a dor de linha de base com NRS de 2 áreas (por exemplo, pés) foi

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63/74 documentada. Pacientes administrariam então uma quantidade igual de creme de placebo e creme de ativo nas duas diferentes áreas com mãos separadas para evitar a contaminação. Quando um paciente experimentou uma redução de dor mínima de 2 pontos de diferença na redução no NRS entre o creme de ativo e o creme de placebo dentro de 30 minutos, eles foram identificados como um respondedor em creme de fenitoína a 10%. O plasma foi coletado para a determinação de níveis de fenitoína em um subgrupo de 16 pacientes. O sangue foi coletado em torno de Tmáx, entre 1 a 3 horas após a aplicação do creme.

Resultados [0222] De janeiro de 2014 a outubro de 2017, os pacientes foram tratados com fenitoína sódica a 5% e fenitoína sódica 10%, ou creme de fenitoína a 5% e de fenitoína a 10%. No total, 63 pacientes foram tratados e o tratamento e os resultados de tratamento foram documentados em detalhes. A maioria dos pacientes foi diagnosticada por um neurologista como tendo dor crônica devido à neuropatia periférica. Trinta e dois pacientes eram do sexo masculino (50,8%) e 31 (49,2%) eram do sexo feminino. A idade dos pacientes variou entre 43 a 89 anos, com uma idade média de 68,0 anos (SD: 10,5). Os diagnósticos destes pacientes tratados com creme de fenitoína a 5% ou creme de fenitoína a 10% são resumidos na tabela 11. Sete pacientes usaram creme de fenitoína (sódica) a 5% e 56 pacientes usaram creme de fenitoína (sódica) a 10%.

[0223] Um teste de resposta cego aberto ou simples foi realizado na maioria dos pacientes. Até a presente data, os pacientes descritos neste coorte tem sido tratados durante um período de algumas semanas a 34 meses, quase todos sem experimentar quaisquer efeitos colaterais. [0224] Os pacientes que experimentam certas características de dor neuropática conforme definido pelo DN-4 são apresentados na Tabela 12 Quarenta e quatro pacientes (70%) experimentaram 3 ou mais características de dor neuropática.

[0225] A Tabela 13 resume vários parâmetros relacionados à aplicação de fenitoína.

Tabela 11 Diagnóstico de pacientes de dor neuropática

Diagnóstico	Fenitoína a 5% N (%)	Fenitoína a 10% N (%)
Pacientes totais	7(100)	56 (100)

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Polineuropatia diabética do tipo II	2 (28,6)	8 (14,3)
Polineuropatia axonal idiopática crônica	4(57,1)	11 (19,6)
Neuropatia periférica e.c.i	1 (14,3)	9 (16,1)
Neuropatia de fibra pequena		8 (14,3)
Polineuropatia induzida por quimioterapia		6 (10,7)
Neuralgia pós-herpética		6 (10,7)
Neuropatia periférica devido à doença de Lyme		1 (1,8)
Neuralgia do trigêmeo		1 (1,8)
Meralgia parestésica		1 (1,8)
Polineuropatia axonal pós-tóxica		1 (1,8)
Neuropatia traumática		1 (1,8)
Radiculopatia		1 (1,8)
Neuropatia de compressão		1 (1,8)
Plexopatia		1 (1,8)

Tabela 12 Características de dor de dor neuropática

Características de dor	Fenitoína a 5% N (%)	Fenitoína a 10% N (%)
Queimação	7(100)	47 (83,9)
Frio doloroso	1 (14,3)	12 (21,4)
Choques elétricos	2 (28,6)	15 (26,8)
Formigamento	6 (85,7)	35 (62,5)
Alfinetadas e agulhadas	5 (71,4)	39 (69,6)
Cocei ra	1 (14,3)	9 (16,1)
Alodinia	2 (28,6)	21 (37,5)
Câimbras	0(0)	5 (8,9)

