DK173589B1 - Anvendelse af D-cycloserin og dets forstadier eller farmaceutisk acceptable salte deraf til fremstilling af præparater til - Google Patents
Anvendelse af D-cycloserin og dets forstadier eller farmaceutisk acceptable salte deraf til fremstilling af præparater til Download PDFInfo
- Publication number
- DK173589B1 DK173589B1 DK198806690A DK669088A DK173589B1 DK 173589 B1 DK173589 B1 DK 173589B1 DK 198806690 A DK198806690 A DK 198806690A DK 669088 A DK669088 A DK 669088A DK 173589 B1 DK173589 B1 DK 173589B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- alkyl
- atoms
- hydrido
- dosage form
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
i DK 173589 B1
Opfindelsens område.
Den foreliggende opfindelse er på området klinisk neurologi og angår nærmere betegnet forbindelser, og præparater til forbedring af hukommelsen og til behandling af erken-5 delsessygdomme.
Opfindelsens baggrund.
Der er mange tilstande med relation til hukommelsen, for hvilke der er undersøgelser igang efter terapeutiske 10 behandlinger, såsom metoder til forbedring af hukommelsen eller til behandling af svigtende hukommelse. F.eks. er svigtende hukommelse forbundet med ældningsprocessen og med neurodegenerative sygdomme, såsom Alzheimer's sygdom. Forringet hukommelse kan ligeledes følge hovedtrauma eller multi-15 infarct dementia. Der er blevet undersøgt mange forbindelser og behandlinger, som kan forbedre erkendelsesprocesser, dvs. som kan forbedre hukommelsen og huskeevnen.
Forbindelsen piracetam er blevet foreskrevet til behandling til forbedring af hukommelsen [Giurgea et al., 20 Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 166, 238 (1967)]. I US-patent-skrift nr. 4.639.468 er beskrevet forbindelsen milacemid, som nævnes som anvendelig til behandling af hukommelsesbesvær. Yderligere undersøgelser af milacemid har dokumenteret milacemidets hukommelsesforbedrende evner hos menneskelige 25 individer [B. Saletu et al., Arch. Gerontol. Geriatr., S» 165-181 (1986)].
Andre forbindelser med virkninger på centralnervesystemet (CNS) er blevet undersøgt. F.eks. er forbindelsen D--cycloserin, i dens D- og L-isomerformer, blevet vurderet 30 for virkninger på den øvre region af CNS [0. Mayer et al., Arzneim. Forsch., 21 (2). 298-303 (1971)]. Disse cycloserin-isomere er også blevet vurderet for psykologiske og fysiologiske virkninger hos sunde menneskelige individer [M. Voj-techovsky, Act. Nerv. Super., 7(3). 269 (1965); V. Vitek et 35 al., Psychopharmacologia, 7(3), 203-219 (1965)].
2 DK 173589 B1
Beskrivelse af opfindelse.
Forbedring af erkendelsesfunktionen opnås ved behandling af et dyr med en terapeutisk effektiv mængde af en forbindelse, som er udvalgt fra familien af forbindelser 5 med formel I
N-R2
O
10 hvor betyder hydrido, alkyl, halogenalkyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl, aralkyl eller aryl; R2 betyder hydrido, alkyl, aralkyl, aryl,
15 O O O R3 O
II , II , II / II
-CR3, -COR3, -CN eller -CHoCNHo ; XR3 20 eller R1 og R2 kan sammen danne en Schiff-baseafledt gruppe udvalgt blandt derivater af aldehyder og ketoner, og R3 betyder hydrido, alkyl, halogenalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, cycloalkyl, aralkyl eller aryl; eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. Udtrykket "forbedring af erkendelses- 25 funktionen" omfatter behandling til forbedring eller forøgelse af hukommelsen og behandling rettet mod en erkendelsesmangel knyttet til en neurologisk sygdom.
En foretrukket familie af forbindelser består af forbindelser, hvor R1 betyder hydrido, lavere alkyl, halogen- 30 alkyl, cycloalkyl, alkoxyalkyl, phenalkyl eller phenyl; R2 betyder hydrido, lavere alkyl, phenalkyl, phenyl, O O OR3 35 II |l II /
-CR3, -COR3, -CN
den Schiff-baseafledte gruppe stammer fra acetylacetone-, 40 salicylaldehyd- eller benzophenonderivater og acetyleddike- 3 DK 173589 B1 syreestere; og R3 betyder hydrido, lavere alkyl eller benzyl.
En mere foretrukket gruppe af forbindelser med formel I består af de forbindelser, hvor R1 betyder hydrido; R^ betyder 5 O 0 OR3 II 3 II 3 II /
-CR3, -COR3, -CN
\ 3 10 r3 den Schiff-baseafledte gruppe er udvalgt blandt ” A' - X og Y hver især uafhængigt er én eller flere grupper udvalgt blandt hydrido, lavere alkyl og halogen; og R3 betyder hydrido, lavere alkyl eller phenyl.
25 Den mest foretrukne gruppe af forbindelser med formel I består af de forbindelser, hvor R1 betyder hydrido, og de Schiff-baseafledte grupper er 30 ®
A A· 11 ?H
CH3/S^^sCH3 , .C I
' A’ 35 4 DK 173589 B1 eiuc __IL 1 hvor X og y hver især uafhængigt betyder fluor, chlor eller brom; og R2 0g r3 hver især betyder hydrido.
