KR0134198B1

KR0134198B1 - 인식력 향상제로서 d-시클로세린 및 그의 프로드럭

Info

Publication number: KR0134198B1
Application number: KR1019880015895A
Authority: KR
Inventors: 에이. 코르디 알렉스; 이. 한델만 게일; 비. 모나한 조세프
Original assignee: 폴 디. 마튜카이티스; 지.디.씰 앤드 컴파니
Priority date: 1987-12-01
Filing date: 1988-11-30
Publication date: 1998-04-21
Also published as: JPH0621065B2; EP0319824A1; DE3865817D1; CA1328617C; EP0421997A1; JPH05201859A; KR890009392A; AU2631988A; PT89109B; WO1989005144A1; US4904681A; IE883567L; PH26467A; ATE68698T1; DK173589B1; AU622630B2; NZ227131A; JPH01193220A; IL88531A; GR3003571T3

Abstract

내용없음.

Description

인식력 향상제로서 D-시클로세린 및 그의 프로드럭

본 발명은 임상신경학의 분야로서 인식력 장애의 치료 및 기억력 향상용 화합물, 처방 및 방법에 관한 것이다. 기억력장애를 치료하거나 기억력을 향상시키기 위한 방법과 같은 치료.처치법에 관한 많은 기억력-관련 조건이 연구되었다. 예컨대 기억력 장애는 노화과정과, 알쯔하이머 병과 같은 신경퇴행성 질환과 연관되어 있다. 뇌 손상 또는 다경색 치매후에 또한 기억력 손상이 올 수 있다. 인식과정을 향상시킬 수 있는, 즉 기억을 향상시키고 보유할 수 있는 많은 화합물과 치료법이 연구되었다.

기억력 향상.치료용 화합물 피라세탐(piracetam)이 기술되었다[Giurgea et al, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 166, 238(1967)]. 론쿠시 등의 미국특허 제4,639,468호는 기억장애의 치료에 유용한 것으로 알려진 화합물 밀라세미드(Milacemide)를 기술하고 있다. 사람에 있어 밀라세미드의 기억력 향상효과에 관한 심도있는 연구가 발표되었다[B. Saletuet al, Arch. Gerontol. Geriatr., 5, 165-181(1986)].

중추신경제(CNS)에 영향을 미치는 다른 화합물이 연구되었다. 예컨대 D-시클로세린의 D- 및 L-이성체 형태가 CNS의 상부영역에 미치는 영향에 대해 연구되었다[O. Mayer et al, Arzenin. Forsch., 21(2), 298-303(1971)]. 이들 시클로 세린 이성체의 사람의 건강에 미치는 심리적.생리적 영향이 조사되었다[M. Vojtecho vsky, Act. Nerv. Super., 7(3), 269(1965); V. Vitek et al, Psychopharmaccologi a, 7(3), 203-219(1965)].

인식기능의 향상은 식(I)의 화합물 군으로부터 선택된 치료-유효량의 화합물로 동물(사람)을 치료하여 이루어진다.

상기 식에서 R¹은 히드리도(hydrido), 알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 아르알킬 및 아릴에서 선택되고; R²는 히드리도, 알킬, 아르알킬, 아릴,

,

및

에서 선택되고; R¹및 R²는 알데히드 및 케톤의 유도체로부터 선택된 시프-염기 유도기를 형성하도록 취해지며; R³는 히드리도, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 아르알킬 및 아릴에서 선택되고; 또는 그의 약학적 허용염이다. 인식기능의 향상이란 용어는 기억력의 향상 또는 개선과 신경장애와 연관된 인식력 결핍에 대한 치료를 포함하는 것이다.

R¹이 히드리도, 저급알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 페닐알킬 및 페닐에서 선택되고; R2는 히드리도, 저급알킬, 페닐알킬, 페닐,

,

에서 선택되고; 시프-염기 유도기는 아세틸아세톤,살리실알데히드, 벤조페논 유도체 및 아세틸아세트산 에스테를에서 선택되며; R³는 히드리도, 저급알킬 및 벤질에서 선택된 화합물로 구성된 화합물군이 바람직하다.