Tabela 13

Uso e efeitos característicos de creme de fenitoína

Uso e efeitos característicos	Média de fenitoína a 5% (SD), [faixa]	Média de fenitoína a 10% (SD), [faixa]
Tempos de aplicação diária	2,5 (0,9) [1,0-3,5]	2,3 (1,3) [0,1-7,0]
Gramas por aplicação	0,8 (0,3) [0,6-1,2]	0,9 (0,9) [0,2-6,7]
Gramas por aplicação diária	1,8 (0,6) [0,9-2,4]	1,8 (1,4) [0,1-6,7]
Início da ação (minutos)	18,0 (19,3) [3-60]	15,7 (14,3) [2-60]

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Duração de efeito (horas)	5,4 (2,2) [3,5-10]	8,7 (10,0) [1-70]
Duração de uso (meses)	3,3 (2,7) [1-9]	3,0 (4,9) [1-36]
	N (%)	N (%)
Redução de dor em 30% no NRS	7(100)	51 (91,1)
Redução de dor em 50% no NRS	5 (71,4)	40 (71,4)

[0226] O início médio de ação (início para alívio de dor perceptível) após a aplicação foi de cerca de 15 minutos para a creme de fenitoína a 5% e creme de fenitoína a 10%. A duração média de analgesia foi de quase 5 horas para creme de fenitoína a 5%, enquanto os pacientes tratados creme de fenitoína a 10% relataram uma duração média de analgesia significativa de quase 9 horas. A diferença de 3,3 horas entre os 2 grupos não foi significativa (t(59) = 0,9, p = 0,4), utilizando-se o t-teste independente.

[0227] Somente dois pacientes relataram efeitos colaterais locais: agravamento transitório de uma sensação de queimação, e em um paciente pápulas após a administração de creme de fenitoína a 10%, embora neste caso não após a aplicação de creme de fenitoína a 5%. Estes efeitos colaterais foram transitórios e desapareceram após a interrupção do tratamento. [0228] Amostras de plasma foram coletadas após vários dias da aplicação de creme de fenitoína a 10% em 16 pacientes.

[0229] Os níveis de plasma de fenitoína foram medidos após a aplicação de creme de fenitoína a 10% em 16 pacientes. A maioria dos pacientes aplicou a fenitoína por 1 a 2 semanas para atingir um estado estacionário média de dias de aplicação (SD), [faixa]: 14 (25,1), [1-104]. A quantidade média (SD) diária [faixa] de creme de fenitoína a 10% foi de 1,4 g (1,5) [0,3-6,7]. A amostra de plasma foi realizada, geralmente 1,5 a 3 horas após a última aplicação do creme, com duração média em horas (SD), [faixa]: 2,3 (1,8), [0,5-8.5]. Surpreendentemente, nenhuma fenitoína nos níveis plasmáticos foi detectada (abaixo do limite de detecção), mesmo após a aplicação de 6,7 g de creme de fenitoína a 10% em um caso. Esta formulação da presente invenção pode, assim, ser caracterizada como uma formulação epidérmica.

[0230] Os dados do paciente mostram que a fenitoína é útil no tratamento de dor neuropática. O início rápido da ação do creme de fenitoína permite a diferenciação dos respondedores dos não respondedores (estratificação¹) por meio de um teste de resposta