Den mest foretrukne af forbindelserne med formel I er forbindelsen 4-amino-3-isoxazolidoh med strukturformlen 10
H2N-i-J
o 15
Denne forbindelse eksisterer i L- og D-isomere former, hvoraf forbindelsen D-cycloserin er den især foretrukne.
Også omfattet af formel I er de tautomere former af disse forbindelser som repræsenteret ved formel II
20 *>X-/N ui> r2^ or2 25 hvor R1, R2 og R3 har den betydning, som er angivet for forbindelserne med formel I.
Udtrykket "hydrido" betegner et enkelt hydrogenatom (H) , som f.eks. kan være knyttet til et carbonatom eller knyttet til et oxygenatom til dannelse af en hydroxygruppe.
30 Hvor udtrykket "alkyl" er anvendt, enten alene eller sammen med et andet udtryk, såsom " ha logenal kyl", omfatter udtrykket "alkyl" lineære eller forgrenede grupper med fra 1 til 20 carbonatomer, fortrinsvis fra 1 til 10 carbonatomer. Mere foretrukne alkylgrupper er "lavere alkyl"-grupper med fra 1 35 til 5 carbonatomer. Udtrykket "cycloalkyl" omfatter cycliske grupper med fra 3 til 10 ringcarbonatomer, fortrinsvis fra 5 DK 173589 B1 3 til 5 carbonatomer, såsom cyclopropyl og cyclobutyl. Udtrykket "halogenalkyl" omfatter grupper, hvori et vilkårligt eller flere af alkylcarbonatomerne er substitueret med ét eller flere halogenatomer, fortrinsvis valgt blandt brom, 5 chlor og fluor. Specifikt omfattet af udtrykket "halogenal-kyl" er monohalogenalkyl-, diha logenal kyl- og polyhalogenal-kylgrupper. F.eks. kan en monohalogenalkylgruppe have enten et brom-, et chlor- eller et fluoratom i gruppen. Dihalogen-alkyl- og polyhalogenalkylgrupper kan være substitueret med 10 to eller flere af samme halogenatom, eller de kan have en kombination af forskellige halogenatomer. En dihalogenalkyl-gruppe kan f.eks. have 2 bromatomer, såsom en dibrommethyl-gruppe, eller 2 chloratomer, såsom en dichlormethylgruppe, eller et bromatom og et chloratom, såsom en bromchlormethyl-15 gruppe. Eksempler på polyhalogenalkyl er trifluormethyl-, 2,2,2-trifluorethyl-, perfluorethyl- og 2,2,3,3-tetrafluor-propylgrupper. Udtrykkene "alkoxy" og "alkoxyalkyl" omfatter lineære eller forgrenede, oxygenholdige grupper med alkyIdele på fra 1 til 10 carbonatomer, såsom en methoxygruppe. "Alk-20 oxy"- eller "alkoxyalkyl"-grupperne kan være yderligere substitueret med ét eller flere halogenatomer, såsom fluor, chlor eller brom, til tilvejebringelse af halogenalkoxy-eller halogenalkoxyalkylgrupper. Udtrykket "aralkyl" er eksemplificeret ved "phenalkyl", hvorpå benzyl er et speci-25 fikt eksempel.
Specifikke eksempler på alkylgrupper er methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl, isobutyl, tert.butyl, n-pentyl, isopentyl, methylbutyl, dimethylbutyl og neopentyl.
30 Omfattet af familien af forbindelser med formlerne I
og II er de isomere former af de beskrevne forbindelser, herunder diastereoisomere, og de farmaceutisk acceptable salte deraf. Udtrykket "farmaceutisk acceptable salte" omfatter salte, der er gængs anvendt til dannelse af alkalimetal-35 salte og til dannelse af additionssalte af frie syrer eller frie baser. Da forbindelserne med formlerne I og II indehol- 6 DK 173589 B1 der basiske nitrogenatomer, er sådanne salte typisk syreadditionssalte eller kvaternære salte. Arten af saltet er ikke kritisk, forudsat at det er farmaceutisk acceptabelt, og syrer, som kan anvendes til dannelse af sådanne salte, 5 er naturligvis velkendt af fagfolk på området. Eksempler på syrer, som kan anvendes til dannelse af farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, omfatter sådanne uorganiske syrer som saltsyre, svovlsyre og phosphorsyre og sådanne organiske syrer som maleinsyre, ravsyre og citronsyre. Andre farmaceu-10 tisk acceptable salte omfatter salte med alkalimetaller eller jordalkalimetaller, såsom natrium, kalium, calcium og magnesium, eller med organiske baser, såsom dicyclohexylamin.
Alle disse salte kan fremstilles på konventionel måde, f.eks. ved omsætning af den hensigtsmæssige syre eller base med 15 den tilsvarende forbindelse med formler I og II.
Forbindelser med formlerne I og II kan syntetiseres ved metoder, som er beskrevet i litteraturen. F.eks. er synteser af N-acylderivater og Schiff-basederivater af D-cycloserin beskrevet af N.P. Jensen et al., J. Med. Chem., 20 23., 6-8 (1980). Synteser af N^N1 -diacylderivater af cyclose- rin er beskrevet af J.C. Howard, J. Org. Chem., 46, 1720-1723 (1981). Synteser af alkylderivater af cycloserin er beskrevet af C.H. Stammer, J. Med. Chem., 13 (6) , 1013 (1970). Synteser af L- og D-isomere af cycloserin samt analoge der-25 til er beskrevet af Pi. A. Plattner et al., Helv. Chim.