R¹이 히드리도; R²는

,

및

이고; 시프-염기 유도기는

에서 선택되고 여기서 X 및 Y는 히드리도, 저급알킬 및 할로에서 각각 독립적으로 선택된 기이고; R³는 히드리도, 저급알킬 및 페닐에서 선택되는 화합물로 구성된 식(I) 범위내의 화합물 군이 더욱 바람직하다.

식(I) 범위내의 가장 바람직한 화합물의 군은, R¹은 히드리도 및 시프-염기 유도기

에서 선택되고 여기서 X와 Y는 플루오로, 클로로 및 브로모로부터 각각 독립적으로 선택되고; R²및 R³가 각각 히드리도인 화합물이다.

식(I)의 가장 바람직한 화합물은 다음의 구조식

을 가지는 4-아미노-3-이속사졸리돈(isoxazolidone)이다. 이 화합물에는 L- 및 D-이성체 형태가 있는데 그중 D-시클로세린 화합물이 가장 바람직하다.

식(II)로 표시되는 이들 화합물의 토토머(tautomer)형태도 또한 식(I)에 포함된다:

상기 식에서 R¹,R²및 R³는 식(I)의 화합물에 대해 정의한 바와 같다.

히드리도란 용어는 예컨대 탄소원자 또는 산소원자에 부착되어 히드록실기를 형성할 수 있는 단일 수소원자(H)를 지칭한다. 알킬이란 용어가 할로알킬과 같은 다른 용어내에서 또는 단독으로 사용될 때 알킬이란 용어는 탄소원자 수1 내지 약 20, 바람직하게는 1 내지 약 10인 선형 또는 측쇄의 라디칼을 포함한다. 더 바람직한 알킬 라디칼은 탄소원자 수 1 내지 약 5인 저급알킬 라디칼이다. 시클로알킬이란 용어는 탄소원자 수 3 내지 약 10, 바람직하게는 시클로프로필 및 시클로부틸과 같은 탄소원자 수 3 내지 약 5의 환형 라디칼을 포함한다. 할로알킬이란 용어는 하나 또는 그 이상의 알킬의 탄소원자가 하나 또는 그 이상의 할로기, 바람직하게는 브로모, 클로로 및 플루오로에서 선택된 기로 치환된 라디칼을 포함한다. 상세하게는 할로알킬이란 용어에는 모노할로알킬, 디할로알킬 및폴리할로알킬 기가 포함된다. 모노할로알킬 기는 예컨대 기안에 브로모, 클로로 또는 플루오로를 가진다. 디할로알킬 및 폴리할로알킬 기는 2 또는 그 이상의 같은 할로 기로 치환되거나 또는 상이한 할로기의 조합을 가질 수 있다. 예컨대 디할로알킬기는 디브로모 메틸기와 같이 2개의 브롬원자를 가지거나 디클로로메틸기와 같은 2개의 클로로원자,또는 브로모클로로메틸기와 같은 1개의 브롬원자 및 1개의 클로로원자를 가질 수 있다. 폴리할로알킬의 예에는 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 퍼플루오로에틸 및 2,2,3,3,-테트라플루오로프로필기가 있다. 알콕시 및 알콕시알킬이란 용어는 메독시기와 같이 1내지 약 10의 탄소원자 수의 알킬부분을 가지는 선형 또는 측쇄의 옥시-함 라디칼을 포함한다. 알콕시 또는 알콕시알킬 라디칼은 플루오로, 클로로 또는 브로모와 같은 하나 또는 그 이상의 할로원자로 더 치환되어 할로알콕시 또는 할로알콕시알킬기를 제공할 수 있다. 아르알킬이란 용어는 페닐알킬에 의해 구체화되는데 벤질이 특정예이다.

알킬기의 구체예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 메틸부틸, 디메틸부틸 및 네오펜틸이 있다.