Petição 870190053179, de 11/06/2019, pág. 226/265 cego simples com base em creme de placebo e creme de ativo compreendendo a fenitoína ou a fenitoína sódica, aplicado sobre duas áreas diferentes de pele. Este método tem a vantagem de que o creme analgésico ativo da presente invenção compreende a fenitoína ou a fenitoína sódica, é administrada a respondedores e, assim, o método proporciona a vantagem de ser capaz de individualizar a terapia direcionada especificamente a cada paciente. Além disso, tal prescrição específica irá reduzir as chances de que os pacientes terminem como não respondedores ao creme, após uma resposta de placebo inicial de algumas semanas. Para a maior parte da medicação para dor neuropática oral, o início da ação leva dias a semanas, cujo início da ação é assim muito mais longo do que o início da ação experimentado com o creme de fenitoína da presente invenção. Tanto o gesso de capsaicina a 8% quanto a pregabalina oral têm um início médio de ação (> 30% de redução de dor) de 7,5 dias e 36 dias, respectivamente. Um outro estudo mostrou que a pregabalina mostrou uma redução significativa da dor no dia 2. Também no dia 2, a gabapentina de retenção de gastro-retentiva mostrou significativamente mais alívio de dor do que o placebo. Para o emplastro de lidocaína a 5%, o início da ação foi reportado dentro de 4 horas. Assim, o início da ação de uma média de 15 minutos é muito rápido, quando comparado com os métodos de tratamento atualmente disponíveis. Sem se ater à teoria, o início rápido da ação da composição farmacêutica da presente invenção pode ser devido aos efeitos de fenitoína nas terminações nervosas na epiderme, e também para o possível efeito sobre os queratinócitos e as células imunes competentes, que todos sabem convergem com as terminações nervosas e nociceptores.

[0231] A porcentagem de pacientes que experimentam uma redução de dor de pelo menos 50% no NRS é de cerca de 65%.

[0232] A duração média do efeito analgésico de fenitoína a 10% é de cerca de 8 horas, que corresponde a uma aplicação diária média de 2,3 vezes. Os pacientes podem, portanto, aplicar fenitoína da presente invenção de manhã e à noite e, se necessário, também ao dia, para cobrir todo o dia.

[0233] Nenhum efeito adverso sistêmico foi reportado. Esta verificação está em linha com o fato de que os níveis de plasma de fenitoína estavam abaixo do limite de detecção em 16 pacientes do grupo de dados de pacientes tratados com uma composição farmacêutica da

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67/74 presente invenção. Apenas 2 pacientes relataram eventos adversos locais: agravamento transitório da sensação de queimação e, em um paciente, pápulas vermelhas depois da administração de creme de fenitoína a 10%, embora neste caso não após a aplicação de creme de fenitoína a 5% da presente invenção. Estes eventos adversos foram transitórios e desapareceram após a interrupção do tratamento.

[0234] O creme de fenitoína da presente invenção é seguro e é eficaz em um grupo de 63 pacientes sofrendo de dor neuropática. Já que a maioria dos pacientes anteriormente eram não respondedores ou respondedores parciais a intervenções analgésicas descritas nas Diretrizes, os dados mostram que tal creme da presente invenção é eficaz e eficiente para o tratamento de dor neuropática periférica. Na maioria dos pacientes, o início da ação é rápido, em torno de 15 minutos, isto é de particular interesse, uma vez que a administração da maioria dos analgésicos orais pode levar dias a semanas antes que uma redução de dor suficiente seja atingida. Além disso, o rápido início da ação torna possível um teste de resposta controlada com placebo cego simples. Assim, este teste de resposta controlada com placebo simples permite que o médico identifique os respondedores diretos na primeira visita e para subsequentemente prescrever o creme da presente invenção. Tal abordagem, junto com o início rápido da ação, também contribui para o aumento da complacência. Os efeitos colaterais foram raros.

Constituintes e suas quantidades em duas composições farmacêuticas exemplares da presente invenção em que os intensificadores de penetração da pele não são incluídos, cujas composições são eficientes e eficazes na redução da dor neuropática periférica quando administradas topicamente à pele de pacientes [0235] As composições farmacêuticas da Tabela 14 e da Tabela 15 referem-se ao Caso 13 e ao Caso 14, respectiva mente, descrito em detalhes acima no presente.

Tabela 14

Fenitoína a 10% em peso e vaselina (100 g)

Fenitoína	10 g
Vaselina	90 g

Tabela 15

Gel de fenitoína a 10% em peso (100 g)

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Fenitoína	10 g
Carbômero 974P	0,9 g
Edetato dissódico	0,09 g
Propileno glicol	9g
Trometamol	0,9 g
Água purificada	79,11 g
pH é 6,83

Resumo dos resultados dos Casos 1 a 14 [0236] Na Tabela 16 abaixo, é fornecido um resumo da eficiência das composições farmacêuticas da presente invenção administradas topicamente na pele de pacientes humanos sofrendo de dor neuropática periférica.