Acta., 40, 1531 (1957).
Biologisk vurdering.
Metode til afprøvning af glvcinbindina.
30 Synaptiske plasmamembraner (SPM) fremstilles ud fra rotteforhjerne og opbevares som tidligere beskrevet [J.B. Monahan og J.Michel, J. Neurochem., 48, 1699-1708 (1987)]. Frosne membraner optøs og fortyndes 1:20 med 0,04% "Triton® X-100" i 50 mM tris/acetat (pH 7,4) . Efter inkubering ved 35 37°C i 30 minutter samles SPM ved centrifugering ved 95.000 x g i 15 minutter. Perlen resuspenderes i 50 mM tris/acetat 7 DK 173589 B1 (pH 7,4, "Triton®"-frit) og homogeniseres i hånden fem gange. Membranerne centrifugeres igen som ovenfor. Perlen vaskes yderligere to gange med 50 mM tris/acetat (uden homogenisering) og centrifugeres. Slutperlen resuspenderes med homoge-5 nisering i 50 mM tris/acetat.
Ved den almene metode til afprøvning af receptorbinding sættes 10 nM [3H]-glycin til den hensigtsmæssige koncentration af forsøgsforbindelserne, og afprøvningen initieres ved tilsætning af 0,2-0,4 mg iskold SPM. Afprøvningen, 10 som foretages i 1,5 ml centrifugeglas, indstilles på et totalt volumen på 1,0 ml, idet alle tilsætninger foretages i 50 mM tris/acetat, pH 7,4, ved 4°C. Efter 10 minutters inkubering ved 2°C centrifugeres prøverne i 15 minutter ved 12.000 g (4°C) i en Beckman mikrofuge 12. Den ovenstående 15 væske suges bort, og spidsen af glasset indeholdende de pelleterede membraner afskæres og holdes i bevægelse i 0,5 ml Beckman BTS-450-vævsopløseliggører i et minimum på 6 timer ved stuetemperatur. Derefter tilsættes 5 ml Beckman MP-scintillationscocktail indeholdende 7 ml/liter eddikesyre, 20 og prøverne tælles på en Beckman LS 5800-væskescintillations-tæller med automatiske korrektioner for kvæle- og tælleeffektivitet. Ikke-specifik binding defineres som den tilbageværende binding i nærværelse af 0,1 mM glycin og beløber sig sædvanligvis til 25-35% af den totale binding. Bindingen af 25 [3H]-glycin til SPM analyseres ved anvendelse af Scatchard og Hill-transformationer, og for andre forbindelser bestemmes ved anvendelse af logit-log-analyser. Beregninger og regressionsanalyse gennemføres ved anvendelse af templater udviklet for Lotus 123 som tidligere beskrevet.
30
Resultat Kj (ttM)
Glycin 0,18 D-cycloserin 1,92 L-cycloserin >100 35 8 DK 173589 B1
Metoder.
Forsøgsdyr: Der anvendes Long-Evans-hanrotter, som vejer ca. 200 g (Sasco). De huses med to pr. bur med foder og vand ad libitum under forsøgets varighed.
5
Apparat: Apparatet består af plexiglaskasse (32 x 26 x 20 cm) med et låg og med et gulv af metalstænger anbragt 1,8 cm fra hverandre. Kassen deles i to kamre, hvoraf det ene er malet sort og det andet gråt. To døre (12 cm høje) 10 udskæres i kassens forside, således at adgang til hvert enkelt kammer er tilladt.
En Y-formet plexiglasbane fæstnes til kassens forside. Stænglen af dette Y er cm lang og umalet. Armene af Y (hver 15 især 14 cm lange) fører til de to døre, og de er hver især malet med farven på det kammer, hvortil de fører. Stænglen af Y'et strækker sig ud over kanten af det bord, hvorpå apparatet er placeret, således at den er ca. 75 cm over gulvet. Metalgulvet i kassen er forbundet til en Lafayette- 2 0 -stødgenerator, således at der kan afgives et stød på 0,5 mAmp.
Metode: På første forsøgsdag placeres hver enkelt rotte på banen og får lov at komme ind i et af kamrene. Derefter lukkes døren til dette kammer, og rotten får deref-25 ter lov at komme ind i det andet kammer. På den anden forsøgsdag får nogle af rotterne i.p. injektioner af enten D--cycloserin opløst i 0,9% saltopløsning eller saltopløsning alene. 60 minutter senere får hver enkelt rotte igen lov til at komme ind i et kammer, hvor den får et stød i fødderne 30 i 2 sekunder. Hvis rotten ikke tidligere har fået en injektion, injiceres den med enten D-cycloserin eller saltopløsning 10 sekunder efter stødet i fødderne. På den tredie forsøgsdag placeres rotten igen på banen og får lov at komme ind i et kammer. På dagene 2 og 3 noteres hver enkelt rottes 3 5 latenstid, før den går ind i et kammer, og hvilket kammer den går ind i.
9 DK 173589 B1
Virkningerne af D-cycloserin (10 mg/kg i.p.) på den passive undgåelsesindlæringslatenstid (sekunder) for at gå ind i kassen 24 timer efter stød.
