SU1545941A3 - Способ получени оксотиазолидиновых соединений - Google Patents

Abstract

Изобретение относитс  к гетероциклическим соединени м и, в частности, к получению оксотиазолидиновых соединений формулы CH₂-Y-CH₂-C(O)-N(R¹), где R¹ - группа формулы @ где N=1

M=2

X- -N- или N @

Y- -S @ или - SO₂ -, или их солей, которые обладают фармакологическими свойствами. Цель изобретени  - разработка способа получени  новых соединений, обладающих улучшенной противоамнезиальной активностью. Получение ведут окислением соединени  формулы CH₂- S -CH₂-C(O)- N(R¹), где R¹ имеет указанное значение.

Description

Изобретение относится к способу получения новых соединений окситиазолидина, а именно к получению новых оксотиазолидиновых соединений обшей формулы

X/ίο ⁽¹>

N

I

Hi где R, - группа формулы

-сн₂- Ш _η-Ν0Χ- СН

'_________________________ нений формулы CH₇-Y-CH₇-C(O)~N(R, ), где R, - группа формулы

СНзЧС0)_п-К7>-СН_х

Ылп л О где η = 1 ; m = 2; X--N- или ;

Y - Sθ или - S0₇-, или их солей, которые обладают фармакологическими свойствами. Цель изобретения - разработка способа получения новых соединений, обладающих улучшенной противоамнезиальной активностью. Получение ведут окислением соединения формулы СП j-S-СЛЦ-С(O)-N(R;) , где R, имеет указанное значение. 1 табл.

X - -N- иЛи “И / θ ,

Υ - -S/θ или S0_? , являющихся полезными в качестве фармакологических средств, особенно активаторов познавательной способности (мышления).

Цель изобретения - способ получения новых соединений, обладающих улучшенной противоамнезиальной активностью .

Соединение (I) получают с помощью следующего процесса.

S—ιY—.

I Ап окисление <

N -------* N

I .I

I R1 ' .

где R₇ иУ имеют указанные значения.

где η - целое число 1; m - целое число 2;

SU .„.1545941 >

Пример I . Раствор л,-хлорбензойной кислоты (О’,84 г) в дихлорметане (15 мл) добавляют каплями к раствору 1-(4-оксо-3-тиазолидинил)-а цетил-4-дифенилметилпиперезина (1,45 г) в дихлорметане (15 мл) при 0°С при перемешивании. После выдерживания раствора при перемешивании 2 ч при той же температуре смешивают его с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл). Органический слой отделяют, промывают водой и высушивают над сульфатом натрия.

Остаток после выпаривания перекристаллизовывают из смеси ацетона с метанолом, что дает 4-оксо-3-(дифенилметилпиперазин-1-ип-карбонилметил)-тиазолидин-1-оксид в виде бесцветных призм,т.пл. 225-226°С.

ПК (нужоль): 1680, 1650, 1610 см ’.

ЯМР (дейтерированный хлороформ дейтерированный метанол, ): 2,23 2,63 (4Н, мультиплет), 3,27 - 3,70 (6Н, мультиплет), 3,80-4,95 (5Н, .

мультиплет) и 7,10-7,53 (ЮН, мультиплет) .

Пример 2. Раствор перманганата калия (0,34 г) в воде (3,5 мл) добавляют каплями к раствору 1-(4-оксо-3-тиазолидинил)-ацетил-4-дифенилметилпиперазина (0,5 г) в уксусной кислоте (5 мл) при перемешивании в течение 5 мин при 20°С, смесь перемешивают при температуре окружающей среды 1 ч. Полученную смесь промывают водным бисульфитом натрия и экстрагируют хлороформом (10 мл). Водный слой экстрагируют хлороформом. Объединенные хлороформные слои промывают водой, высушивают над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат выпаривают в вакууме, что приводит к твердому веществу.

Твердое вещество растворяют в хлороформе и подвергают колоночной хроматографии, используя хлороформ для отмывки из адсорбента. Фракцию, содержащую целевое соединение, выпаривают в вакууме, что дает 4-оксо-3-(4-дифенилметилпиперазин-1-ид-карбонил) -тиазолидин-1,1-диоксид (0,15 г) в виде бесцветных призм, т.пл. 209 211° С.

ИК (нужоль): 1675, 1670, 1420 см^-'.