Tabela 16

Resultados de tratamento de pacientes de dor neuropática periférica com as composições farmacêuticas da presente invenção - Casos 1 a 14

Caso	Composição Farmacêutica	Início de redução de dor após administração	Extensão de redução de dor no NRS	Duração da redução de dor
1	Creme de fenitoína a 5%	30 minutos	De 3 para 0	Pelo menos 12 horas
2	Creme de fenitoína a 5%	1 hora	De 8 para 4	Cerca de 8 horas
3	Creme de fenitoína a 5%	10 minutos	De 8 para cerca de 4 a 5	3,5 horas
4	Creme de fenitoína a 5%	20 minutos	De 8 para 3 (dor); de 6 para 0 (interferência no sono)	5 horas (dor); durante a noite (interferência no sono)
5	Creme de fenitoína a 5%	30 minutos ou menos	De 6 para 1	5 horas
6	Creme de fenitoína a 10%	10 minutos	De 9 para 5 (dor); de 9-10 para 6-7 (queimação e sensações de formiga mento)	1 a poucas horas
7	Creme de fenitoína a 10%	20 minutos ou menos	De 7-8 para 3-4	4 a 6 horas
8	Creme de fenitoína a 5%	15 minutos	De 6 para 0	3,5 horas
9	Creme de fenitoína a 5%	30 minutos	De 7 para 0	4 horas
9	Creme de fenitoína a 10%	Dentro de 10-15 minutos	De 7 para 0	6 horas
10	Creme de fenitoína a 10%	10 minutos	De 9,5 para 6,5	3 a 3,5 horas

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10	Creme de fenitoína a 20%	n.a.	De 9,5 para 4,5	4,5 a 6 horas
11	Creme de fenitoína a 5%	15 minutos	De 10 para 6	4 horas
11	Creme de fenitoína a 10%	15 minutos	De 10 para 2	6 horas
12	Creme de fenitoína a 10%	10 minutos	De 6 para 3	3,5 horas
12	Creme de fenitoína a 20%	n.a.	De 5 para 3,5 (dor); de 5 para 1,5 (interferência da dor no sono)	Cerca de 7 horas
13	Composição de fenitoína a 10% sem intensificador de penetração da pele	2 minutos	De 3 para 0,5	5 a 6 horas
14	Gel de fenitoína a 10% sem intensificador de penetração da pele	15 minutos	De 8 para 5,5	Cerca de 4 horas

Aspectos de compostos de molécula pequena [0237] Na Tabela 17, alguns compostos de penetração da pele são listados.

Tabela 17

Compostos de moléculas pequenas capazes de penetrar na pele

Composto ativo	Dalton	Log P
Fenitoína	252	2,5
Amitriptilina	277	4,9
Cetamina	238	2,9
Baclofen	214	1,3
Clonidina	230	1,6
Loperamida	477	5,5
Lidocaína	234	2,6
Dinitrato de isossorbida	236	1,3

Teste de resposta cego única com creme de fenitoína a 10% em 20 pacientes [0238] Aqui acima foi descrito que, por exemplo, 5%, 10% e 20% de fenitoína é eficiente e eficaz no tratamento de dor neuropática periférica quando aplicada topicamente à pele de pacientes humanos. O início do alívio da dor está dentro de 30 minutos e pacientes relatam um efeito positivo no sono quando uma composição farmacêutica da presente invenção é administrada topicamente em sua pele.