Tidspunkt for medikamentbehandl ing 5 Før stød Efter stød
Saltopløsning 8,9 ± 1,5 14,8 ± 3,1 (n=6) (n=5) D-cycloserin 16,6 ± 3,0 22,8±2,4 10 (n=6) (n=6)
Intakt hippocampal struktur er nødvendig for hjernen for at behandle information og opbevare den i hukommelsen. Fænomenet "langtidspotentiering" (LTP) synes at være den 15 mekanisme, ved hjælp af hvilken denne proces indtræder. Den ledende rolle af N-methyl-D-aspartatreceptoren ("NMDA"), en undertype af stimulerende aminosyrereceptor, ved LTP er blevet entydigt fastlagt ved elektrofysiologiske studier. NMDA-antagonister, såsom 2-amino-7-phosphonoheptansyre (APH), 20 inhiberer etablering eller udvikling af LTP.
Fornylig er det ved neurofysiologiske studier blevet påvist, at glycin potentierer reaktionen på aktivering af NMDA-receptorer i dyrkede hjerneneuroner. Dette er en virkning, som er ufølsom for strychnin, og det postuleres, at 25 den resulterer af aktivering af en supraspinal glycinrecep-tor, som modulerer den åbning af Na+-Ca++-kanalen, som udløses af NMDA-aktivering. F.eks. forøger milacemid, som et glycinforstadium, glycinindholdet i hele hjernen med 30%.
Ved den ovenfor forklarede mekanisme kan denne glycinforøgel-30 se føre til en lettelse af NMDA-transmission og forbedring af hukommelsen og indlæringsevnen.
De fleste glycinligander er meget polære molekyler og krydser næppe blod-hjerne-barrieren. På grund af vanskeligheden ved at krydse blod-hjerne-barrieren er sådanne 35 ligander ikke biotilgængelige i koncentrationer, som er effektive til at være terapeutisk gavnlige.
Det er kendt, at D-cycloserin let passerer blod-hjerne-barrieren [Goodman og Gilman, The Pharmacologic Basis of 10 DK 173589 B1
Therapeutics, kapitel 53., 1210-1211 (1980)].
Det er overraskende og uventet, at D-cycloserin viser sig at have en så god affinitet for den strychinufølsomme glycinreceptor, som det er vist ved ovenstående bindingsdata.
5 Glycinagonister antages at lette NMDA-transmission og derfor at have en positiv virkning på LTP. Det postuleres, at forbedringen i LTP er knyttet til hukommelsesforøgelse.
Ved denne dyremodel til påvisning af hukommelses-forøgelse er tidsforsinkelsen hos rotten, før den går ind i 10 kammeret ("latensperioden"), et mål for rottens erindring om den tidligere erfaring med modtagelse af et stød i fødderne.
Jo længere latensperioden er, jo bedrere er den hukommelsesforøgende virkning af den afprøvede forbindelse. Disse dyreforsøg viser, at D-cycloserin, som virker som en glycin-15 ligand, har en hukommelsesforøgende virkning, som ved denne model er karakteriseret ved en forøget latenstid, før dyret går ind i afdelingen.
Indgivelse af forbindelser med formlerne I og II til mennesker kan ske ved enhver teknik, som er i stand til at 20 indføre forbindelserne i blodstrømmen hos en menneskelig patient, herunder oral indgivelse og ved intravenøse, in-tramuskulære og subcutane injektioner. Forbindelser, som er indikeret til profylaktisk terapi, vil fortrinsvis blive indgivet i en daglig dosis, som almindeligvis er i et område 25 fra 0,1 mg til 10 mg pr. kg legemsvægt pr. dag. En mere foretrukket dosering vil være et område fra 0,2 mg til 5 mg pr. kg legemsvægt. Især foretrukket er en dosering i et område fra 0,3 til 2,5 mg pr. kg legemsvægt pr. dag. En egnet dosis indgives i flere underdoser pr. dag. Disse under-30 doser kan indgives i enhedsdoseringsformer. Typisk kan en dosis eller underdosis indeholde fra 1 mg til 100 mg aktiv forbindelse pr. enhedsdoseringsform. En mere foretrukket dosering vil indeholde fra ca. 2 mg til 50 mg aktiv forbindelse pr. enhedsdoseringsform. Især foretrukket er en dose-35 ringsform indeholdende fra 3 mg til 25 mg aktiv forbindelse pr. enhedsdosis.
11 DK 173589 B1
Den aktive forbindelse indgives sædvanligvis i et farmaceutisk acceptabelt præparat. Sådanne præparater kan omfatte den aktive forbindelse sammen med ét eller flere farmaceutisk acceptable bærestoffer eller fortyndingsmidler.
5 Andre terapeutiske midler kan også være til stede i præparatet. Et farmaceutisk acceptabelt bærestof eller fortyndingsmiddel tilvejebringer en hensigtsmæssig grundmasse til aflevering af den aktive forbindelse uden indføring af uønskelige bivirkninger. Aflevering af den aktive forbindelse i sådanne 10 præparater kan ske ad forskellige veje, herunder oral, nasal, topisk, buccal og sublingual, eller ved parenteral indgivelse, såsom subcutane, intramuskulære, intravenøse og intradermale veje.