식(I) 및 (II)의 화합물의 군에는 기술한 화합물의 이성체, 부분입체이성체 및 그의 약학적 허용염이 포함된다. 약학적 허용염이란 용어는 알칼리 금속염을 형성하고 유리산 또는 유기염기의 부가염을 형성하는데 통상 사용되는 염을 포함한다. 식(I) 및 (II)의 화합물이 염기 질소원자를 함유하기 때문에 그러한 염은 일반적으로 산부가염 또는 4차염이다. 그러한 염의 성질은 약학적으로 허용되는 한 중요한 것은 아니고 그러한 염을 형성하는데 사용될 수 있는 산은 이 분야의 전문가에는 공지되어 있다. 약학적으로 허용가능한 산부가염을 형성하는데 사용될 수 있는 산의 예에는 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산과 말레산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기산이 있다. 다른 약학적 허용염은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속 또는 알칼리 금 속의 염 또는 디시클로헥실아민과 같은 유기염기의 염이 있다. 모든 이들 염은 식(I) 및 (II)의 대응 화합물과 적절한 산 또는 염기를 반응시키는 통상의 수단에 의해 제조될 수 있다.

식(I) 및 (II)의 화합물은 문헌에 기재된 방법으로 합성될 수 있다. 예컨대 N-아실 유도체 및 D-시클로세린의 시프-염기 유도체의 합성은 문헌(N.P. Jensen et al, J. Med. Chem., 23 6-8(1980)에 기재되어 있다. 시클로세린의 N.N'-디아실 유도체의 합성은 문헌(J. C. Howard, J. Org. Chem., 46, 1720-1723(1981)에 기재되어 있다. 시클로세린의 알킬유도체의 합성은 문헌(C. H. Stammer, J. Med. Chem., 13(6), 1013(1970)에 기재되어 있다. 시클로세린의 L- 및 D-이성체 및 그의 유사체의 합성은 문헌(P1. A. Plattner et al, Aelv. Chim. Acta.., 40, 1531(1957)에 기재되어 있다.

생물학적 평가

글리신 결합분석방법

시냅스 플라즈마 막(SPM)을 쥐의 전뇌로부터 제조하여 상기 기재대로 저장하였다(J. B. Monahan and J. Michel, J. Neurochem., 48, 1699-1708(1987)]. 동결된 막을 녹이고 50mM의 트리스/아세테이트(pH 7.4)에서 0.04% 트리톤 X-100으로 1:20 희석하였다. 37^oC 에서 30분간 배양(항온반응)한후 95,000×g에서 15분간 원심분리에 의해 SPM을 수집하였다. 펠렛을 50mM 트리스/아세테이트(pH 7.4 트리톤 없음)에 재현탁시키고 손으로 5회 균질화하였다. 상기대로 막을 다시 원심분리하였다. 펠렛을 2회 더 50mM 트리스/아세테이트(균질화 없음)로 시척하고 원심분리하였다. 최종 펠렛을 50mM 트리스/아세테이트에서 균질화시켜 재현탁하였다.

일반적인 수용체 결합분석방법에서 10nM[³H] 글리신을 시험 화합물의 적절한 농도에 첨가하고 0.2-0.4mg의 얼음냉각 SPM을 첨가하여 분석이 시작된다. 1.5㎖ 원심분리튜브에서 행해진 분석법을 조절하여 pH 7.4, 온도 4^oC, 50mM 트리스/아세테이트에서 만들어진 모든 첨가물의 전체부피를 1.0㎖로 하였다. 2^oC에서 10분간 배양한 후 샘플을 Beckman Microfuge 12에서 12,000g(4^oC)으로 15분간 원심분리하였다. 상징액을 배출하고 펠렛막을 포함하는 튜브끝을 자르고 베크만 BTS-450 조직 용해제 0.5㎖에서 실온으로 최소 6시간동안 교반하였다. 7㎕/리터 아세트산을 함유하는 베크만 MP 신틸레이션 칵테일(5㎖)을 첨가하고 퀀칭 및 계수효율에 대한 자동수정이 되는 베크만 LS 5800 액체 신틸레이션 계수기로 샘플을 계수하였다. 0.1mM 글리신의 존재하에 비특이적 결합이 잔여결합으로 규정되었고 보통 총결합의 25-35%가 되었다. SPM에 대한 [3H]글리신의 결합을 Scatchard and Hill 변형을 사용하여 분석하고 다른 화합물에 대한 K1를 로지트-로그분석을 이용하여 측정하였다. 상기와 같이 Lotus 123에 대해 개발된 주형을 이용하여 계산과 복귀 분석을 하였다.