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Resultados em resumo de um teste de resposta controlada por placebo cego simples avaliando a eficácia de uma composição farmacêutica da invenção [0239] Teste de resposta controlada com placebo simples com 20 pacientes sofrendo de dor neuropática periférica, a eficácia de creme de fenitoína a 10% foi avaliada entre outros parâmetros. A maioria dos pacientes sofrem de dor neuropática periférica simétrica, com pelo menos uma contagem de dor de 3 na escala de classificação numérica de 11 pontos (NRS). Neste teste de resposta cego simples, os pacientes compararam com o efeito analgésico de fenitoína 10% ao creme de placebo, que foi aplicado em diferentes áreas de dor usualmente em ambos os pés. A resposta foi definida como uma diferença de 2 pontos na redução da dor conforme medido pelo NRS entre áreas em que foi aplicada fenitoína a 10% e creme de placebo. Aos respondedores foram subsequentemente prescritos em creme de fenitoína a 10%. Dos 20 pacientes, 75% foram respondedores a creme de fenitoína a 10%. A redução média conforme medida com o NRS na área de creme de fenitoína a 10% foi 3,4 (SD: 1,3) e na área de creme de placebo 1,2 (SD: 1,2). A diferença entre a porcentagem média de redução da dor entre o creme de fenitoína a 10% e o creme de placebo foi 37,0% (SD: 23,1, p<0,001). Ao tomar uma redução de 50% no NRS como um critério de resposta total, houve 60% de respondedores em creme de fenitoína a 10% e somente 10% de respondedores sobre o creme de placebo. O teste de resposta cego simples ajudou os pacientes e seus clínicos a identificar rapidamente o tratamento apropriado e contribuiu para o estabelecimento de medicina personalizada.

Resultados em detalhe do teste de resposta controlado por placebo cego simples avaliando a eficácia de uma composição farmacêutica da invenção [0240] No total, 20 pacientes foram introduzidos no teste de resposta controlada com placebo simples. Nove pacientes foram do sexo feminino (45%) e 11 pacientes foram do sexo masculino (55%). A idade dos pacientes variou entre 49 e 89 anos, com uma idade média de 66,2 anos (SD: 9,6). Os diagnósticos estão resumidos na Tabela 18. A maioria dos pacientes (N = 12, 60%) experimentou dor neuropática apenas em ambos os pés; outros localizações são resumidas na Tabela 19. A duração da dor neuropática variou entre 1 a 150 meses, com uma duração média de 47,4 meses (SD: 43,5).

Tabela 18: Diagnóstico

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Diagnóstico	N
Neuropatia periférica idiopática	6
CIAP	4
CIPN	3
Neuropatia de tipo II DM	2
SFN	2
PHN	1
Síndrome Guillain Barre	1
HMSN tipo 2	1

[0241] A redução média no NRS na área de fenitoína a 10% de foi 3,4 (SD: 1,3) e na área de placebo 1,2 (SD: 1,2). A diferença da redução média de dor percentual entre creme de fenitoína a 10% e creme de placebo foi de 37,0% (SD: 23,1, p < 0,001). Um teste de classificação assinado Wilcoxon mostrou que houve uma diferença significativa (Z = -3,828, p < 0,001) entre pontuações. No total, 75% dos pacientes experimentaram pelo menos uma diferença de redução de dor de 2 pontos no NRS em favor de creme de fenitoína a 10%. O teste de McNemar exato determinou que houve uma diferença estatisticamente significativa na proporção de MECso após aplicação de creme de fenitoína a 10% e creme de placebo, p = 0,002 (vide Tabela 20). O mesmo é verdadeiro para MEC30, p < 0,001 (vide Tabela 3).