ЯМР (дейтерированный хлороформ’^): 2,17-2,55 (4Н, мультиплет), 3,2-3,7 (411, мультиплет), 3,78 (211, синглет),

4,25 (ЗН, синглет), 4,65 (211,синглет) и 6,95-7,55 (ЮН, мультиплет).

Пример 3. Раствор м-хлорнадбензойной кислоты (0,87 г) в дихлорметане (10 мл) добавляют каплями к раствору 1-(4-оксо-З-тиазолидинил)-ацетил-4-дифенилметилпиперазина (1 г) в дихлорметане (Ю мл) при перемешивании в течение 30 мин при Ю°С, й смесь перемешивают 5,5 ч при окружающей температуре. К полученной смеси добавляют Ν,Ν-диметилформамид (20 мл), затем смесь перемешивают всю ночь при той же температуре. Полученную смесь вносят в ледяную воду (100 мл), хлороформ (100 мп) и водный йодид натрия. Хлороформный слой промывают водным раствором натриевой соли тиосерной кислрты и рассолом, высушивают над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат выпаривают в вакууме, что дает маслообразный остаток . Остаток измельчают до порошкообразного состояния с эфиром и диазопропиловым эфиром, что дает осадок. Осадок промывают диизопропиловым эфиром и высушивают, что дает 4-ок~ со-3-(4-дифенилметилпипера зин-1-ил-карбонилметил)-тиазолидин-5 N«-диоксид, выражаемый формулой

(0,34 г), т.пл. 161,5-164°С₁

ИК (нужоль): 1690, 1675, 1640, 1490, 1480, 1415 см ’.

ЯМР (дейтерированный хлороформ, «Г): 2,45-3,7 (ЮН, мультиплет), 3,75 (111, дублет, Л = 17 Гц), 4,85 (1Н, дублет, J = 12 Гц), 5,68 (ΙΗ, синглет) и 7,1-7,4 (ЮН, мультиплет).

Масс-спектр (M/Z): 427 (И*).

Предлагаемые целевые соединения (I) являются полезными в качестве фармацевтических средств. Эти средства являются активаторами мышления, потенциально пригодными для лечения пациентов, страдающих в связи со старческим возрастом ухудшенной памятью или амнезией. Кроме того, целевые соединения (I) могут оказаться полезными при лечении пациентов, име~

I 545941 ющих различные степени неспособности воспринимать обучение .

Испытание влияния соединения (I) на электроконвульсивную индуцированную током амнезию. $

Самцы ddY мышей в возрасте 6 нед, весящие 30-25 г,применялись группами по 20 особей.

Оборудование, устраняющее возможность пассивного перехода, состоит из двух отделений V-образной формы одинакового размера (светлого и затемненного) , которые разделены падающей дверкой. Диаметр камеры нижний 4 см, верхний 10 см, высота 10 см, длина 14 см. Светлая камера сконструирована целиком из прозрачной пластмассы. Ее освещают от источника мощностью 60 Вт, расположенного над 20 камерой на высоте около 10 см. Темная камера сконструирована из пластмассы, окрашенной в черный цвет. Пол каждой камеры состоит из 24 стерженьков из нержавеющей стали диаметром 2 мм, 25 расположенных на расстоянии 5 мм один от другого. К стерженькам подводят импульсы переменного тока постоянного напряжения, вызывающие шок воздействием на лапки. 30

Животное подвергают тренировочной обработке путем помещения в светлую камеру. Животное приручают 30 с и открывают падающую дверку. Как только |животное поместит все 4 лапки на ре(щетку на полу темной камеры, падающую |Дверку опускают и после этого прилагают шоковое воздействие напряжением 60 Вт на 3 с. Дверку снова открывают и перемещают животное обратно в свет- дд лую камеру. Тотчас же после достижения пассивного устранения ответной реакции через уши производят электроконвульсивный ток, после чего вво дят дозировку испытуемого соединения $ путем приема через рот. Испытуемое соединение, суспендированное в 0,5%ном растворе метилцеллюлозы, вводят также за 1 ч до испытания. Животное вводят снова через 24 ч с применением той же самой процедуры за исключением шокового воздействия.

Измеряют латентность животного в отношении прохождения через темную камеру.

Если животное не делает поступа- , тельного шага на протяжении темной камеры в течение 300 с, опыт принимали как прошедший установленный срок.