방법

검사체: 체중 약 200g의 수컷 Long-Evans 쥐(Sasco)를 사용하였다. 이들을 케이지 당 2마리씩 넣고 시험기간 동안 애드 리브(ad lib) 음식 및 물을 제공하였다.

장치: 장치는 1.8cm씩 이격된 금속봉으로 마루와 지붕을 한 플렉시글라스(plexiglass) 박스(32×26×20cm)로 구성되어 있다. 박스를 2체임버로 나누고 하나는 검은색 다른 하나는 회색으로 페인트하였다. 각 체임버로 접근할 수 있도록 박스의 앞에 2개의 문(높이 12cm)을 내었다.

Y형 플렉시글라스 탈주로를 박스의 전면에 부착하였다. Y형 부재의 줄기는 길이 16cm이고 색칠이 없다. Y형 부재의 팔(각각 길이 14cm)은 두 문으로 안내되어 있고 그것이 안내하는 체임버는 색깔로 페인트하였다. Y형 부재의 줄기는 장치가 배치되는 테이블의 가장자리 위로 연장되어 있기 때문에 마루 위로 약 75cm가 된다. 박스의 금속마루를 Lafsyette 충격 발전기에 연결시켜 0.5mAmp 충격이 전달되게 하였다.

방법: 실험 첫날 각 쥐들을 탈주로 위에 배치하여 체임버의 하나에 들어가게 하였다. 이어서 이 체임버의 문을 닫고 쥐들을 다른 체임버에 들어가게 하였다. 실험 둘째날 쥐의 일부에 0.9% 생리적 식염수에 용해시킨 D-시클로세린 또는 생리적 식염수만을 주사하였다. 60분후 한 체임버에 들어가게 하고 2초간 발에 충격을 주었다. 사전에 주사를 맞지 않은 쥐에 대해서는 발 충격 10초후 D-시클로세린 또는 생리적 식염수를 주사하였다.

실험 셋째날 쥐들을 다시 탈주로에 배치하고 체임버로 들어가게 하였다. 둘째 및 셋째날 각 쥐들의 체임버에 들어가려는 잠재성과 쥐가 어느 체임버에 들어가는가를 기록하였다.

충격 24시간 후 박스에 들어가려는 수동회피 학습 잠재성(초)에 대한 D-시클로세린(10mg/kg i.p.)의 효과를 실험하였다.

뇌가 정보를 처리하고 기억으로 저장하는데는 완전한 해마구조가 필요하다. 장기 잠세력(long term potentiation:LTP)의 현상은 이 처리가 발생하는 메카니즘인 것으로 보인다. LTP에 있어서, N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체, 흥분성 아미노산 수용체의 서브-타입의 안내역할은 전기생리학적 연구에 의하여 확고히 확립되었다. 2-아미노-7-포스포노헵타노산(APH)와 같은 NMDA 길항제는 LTP의 확립 또는 증식을 저해한다.

최근에 신경생리학의 연구에서 글리신이 배양된 뇌 뉴우론의 NMDA 수용체의 활성화 반응에 상승작용한다는 것이 밝혀졌다. 이것은 스트릭키닌(strychnine)-비감수성 작용이며, NMDA 활성에 의해 개시되는 Na⁺-ca⁺⁺채널의 개방을 완화하는 척추 위의 글리신 수용체의 활성화로 인해 완화된다. 예컨대 글리신 프로드럭(prodrug)으로서 밀라세미드는 뇌전체의 글리신 함량을 30%까지 높인다. 상기 설명한 메카니즘에 의해서 이 글리신의 증가로 인해 NMDA 이동이 용이해지고 기억력과 학습능력을 향상시킨다.

대부분의 글리신 리간드는 매우 극성인 분자로서 혈액수액관문(blood brain barrier)을 거의 지나지 않는다. 혈액수액관문을 지나기 어렵기 때문에 그러한 리간드는 치료적으로 도움이 되는 유효농도로 생리적으로 얻어지기 어렵다.

D-시클로세린은 혈액수액관문을 용이하게 통과하는 것으로 알려져 있다[Goodman and Gilman, The Pharmacologic Basis of Therapeutics, Ch., 53, 1210-1211(1980)].