Tabela 19 Localização da dor neuropática

Localizações	N
Ambos os pés	12
Ambos os pés e pernas superiores	6
Pernas e pés completos	1
Perna superior direita	1

Tabela 20 Comparações de efeito entre fenitoína a 10% e aplicação de creme de placebo

	Fenitoína a 10%	Placebo NRS
Pré-tratamento NRS (SD)	6,2 (1,5)	6,0 (1,5)
Pós-tratamento NRS (SD)	2,9 (1,8)	4,8 (1,7)
% média de redução de dor (SD)	56,8% (22,9)+	19,8% (17,6%)
MECso % [N]	60% [12]*	10% [2]

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MEC30 % [N]	90% [18]**	25% [5]
Início médio de efeitos em minutos (SD) [N]	15,4 (9,5) [20]	17,8 (9,5) [12]

+p < 0,001 com teste de classificação assinado Wilcoxon, *p = 0,002 com o teste de McNemar, **p < 0,001 com o teste de McNemar.

[0242] Em 6 os pacientes deste coorte de 20 pacientes, os níveis plasmáticos de fenitoína foram determinados após 1 a 2 semanas de aplicação de creme de fenitoína a 10%. A amostragem do plasma foi realizada 1,5 a 3 horas após a última aplicação. Não foram detectados níveis plasmáticos de fenitoína (abaixo do limite de detecção). Em 10 outros pacientes, não foram detectados níveis plasmáticos, mesmo após a aplicação de 6,7 g de creme de fenitoína a 10% em um caso.

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Claims

1. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um analgésico como o ingrediente farmacêutico ativo e um veículo farmaceuticamente aceitável, em que o analgésico é selecionado a partir de fenitoína e/ou um sal da mesma, ou qualquer combinação dos mesmos, para o uso no tratamento de dor neuropática periférica, em que o referido uso é um uso tópico no tratamento de dor neuropática periférica.

2. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA para o uso no tratamento de dor neuropática periférica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o veículo farmaceuticamente aceitável ser um veículo farmaceuticamente aceitável para uso tópico.

3. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA para o uso no tratamento de dor neuropática periférica, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizada por o dito uso ser o uso tópico no tratamento de dor neuropática periférica através da pele do paciente.

4. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA para o uso no tratamento de dor neuropática periférica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por o dito uso ser no tratamento de um humano.

5. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA para o uso no tratamento de dor neuropática periférica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por o analgésico ser fenitoína ou fenitoína sódica ou uma combinação das mesmas.

6. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA para o uso no tratamento de dor neuropática periférica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada por a dor neuropática periférica ser devido a grau baixo a moderado de inflamação neurogênica selecionada a partir de qualquer uma ou mais de: neuropatia de fibras pequenas, neuropatia diabética de tipo 1 e 2, polineuropatia axonal idiopática crônica, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo, polineuropatia induzida por quimioterapia, neuropatia traumática, neuropatia de compressão e neuropatia infecciosa em remissão.

7. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA para o uso no tratamento de dor neuropática periférica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada por a composição farmacêutica compreender um veículo farmaceuticamente aceitável para uso tópico selecionado a partir de um creme, um gel, uma dispersão, uma emulsão, uma

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2/7 espuma, uma nebulização, uma lavagem bucal, uma loção, uma pomada, um unguento, um spray, um aerossol, um óleo, um emplastro, um adesivo, uma suspensão ou um supositório, preferencialmente o veículo farmaceuticamente aceitável para uso tópico é um creme.

8. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA para o uso no tratamento de dor neuropática periférica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada por a dor neuropática periférica ser selecionada a partir de neuropatia de fibras pequenas, neuropatia diabética de tipo 1 e 2, polineuropatia axonal idiopática crônica, neuralgia pósherpética, neuralgia do trigêmeo, polineuropatia induzida por quimioterapia, neuropatias traumáticas, neuropatias de compressão e neuropatias infecciosas em remissão ou combinações das mesmas.

9. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA para o uso no tratamento de dor neuropática periférica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada por a dor neuropática periférica ser de grau baixo a grau moderado.

10. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA para o uso no tratamento de dor neuropática periférica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada por a dor neuropática periférica ser de grau baixo a grau moderado de inflamação neurogênica periférica.

11. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA para o uso no tratamento de dor neuropática periférica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada por a dor ser pelo menos causada por grau baixo a moderado de inflamação neurogênica periférica em e em torno dos aferentes sensoriais na pele, dos nociceptores e do tecido em torno dos ditos aferentes.

12. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA para o uso no tratamento de dor neuropática periférica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada por a dor ser pelo menos causada por grau baixo a moderado de inflamação neurogênica periférica em e em torno dos aferentes sensoriais na pele, dos nociceptores e do tecido em torno dos ditos aferentes.

13. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA para o uso no tratamento de dor neuropática periférica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada por a composição farmacêutica ser administrada entre oito vezes ao dia a uma vez a cada

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3/7 outro dia, de preferência quatro, três, duas ou uma vez ao dia, mais preferencialmente uma vez a cada outro dia.

14. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA para o uso no tratamento de dor neuropática periférica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada por a composição farmacêutica ser administrada por um período de pelo menos um dia, de preferência pelo menos uma semana, mais preferencialmente pelo menos um mês, mais preferencialmente ainda pelo menos um ano, de preferência, a composição farmacêutica é cronicamente administrada.

15. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA para o uso no tratamento de dor neuropática periférica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada por a dose unitária do analgésico ser entre 0,0005 g e 1,0 g, preferencialmente entre 0,005 g e 0,6 g, mais preferencialmente entre 0,01 g e 0,4 g, mais preferencialmente ainda cerca de 0,25 g.

16. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA para o uso no tratamento de dor neuropática periférica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada por a dose unitária do analgésico ser entre 0,0005 g e 2,0 g, preferencialmente entre 0,005 g e 1,2 g, mais preferencialmente entre 0,01 g e 0,8 g, mais preferencialmente ainda cerca de 0,3 g.

17. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA para o uso no tratamento de dor neuropática periférica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizada por a composição farmacêutica conter entre 0,5% a 20% em peso de analgésico, preferencialmente fenitoína ou fenitoína sódica ou uma combinação das mesmas, de preferência entre 5% a 10% em peso, e em que entre 0,1 g e 4 g da composição farmacêutica é administrada, preferencialmente entre 0,5 g e 3,6 g.

18. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA para o uso no tratamento de dor neuropática periférica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizada por a composição farmacêutica conter entre 0,5% a 40% em peso de analgésico, preferencialmente fenitoína ou fenitoína sódica ou uma combinação das mesmas, preferencialmente entre 5% a 30% em peso, e em que entre 0,1 g e 4 g da composição farmacêutica é administrada, preferencialmente entre 0,5 g e 3,6 g.

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19. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA para o uso no tratamento de dor neuropática periférica, caracterizado por compreender as etapas de:

b. fornecer um analgésico selecionado a partir de fenitoína e/ou um sal da mesma, ou qualquer combinação dos mesmos, de preferência fenitoína ou fenitoína sódica ou uma combinação das mesmas;

c. misturar os constituintes solúveis em óleo entre 20°C a 95°C da etapa a. por agitação e, separadamente, dissolver os constituintes solúveis em água da etapa a. em água, em que a água é opcionalmente aquecida entre 20°C a 95°C enquanto se dissolvem os constituintes solúveis em água da etapa a., fornecendo assim uma solução aquosa;

20. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA para o uso no tratamento de dor neuropática periférica, caracterizado por compreender as etapas de:

a. fornecer um veículo farmaceuticamente aceitável para o uso tópico, cujo veículo farmaceuticamente aceitável é um creme;

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d. repetir a etapa c. por entre 1 vez e 8 vezes, de preferência 3 vezes, com uma pausa de 8 a 12 minutos, de preferência 10 minutos entre cada rodada de mistura para deixar resfriar o creme até a temperatura ambiente; e

e. opcionalmente ajustar o pH da solução aquosa para entre 4,0 e 6,5 ou entre 10,0 e 12,0.

21. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 19 ou 20, caracterizado por a composição farmacêutica ser uma composição farmacêutica tópica, e em que o dito uso é o uso tópico no tratamento de dor neuropática periférica.

22. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 19 ou 20, caracterizado por a composição farmacêutica ser uma composição farmacêutica tópica, e em que o dito uso é o uso tópico através da pele do paciente no tratamento de dor neuropática periférica.

23. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 21 ou 22, caracterizado por o dito uso ser no tratamento de um humano.

24. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 23, caracterizado por o analgésico ser filtrado através de uma peneira de malha fina entre 30 e 50 mesh, de preferência de cerca de 40 mesh, antes da mistura do dito analgésico na etapa e. com o veículo farmaceuticamente aceitável para uso tópico.

25. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 24, caracterizado por o veículo farmaceuticamente aceitável para uso tópico ser um creme, um gel, uma dispersão, uma emulsão, uma espuma, uma nebulização, uma lavagem bucal, uma loção, uma pomada, um unguento, um spray, um aerossol, um óleo, um emplastro, um adesivo, uma suspensão ou um supositório, de preferência o veículo para uso tópico é um creme.

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26. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 25, caracterizado por o veículo farmaceuticamente aceitável para uso tópico compreender pelo menos um intensificador de penetração da pele.

27. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado por o pelo menos um intensificador de penetração da pele ser(em) selecionado(s) a partir de oleato de decila, éter cetoestearílico de macrogol, álcool cetoestearílico ou qualquer combinação dos mesmos.

28. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 27, caracterizado por a composição farmacêutica conter entre 0,5% e 20% em peso do analgésico, de preferência entre 3% a 15% em peso, mais preferencialmente entre 5% e 10% em peso.

29. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 27, caracterizado por a composição farmacêutica ser uma composição farmacêutica para uso tópico e conter entre 0,5% e 20% em peso do analgésico, de preferência entre 3% a 15% em peso, mais preferencialmente entre 5% e 10% em peso.

30. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 27, caracterizado por a composição farmacêutica conter entre 0,5% e 40% em peso do analgésico, de preferência entre 3% a 30% em peso, mais preferencialmente entre 5% e 20% em peso.

31. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 30, caracterizado por o veículo farmaceuticamente aceitável para uso tópico ter um pH entre 4,0 e 6,5, de preferência entre 4,5 e 6,2, mais preferencialmente cerca de 5,5, ou ter um pH entre 10,0 e 12,0, de preferência cerca de 11,3.

32. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 31, caracterizado por a composição farmacêutica conter cerca de 5% ou cerca de 10% em peso, de fenitoína ou fenitoína sódica ou uma combinação das mesmas.

33. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 31, caracterizado por a composição farmacêutica conter cerca de 5% ou cerca de 10% ou cerca de 15% ou cerca de 20% em peso de fenitoína ou fenitoína sódica ou uma combinação das mesmas.

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34. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, passível de obtenção pelo processo conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 19 a 32, caracterizada por ser composição farmacêutica conter entre 3% a 40% em peso do analgésico selecionado a partir de fenitoína e/ou um sal da mesma, ou qualquer combinação dos mesmos, de preferência fenitoína ou fenitoína sódica ou uma combinação das mesmas.

35. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 ou 34, caracterizada por conter fenitoína ou fenitoína sódica ou uma combinação das mesmas, e compreender adicionalmente parafina líquida, vaselina branca, ceteareth-20, álcool cetoestearílico, ou compreender cera emulsificante de cetomacrogol, oleato de decila, sorbitol, e em que o veículo farmaceuticamente aceitável para uso tópico é um creme.

36. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 35, caracterizada por conter de 3 a 15% em peso de fenitoína ou fenitoína sódica ou uma combinação das mesmas, de preferência de 5 a 10% em peso, mais preferencialmente de cerca de 5% ou cerca de 10% em peso.

37. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 35, caracterizada por conter de 0,5% a 40% em peso de fenitoína ou fenitoína sódica ou uma combinação das mesmas, de preferência de 3% a 30% em peso, mais preferencialmente de cerca de 5% ou cerca de 10% ou cerca de 20% em peso.