Испытывали следующие соединения по примерам 1-3 соответственно:

О

⁰ (И) ch^onQnch

O-iS—.

γ ХЭ

S—.

Μ О .0

V /О (IV)

СН₂СОпС;^ксн^0 также известное соединение

S—, °Sr^N . /^сгз (ch₂\-nQ^N4O ’^2HC1 /© (ΠΙ) (V)

В таблице показан результат, таний в виде активности против зии (процент выздоровления).

Противоамнезиальную активность подсчитывают по следующей формуле:

испыамне% выздоровления = д- - х 100, где А - длительность задерживания необработанных групп, с;

В - длительность задерживания групп, обработанных электро конвульсивным током, с;

С - длительность задерживания групп, обработанных электроконвульсивным током испытуемым соединением, с.

Испытуемое соединение при дозе 10 мг/кг	Процент выздоров ления
(II)	52,8**
(III)	42,7*
(IV)	32,3*
(V)	1 1 1 1 1 1 1 1 r-J 1 - 1 Ln 1 1 1 1 1 1 1
*Р <0,05;
**Р < 0,01.

Целевое соединение (I) обычно можно вводить с лечебной целью теплокровным животным, включая человек;!, при пребывании в форме обычной фармацевтической композиции, такой как капсула, микрокапсула, таблетка, гранула, порошок, лепешка, сироп, аэрозоль, ингаляция, раствор, инъекция, суспензия, эмульсия, суппозиторий, мазь, притирание и тому подобное.

Фармацевтическая композиция может содержать различные органические или неорганические материалы-носители, обычно употребляемые с фармацевтической целью. Примерами служат индифферентная среда для лекарственной композиции (например, сахароза, тростниковый сахар, маннит, сорбит, лактоза, глюкоза, целлюлоза, тальк, фосфат кальция, карбонат кальция и т.д.)', связующее средство (целлюлоза, метилцеллюлоэа, оксипропилцеллюлоза, полипропилпирролидон, желатин, аравийская 25 камедь, гуммиарабок, сенегальская камедь, полиэтиленгликоль, сахароза, тростниковый сахар, крахмал и т.д.); рассеивающее и распределяющее средство (например, крахмал, карбоксиметил- зд целлюлоза, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, окс.ипропил - производное крахмала, натрийгликоль - крахмал, бикарбонат натрия, фосфат кальция, цитрат кальция и т.д.); смазыва- ₃$ ющее средство (например, стеарат магния, тальк, натрий лаурцлсульфат и т.д.); ароматизирующее и улучшающее вкус средства (например, лимонная кислота, ментол, глицин, порошкообразный высушенный апельсин и т.д.); консервирующее средство (бензоат натрия, бисульфит натрия, метил- и пропилпроизводные парааминобензойной кислоты); стабилизатор (лимонная кислота, лимонно-кислый натрий, уксусная кислота и т.д.); суспендирующёе средство (например, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, стеарат алюминия и т.д.); диспергирующее средство, водное разбавляющее средство (например, вода); образующее основу воскообразное вещество (например, масло какао, полиэтиленгликоль, белый вазелин и т.д.).

Дозировка активного ингредиента надлежит изменению в зависимости от различных факторов, таких как вес и/или возраст пациента, характер пути введения с лечебной целью. Обычно эффективную дозу выбирают в пределах приблизительно 2-1000 мг/сут при приеме через рот, около 1-250 мг/сут для внутримышечной или внутривенной инъекции.

Указанное общее суточное количество можно давать пациенту отдельными частями, с промежутками 6-12 ч в сутки. Предпочтительная единичная доза рассматриваемого активного ингредиента может находиться, например, в приблизительном интервале 1-300 мг для 1 таблетки или капсулы, 1-250 мг на 1 ампулу.

Как видно из таблицы предлагаемые „ соединения показывают больший процент выздоровления, чем известное соединение .

Claims (1)

1. Формула изобретения

   Способ получения оксогиазолидиновых соединений общей формулы

   I где R, представляет собой группу фор мулы

   - сн₂- (СО) -N0X-CH

   KHjta в которой η = 1;

   m = 2;

   X - -N- или

   Т

   Y - -S- или отличающий с соединение формулы что где R, имеет указанные значения, подвергают окислению.