Præparater til oral indgivelse kan foreligge i form 15 af kapsler indeholdende den aktive forbindelse dispergeret i et bindemiddel, såsom gelatine eller hydroxypropylmethyl-cellulose, sammen med ét eller flere af midlerne smøremiddel, konserveringsmiddel, overfladeaktivt middel eller disperge-ringsmiddel. Sådanne kapsler eller tabletter kan indeholde 20 et præparat med kontrolleret frigivelse, således som den kan tilvejebringes ved en anbringelse af aktiv forbindelse i hydroxypropylmethylcellulose.
Præparater til parenteral indgivelse kan foreligge i form af vandige eller ikke-vandige, isotoniske, sterile 25 injektionsopløsninger eller -suspensioner. Disse opløsninger og suspensioner kan fremstilles ud fra sterile pulvere eller granuler med ét eller flere af de bærestoffer eller fortyndingsmidler, som er nævnt til anvendelse i præparaterne til oral indgivelse.
30
Claims (14)
1. Anvendelse af en forbindelse, som er valgt fra familien af forbindelser med formlen I
2. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 betyder hydrido, alkyl med 1-5 C-atomer, halogen-alkyl, hvori alkyldelen er en lineær alkylgruppe som ovenfor 5 defineret, substitueret med ét eller flere halogenatomer, fortrinsvis valgt blandt brom, chlor og fluor, cycloalkyl med 3-10 C-atomer, alkoxyalkyl med alkyldele med 1-10 C-atomer, eventuelt yderligere substitueret med ét eller flere halogenatomer, phenylalkyl, hvori alkyldelen er en alkylgrup-10 pe som ovenfor defineret, eller phenyl, R2 betyder hydrido, alkyl med 1-5 C-atomer, phenylalkyl, hvori alkyldelen er en lineær alkylgruppe som ovenfor defineret, phenyl, 15 0 0 OR3 II , II , II / -CR3, -C0R3, eller -CN V 20 den Schiff-base-afledte gruppe er afledt af acetylacetone, salicylaldehyd, benzophenonderivater og acetyleddikesyre-estere; og R3 betyder hydrido, alkyl med 1-5 C-atomer eller benzyl, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
3. Anvendelse ifølge krav 2, kendetegnet 25 ved, at R1 betyder hydrido; R2 betyder O O OR3 II , II , II / -CR3, -COR3, eller -CN 30 \ R3 den Schiff-base-afledte gruppe er valgt blandt II J? II OH
35 CH3^\^^CH3 , /C 1 ^ ' DK 173589 B1 hvor X og Y hver især er én eller flere substituenter valgt blandt hydrido, alkyl med 1-5 C-atomer og halogen, og R3 betyder hydrido, alkyl med 1-5 C-atomer eller phenyl, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
4. Anvendelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at den Schiff-base-afledte gruppe er IL JL II 0H CH3/S^^CH3 , 1 0 0H eller Y-^r hvor X og Y hver især betyder fluor, chlor eller brom, og R2 og R3 hver især betyder hydrido, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
5. Anvendelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, at forbindelsen er D-4-amino-3-isoxazolidon eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
5 V0vw r1\nW (i) r2/ U 0 10 hvor R1 betyder hydrido, lineært eller forgrenet alkyl med 1-20, fortrinsvis 1-10 C-atomer, halogenalkyl, hvori alkyl-delen er en lineær alkylgruppe som ovenfor defineret, substitueret med ét eller flere halogenatomer, fortrinsvis valgt blandt brom, chlor og fluor, alkoxyalkyl med alkyldele 15 med 1-10 C-atomer, eventuetl yderligere substitueret med ét eller flere halogenatomer, cycloalkyl med 3-10 C-atomer, aralkyl med alkyl som ovenfor defineret eller aryl, R2 betyder hydrido, alkyl, aralkyl med alkyl som ovenfor defineret, aryl, 20 O 0 0 R3 0 II , II , II / II -CR3, -COR3, -CN eller -CH2CNH2 , \ 3
25 R3 eller R1 og R2, der er bundet til 4-amino-nitrogenatomet i formlen (I), kan sammen danne en Schiff-base-afledt gruppe valgt blandt derivater af aldehyder og ketoner, og R3 betyder hydrido, lineært eller forgrenet alkyl med 1-20, fortrinsvis 30 1-10 C-atomer, halogenalkyl, hvori alkyldelen er en lineær alkylgruppe som ovenfor defineret, substitueret med ét eller flere halogenatomer, fortrinsvis valgt blandt brom, chlor og fluor, alkoxy eller alkoxyalkyl med alkyldele med 1-10 C-atomer, eventuelt yderligere substitueret med ét eller 35 flere halogenatomer, cycloalkyl med 3-10 C-atomer, aralkyl med alkyl som ovenfor defineret eller aryl, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til fremstilling af et farmaceutisk præparat til forbedring af erkendelsesfunktionen DK 173589 B1 hos et menneske eller et dyr.
6. Anvendelse ifølge krav 1 til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af en kognitiv mangel 25 knyttet til en neurologisk lidelse.
7. Anvendelse ifølge krav 6, ved hvilken den neurologiske lidelse er Alzheimer's sygdom.
8. Anvendelse ifølge krav 6 eller 7, ved hvilken forbindelsen er D-4~amino-3-isoxazolidon.
9. Farmaceutisk dosisform, kendetegnet ved, , at den indeholder en forbindelse ifølge krav 1 i en mængde på fra 1 mg til 100 mg pr. enhedsdosisform.