상기 결합 데이타에 표시된 바와 같이 D-시클로세린이 스트리키닌-비감수성 글리신 수용체에 대해 그렇게 좋은 친화성을 가지는 것은 놀랍고 예기치 않은 것이다. 글리신 길항제는 NMDA 이동을 용이하게 하기 때문에 LTP에 대해 정의 효과를 가지는 것으로 믿어진다. LTP의 향상은 기억향상과 연결되는 것은 자명하다.

기억력 향상을 나타내는 이 동물 모델에 있어서, 체임버에 들어가는 쥐에 대한 시간의 지체(잠재기간)는 발 충격을 받은 이전의 경험의 쥐의 기억의 측정이다. 잠재기간이 길수록 시험한 화합물의 기억력 향상효과가 좋은 것이다. 이와 같은 동물실험은 글리신 리간드로 작용하는 D-시클로세린이 간막이에 들어가는 동물의 향상된 잠재기에 의해 이 모델에서 특징지워진 기억력 향상효과를 가진다는 것을 나타낸다.

사람에 대한 식(I) 및 (II) 범위내의 화합물의 투여는 환자의 혈류내로 화합물을 도입할 수 있는 어떠한 기술로도 가능한데 경구투여, 정맥내, 근육내, 피하주사 등이 있다.

치료용으로 지시된 화합물은 하루에 체중 1kg 당 약0.1mg 내지 10mg 범위내로 매일 투여하는 것이 바람직하다. 더 바람직한 투여량은 하루에 체중 kg당 약 0.2 내지 5mg이다.

가장 바람직한 투여량은 하루에 체중 1kg 당 약 0.3 내지 2.5mg의 범위이다. 하루에 수회 나누어 투여하는 것이 적절한 방법이다. 이들 분할투여는 단위투여형태로 투여될 수 있다. 일반적으로 투여량 또는 분할투여량은 단위투여형태 당 약 1mg 내지 100mg의 활성 화합물을 포함한다. 더 바람직한 투여량은 단위투여형태 당 약 2mg 내지 50mg의 활성 화합물을 포함하는 것이다. 가장 바람직한 투여량은 단위투여 당 약 3mg 내지 25mg의 활성 화합물을 포함하는 것이다.

활성 화합물은 통상 약학적으로 허용가능한 처방으로 투여된다. 그러한 처방에는 1 또는 그 이상의 약학적으로는 허용가능한 담체 또는 희석제가 포함될 수 있다. 다른 치료제도 또한 처방으로 있을 수 있다. 약학적 허용담체 또는 희석제는 바람직하지 못한 부작용을 일으킴이 없이 활성 화합물을 전달하는 적절한 비히클을 제공한다. 그러한 처방의 활성 화합물의 전달은 여러 가지 경로가 있을 수 있는데 입, 코, 외용, 구강 및 설하경로 또는 피하, 근육내, 정맥내 및 피부내 경로와 같은 비경구적 투여 등이 있다.

경구투여의 처방은 1 또는 그 이상의 윤활제, 지효제, 계면활성제 또는 분산제와 함께 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스와 같은 결합제에 분산된 활성 화합물을 함유하는 캡슐의 형태일 수 있다. 그러한 캡슐 또는 정제는, 히드록시프로필메틸 셀룰로스중의 활성화합물의 배치로 제공되는 것과 같이, 서방-처방을 포함할 수 있다.

비경구용 투여의 처방은 수성 또는 비수성의 등장 살균주사용액 또는 현탄액의 형태일 수 있다. 이들 용액 또는 현탄액은 경구투여용 처방에서의 사용에서 언급된 바와 같이 1 또는 그 이상의 담체 또는 희석제를 가지는 살균분말 도는 과립으로부터 제조될 수 있다.

특정 구체예에 대해 본 발명이 설명되었지만 이들 구체예의 상세한 것은 제한적인 것으로 해석되어서는 안된다. 여러 가지 등가물, 변화 또는 수정이 본 발명의 사상과 범위를 벗어남이 없이 가해질 수 있고 그러한 등가의 구체예는 본 발명의 부분인 것으로 이해된다.

Claims

기억력을 향상시키는 치료학적 유효량의 D-4-아미노-3-이속사졸리돈 또는 약학적으로 허용가능한 그 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 기억력 개선 또는 향상에 사용되는 조성물.