10. Dosisform ifølge krav 9, kendetegnet ved, at den terapeutisk virksomme forbindelse er til stede 35. en mængde på fra 2 mg til 50 mg pr. enhedsdosisform.
11. Dosisform ifølge krav 9, kendetegnet DK 173589 B1 ved, at den terapeutisk virksomme forbindelse er til stede i en mængde på fra 3 mg til 25 mg pr. enhedsdosisform.
12. Dosisform ifølge ethvert af kravene 9-11, kendetegnet ved, at den terapeutisk virksomme forbin- 5 delse er D-4-amino-3-isoxazolidin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
13. Dosisform ifølge ethvert af kravene 9-12 til anvendelse ved behandling af en kognitiv mangel knyttet til en neurologisk lidelse, ved behandling af Alzheimer’s sygdom 10 eller ved forbedring eller forøgelse af hukommelsen.
14. Dosisform ifølge krav 13 til forøgelse af hukommelsen tilvejebragt ved langtids-potensering. 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12712187 | 1987-12-01 | ||
| US07/127,121 US4904681A (en) | 1987-12-01 | 1987-12-01 | D-cycloserine and its prodrugs as cognitive enhancers |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK669088D0 DK669088D0 (da) | 1988-11-30 |
| DK669088A DK669088A (da) | 1989-06-02 |
| DK173589B1 true DK173589B1 (da) | 2001-04-02 |
Family
ID=22428413
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198806690A DK173589B1 (da) | 1987-12-01 | 1988-11-30 | Anvendelse af D-cycloserin og dets forstadier eller farmaceutisk acceptable salte deraf til fremstilling af præparater til |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4904681A (da) |
| EP (2) | EP0319824B1 (da) |
| JP (2) | JPH0621065B2 (da) |
| KR (1) | KR0134198B1 (da) |
| AT (1) | ATE68698T1 (da) |
| AU (4) | AU622630B2 (da) |
| CA (1) | CA1328617C (da) |
| DE (1) | DE3865817D1 (da) |
| DK (1) | DK173589B1 (da) |
| ES (1) | ES2040314T3 (da) |
| FI (1) | FI885559A0 (da) |
| GR (1) | GR3003571T3 (da) |
| IE (1) | IE61825B1 (da) |
| IL (1) | IL88531A (da) |
| NO (1) | NO885337D0 (da) |
| NZ (1) | NZ227131A (da) |
| PH (1) | PH26467A (da) |
| PT (1) | PT89109B (da) |
| WO (1) | WO1989005144A1 (da) |
| ZA (1) | ZA888981B (da) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5187171A (en) * | 1989-01-09 | 1993-02-16 | G. D. Searle & Co. | Use of a glycine b partial agonist as an antipsychotic |
| US5061721A (en) * | 1989-03-15 | 1991-10-29 | G. D. Searle & Co. | Composition containing d-cycloserine and d-alanine for memory and learning enhancement or treatment of a cognitive or psychotic disorder |
| US5260324A (en) * | 1990-02-06 | 1993-11-09 | G. D. Searle & Company | Composition containing D-cycloserine and D-alanine for memory and learning enhancement or treatment of a cognitive or psychotic disorder |
| US5066665A (en) * | 1990-05-21 | 1991-11-19 | Warner-Lambert Co. | Substituted isoxazolidin-3-ones and derivatives thereof acting at muscarinic receptors |
| JPH07505908A (ja) * | 1992-09-28 | 1995-06-29 | マックセチーニ、マリア ルイザ | Ｎｍｄａ受容体のアロステリックモジュレーター |
| US5428069A (en) * | 1993-01-11 | 1995-06-27 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services | Treating cognition with, aminocyclopropanecarboxylic derivatives |
| US5523323A (en) * | 1993-09-14 | 1996-06-04 | Maccecchini; Maria-Luisa | Use of partial agonists of the NMDA receptor to reduce opiate induced tolerance and dependence |
| NZ260302A (en) * | 1994-04-13 | 1996-05-28 | New Zealand Meat Ind Res Inst | Treating bait aversion by including substances which disrupt the associative learning process into bait compositions |
| WO1996015788A1 (en) | 1994-11-23 | 1996-05-30 | G.D. Searle & Co. | Use of amino-isoxazolidone compounds for improvement of implicit memory |
| WO1996015787A1 (en) * | 1994-11-23 | 1996-05-30 | G.D. Searle & Co. | Use of amino-isoxazolidone compounds for treatment of memory impairment following traumatic brain injury |
| ATE204852T1 (de) * | 1995-02-15 | 2001-09-15 | Bearsden Bio Inc | Alkylcarboxy-aminosäure modulatoren für den kainat-rezeptor |
| US6361957B1 (en) | 1999-08-03 | 2002-03-26 | Glytech, Inc. | Assay for D-serine transport antagonist and use for treating psychosis |
| PT871440E (pt) * | 1995-12-07 | 2006-07-31 | Daniel C Javitt | Tratamento de sintomas negativos e cognitivos de esquizofrenia com antagonistas da captacao de glicina |
| US6355681B2 (en) * | 1995-12-07 | 2002-03-12 | Glytech, Inc. | Glycine substitutes and precursors for treating a psychosis |
| FR2742748B1 (fr) * | 1995-12-21 | 1998-01-30 | Adir | Nouveau derive de 4-imidazolidinone, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent |
| KR100396114B1 (ko) * | 1996-10-31 | 2003-11-20 | 동아제약 주식회사 | D-시클로세린의 제조방법 |
| RU2219924C2 (ru) * | 1998-04-14 | 2003-12-27 | Дзе Дженерал Хоспитал Корпорейшн | Способ лечения нейропсихиатрических расстройств |
| ATE321553T1 (de) | 1998-06-10 | 2006-04-15 | Meiji Seika Kaisha | Arzneimittel für hinterstrangataxie und zusammensetzung zur behandlung von hinterstrangataxie |
| US20040122090A1 (en) * | 2001-12-07 | 2004-06-24 | Lipton Stuart A. | Methods for treating neuropsychiatric disorders with nmda receptor antagonists |
| US20060252761A1 (en) * | 2001-03-29 | 2006-11-09 | Michael Davis | Augmentation of extinction via administration of sub-antimicrobial doses of D-cycloserine |
| AU2002311784B2 (en) * | 2001-03-29 | 2007-11-22 | Michael Davis | Acute pharmacologic augmentation of psychotherapy with enhancers of learning or conditioning |
| CA2442798A1 (en) * | 2001-04-02 | 2002-10-10 | Panorama Research, Inc. | Antioxidant nitroxides and nitrones as therapeutic agents |
| US7160913B2 (en) * | 2002-09-13 | 2007-01-09 | Thomas Jefferson University | Methods and kit for treating Parkinson's disease |
| RS20050851A (sr) * | 2003-05-27 | 2008-04-04 | Forest Laboratories Inc., | Kombinacija antagonista nmda receptora i selektivnog inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina za lečenje depresije i drugih poremećaja raspoloženja |
| WO2005014797A2 (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-17 | The Burnham Institute | P16 mediated regulation of nmda receptors |
| US7619007B2 (en) * | 2004-11-23 | 2009-11-17 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for administering an NMDA receptor antagonist to a subject |
| KR101406456B1 (ko) * | 2005-04-06 | 2014-06-20 | 아다마스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | Ｃｎｓ 장애의 치료를 위한 방법 및 조성물 |
| EP2331571B1 (en) | 2008-09-18 | 2015-08-26 | Northwestern University | Nmda receptor modulators and uses thereof |
| US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| US8951968B2 (en) | 2009-10-05 | 2015-02-10 | Northwestern University | Methods of treating depression and other related diseases |
| SG10201811584RA (en) | 2010-02-11 | 2019-01-30 | Univ Northwestern | Secondary Structure Stabilized NMDA Receptor Modulators And Uses Thereof |
| KR101692275B1 (ko) | 2010-02-11 | 2017-01-04 | 노오쓰웨스턴 유니버시티 | ２차 구조 안정화된 ｎｍｄａ 수용체 조절제 및 그의 용도 |
| HUE043843T2 (hu) | 2013-01-29 | 2019-09-30 | Aptinyx Inc | Spiro-laktám NMDA receptor modulátorok és azok alkalmazása |
| AU2014212485C1 (en) | 2013-01-29 | 2018-10-25 | Aptinyx, Inc. | Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof |
| CA2898863A1 (en) | 2013-01-29 | 2014-08-07 | Naurex, Inc. | Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof |
| AU2014212501A1 (en) | 2013-01-29 | 2015-07-30 | Aptinyx, Inc. | Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof |
| EA201591404A1 (ru) | 2013-01-29 | 2016-01-29 | Аптиникс Инк. | Спиролактамные модуляторы рецептора nmda и их применение |
| WO2017201285A1 (en) | 2016-05-19 | 2017-11-23 | Aptinyx Inc. | Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof |
| CA3024606C (en) | 2016-05-19 | 2019-09-03 | Aptinyx Inc. | Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof |
| BR112019001926A2 (pt) | 2016-08-01 | 2019-08-06 | Aptinyx Inc | moduladores do receptor nmda espiro-lactama e bis-espiro-lactama e usos destes |
| BR112019001768A2 (pt) | 2016-08-01 | 2019-06-11 | Aptinyx Inc | moduladores do receptor de spiro-lactamas nmda e usos dos mesmos |
| CA3031534C (en) | 2016-08-01 | 2023-10-17 | Aptinyx Inc. | Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof |
| JP7032378B2 (ja) | 2016-08-01 | 2022-03-08 | アプティニックス インコーポレイテッド | スピロ－ラクタムｎｍｄａ受容体修飾因子及びその使用 |
| EP3490990B1 (en) | 2016-08-01 | 2023-12-06 | Tenacia Biotechnology (Hong Kong) Co., Limited | Spiro-lactam nmda modulators and methods of using same |
| EP3427729A1 (en) | 2017-07-13 | 2019-01-16 | Paris Sciences et Lettres - Quartier Latin | Probenecid for use in treating epileptic diseases, disorders or conditions |
| WO2019152687A1 (en) | 2018-01-31 | 2019-08-08 | Aptinyx Inc. | Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3050800C2 (da) * | 1979-03-22 | 1989-06-22 | Continental Pharma Inc., Bruessel/Bruxelles, Be |
-
1987
- 1987-12-01 US US07/127,121 patent/US4904681A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-11-28 PH PH37866A patent/PH26467A/en unknown
- 1988-11-29 EP EP88119863A patent/EP0319824B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-29 AT AT88119863T patent/ATE68698T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-29 IE IE356788A patent/IE61825B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-11-29 DE DE88119863T patent/DE3865817D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-29 IL IL88531A patent/IL88531A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-11-29 AU AU26319/88A patent/AU622630B2/en not_active Ceased
- 1988-11-29 PT PT89109A patent/PT89109B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-11-29 NZ NZ227131A patent/NZ227131A/xx unknown
- 1988-11-29 ES ES88119863T patent/ES2040314T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-30 JP JP63303873A patent/JPH0621065B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-30 NO NO885337A patent/NO885337D0/no unknown
- 1988-11-30 KR KR1019880015895A patent/KR0134198B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-11-30 ZA ZA888981A patent/ZA888981B/xx unknown
- 1988-11-30 DK DK198806690A patent/DK173589B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-11-30 FI FI885559A patent/FI885559A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-11-30 CA CA000584621A patent/CA1328617C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-01 AU AU28130/89A patent/AU2813089A/en not_active Abandoned
- 1988-12-01 EP EP89900543A patent/EP0421997A1/en not_active Withdrawn
- 1988-12-01 WO PCT/US1988/004244 patent/WO1989005144A1/en not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-01-15 GR GR910401170T patent/GR3003571T3/el unknown
- 1992-02-10 AU AU10839/92A patent/AU1083992A/en not_active Abandoned
- 1992-07-03 JP JP4177094A patent/JPH05201859A/ja active Pending
-
1994
- 1994-10-26 AU AU77467/94A patent/AU7746794A/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT89109B (pt) | 1993-07-30 |
| AU2813089A (en) | 1989-07-05 |
| ATE68698T1 (de) | 1991-11-15 |
| ES2040314T3 (es) | 1995-04-01 |
| NO885337D0 (no) | 1988-11-30 |
| CA1328617C (en) | 1994-04-19 |
| DK669088A (da) | 1989-06-02 |
| IE61825B1 (en) | 1994-11-30 |
| IL88531A (en) | 1993-02-21 |
| KR890009392A (ko) | 1989-08-01 |
| AU2631988A (en) | 1989-06-01 |
| KR0134198B1 (ko) | 1998-04-21 |
| JPH01193220A (ja) | 1989-08-03 |
| NZ227131A (en) | 1991-09-25 |
| AU622630B2 (en) | 1992-04-16 |
| DE3865817D1 (da) | 1991-11-28 |
| WO1989005144A1 (en) | 1989-06-15 |
| GR3003571T3 (da) | 1993-03-16 |
| PT89109A (pt) | 1989-12-29 |
| ZA888981B (en) | 1990-01-31 |
| DK669088D0 (da) | 1988-11-30 |
| US4904681A (en) | 1990-02-27 |
| EP0421997A1 (en) | 1991-04-17 |
| FI885559A0 (fi) | 1988-11-30 |
| AU7746794A (en) | 1995-01-05 |
| AU1083992A (en) | 1992-05-07 |
| EP0319824B1 (en) | 1991-10-23 |
| IL88531A0 (en) | 1989-06-30 |
| PH26467A (en) | 1992-07-27 |
| EP0319824A1 (en) | 1989-06-14 |
| JPH0621065B2 (ja) | 1994-03-23 |
| JPH05201859A (ja) | 1993-08-10 |
| IE883567L (en) | 1989-06-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK173589B1 (da) | Anvendelse af D-cycloserin og dets forstadier eller farmaceutisk acceptable salte deraf til fremstilling af præparater til | |
| RU2566821C2 (ru) | Модулятор nmda-рецептора со стабилизированной вторичной структурой и его применение | |
| US8822462B2 (en) | Subunit selective NMDA receptor potentiators for the treatment of neurological conditions | |
| RU2384574C2 (ru) | БЕНЗО[d] ИЗОКСАЗОЛ-3-ОЛЬНЫЕ ИНГИБИТОРЫ DAAO | |
| US4874780A (en) | Anticancer compounds | |
| US5187171A (en) | Use of a glycine b partial agonist as an antipsychotic | |
| JP2004535398A (ja) | ＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤としてのヒドロキサム酸およびアシルヒドロキサミン | |
| SU1545941A3 (ru) | Способ получени оксотиазолидиновых соединений | |
| WO2017131097A1 (ja) | アダマンタン誘導体およびその使用 | |
| US5087633A (en) | Use of a glycine B partial agonist for memory and learning enhancement or treatment of a cognitive disorder | |
| US5468763A (en) | Use of a glycine B partial agonist for memory and learning enhancement or treatment of a cognitive disorder | |
| US20040019200A1 (en) | Mixed steroidal 1, 2, 4, 5- tetraoxane compounds and methods of making and using thereof | |
| US5476867A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| US20010027204A1 (en) | Use of amino-isoxazolidone compounds for improvement of implicit memory | |
| US10259827B2 (en) | BMP potentiators | |
| WO2018181986A1 (ja) | アダマンチルメチルアミン誘導体およびその医薬としての使用 | |
| WO2024086182A1 (en) | Treatment of mitochondrial diseases with sgc stimulators | |
| EA045493B1 (ru) | Производные аминопиридина и их применение в качестве селективных ингибиторов alk–2 | |
| JPH01287023A (ja) | 利尿剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |