JPH06312928A - 抗不整脈作用、鎮痛作用およびマルチ薬剤耐性を示す医薬品並びにその製造法 - Google Patents

抗不整脈作用、鎮痛作用およびマルチ薬剤耐性を示す医薬品並びにその製造法

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JPH06312928A
JPH06312928A JP5246834A JP24683493A JPH06312928A JP H06312928 A JPH06312928 A JP H06312928A JP 5246834 A JP5246834 A JP 5246834A JP 24683493 A JP24683493 A JP 24683493A JP H06312928 A JPH06312928 A JP H06312928A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 生理学的に懸念されることのない酸付加塩並
びにアゼラスチンの光学異性体およびフレゼラスチンの
光学異性体を使用する、抗不整脈作用、鎮痛作用および
マルチ薬剤耐性を示す医薬品。 【構成】 本発明によるフタラジノン誘導体は、一般式
Ｉ： ［式Ｉ中のＡ及びＢは以下の組合せをとる： Ａ＝２−チエニル；Ｒ＝キヌクリジン−３−イル Ａ＝２−クロロフェニル；Ｒ＝１−フェネチルピペリ
ジン−４−イル］で示される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】フタラジノン誘導体アゼラスチン
（ＩＮＮ）は、気管支喘息およびアレルギー性および季
節性鼻炎の治療および予防において十分な成果をおさめ
て使用された。これは、ドイツ連邦共和国特許第２１６
４０５８号明細書の記載により、合成によって入手可能
である。
【０００２】
【従来の技術】後続化合物として、Ｄ−１８０２４−塩
酸塩（ＩＮＮ：フレゼラスチン）は、ラセミ体混合物の
形態で展開されている。この製造は、欧州特許第２２２
１９１号明細書に記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】前記の従来技術の視点
より、本発明には、１つの課題が課された。
【０００４】
【課題を解決するための手段】ところで、驚異的なこと
に、一般式Ｉ：
【０００５】
【化１０】
【０００６】〔式中、Ａは、フェニル基（非置換、一回
または数回ハロゲン置換されている）、ＨまたはＣ1〜
Ｃ3アルキル基、２−フリル基または２−チエニル基を
表し、Ｒは、
【０００７】
【化１１】
【０００８】（但し、Ｙは、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキル
基を表し、この場合、アルキル基は、（置換された）フ
ェニル環、ヒドロキシ基またはアルコキシカルボニル基
で置換されていてもよい）を表す〕で示されるフタラジ
ノン誘導体並びに次式ＩＩ：
【０００９】
【化１２】
【００１０】および式ＩＩＩ：
【００１１】
【化１３】
【００１２】および式ＩＶ：
【００１３】
【化１４】
【００１４】で示される全ての生理学的に懸念されるこ
とのない酸付加塩並びにアゼラスチンの光学異性体およ
びフレゼラスチンの光学異性体は、抗不整脈作用を有す
ることが見出された。これらは、おそらく第ＩＩＩ種抗
不整脈作用化合物の群に分類することができる。
【００１５】更に、この化合物は、鎮痛活性を有する。
【００１６】更に、本発明による化合物は、アンチメテ
ィック作用（ａｎｔｉｍｅｔｉｓｃｈｅｎ Ｅｆｆｅｋ
ｔ）を有する。このアンチメティック作用は、スプラチ
ンによって誘発された嘔吐の抑制によって、覚醒してい
るブタにおいて、経口または静脈内投与後に見出され
た。
【００１７】覚醒しているブタの中でのシスプラチンに
よって誘発された嘔吐の抑制。数字は、観察期間の間の
嘔吐発作の回数を表す。値は、５つの異なる実験の平均
値を表す。
【００１８】
【表１】
【００１９】式Ｉによる化合物の製造は、ドイツ連邦共
和国特許２１６４０５８号明細書の記載により行なわ
れ、式ＩＩによる化合物は、ドイツ連邦共和国特許第２
１６０５８号明細書、例１０に記載の方法と同様にして
得られる。
【００２０】式ＩＩＩによる化合物は、欧州特許第１７
４４６４号明細書中の例２と同様にして製造される。
【００２１】式ＩＶによる化合物の合成は、欧州特許第
０２２２１９１号明細書中に記載された方法（例３６）
により行なわれる。
【００２２】
【実施例】アゼラスチンおよびフレゼラスチンの光学異
性体は、分別蒸溜された結晶の方法を用いて取得され
た。アゼラスチンの絶対立体配置は、Ｘ線構造分析法に
よって定められた。
【００２３】抗不整脈作用の試験を、次の試験方法によ
り行なった。
【００２４】交雑種の２０羽の飼いウサギ（Ｋａｎｉｎ
ｃｈｅｎ）および１４７５±７５ｇ（平均値±標準誤差
（Ｓ．Ｅ））を有する雌雄を使用した。この動物を、頭
部への打撃によって殺し、その心臓を摘出し、右心室の
前方自由壁面（ｖｏｒｄｅｒｅｎ ｆｒｅｉｅｎ Ｗａ
ｎｄ）の索並びに右心室の乳頭筋を解剖し、ロックの溶
液（Ｌｏｃｋ’ｓ Ｌｏｅｓｕｎｇ）を含有する熱い器
官浴の（“非毒性のゴム”）の底部に固定した。この溶
液を、次のように合成しておいた：Ｎａ+１４０ミリモ
ル／ｌ；Ｋ+５．６３ミリモル／ｌ；Ｃａ2+２．１７ミ
リモル／ｌ；グルコース１１ミリモル／ｌ；ＨＣＯ3２
５ミリモル／ｌ；Ｃｌ１２５ミリモル／ｌ；全部で３０
９ミリモル／ｌ、ｐＨ７．４。Ｏ2９５％およびＣＯ2５
％の混合物の導通を用いて、この溶液を連続的に撹拌
し、かつ酸素負荷した。器官浴の温度を、３２℃で保持
した。摘出した左心房、乳頭筋および右心室の前方自由
壁面の索を、１マイクロセコンドの時間の矩形パルス、
二重しきい値（Ｓｃｈｗｅｌｌｉｎｔｅｎｓｉｔａｅ
ｔ）および周波数１００／分間を用いて、電気的に刺激
した。試験が進行するにつれて次の電気生理学的パラメ
ーターを測定した：電気的しきい値、有効不応時間（Ｒ
ｅｆｒａｋｔａｅｒｚｅｉｔｒａｕｍ）および伝導時間
（Ｋｏｎｄｕｋｔｉｏｎｚｅｉｔ）。有効不応時間（即
ち、２つの順次の電気機械的反応の間の最小中断時間）
を、ＤＩＳＡ Ｍｕｌｔｓｔｉｍの三重しきい値試験刺
激（Ｓｃｈｗｅｌｌｅｎｖｅｒｓｕｃｈｓｒｅｉｚ）
（１マイクロセコンド、矩形波）を用いて、種々の間隔
で、ペースメーカーの刺激後に測定した。伝導時間を、
オシロスコープ（Ｔｅｋｔｒｏｎｉｓ ２２３０）上
で、ペースメーカーの刺激の発生と、両極性の白金電極
を包含する引続く表面ポテンシャルの発生との間の間隔
（即ち、時間）を測定した。同様に、増負荷的に測定し
た収縮性（最大収縮力を包含する（乳頭筋、左心房）。
【００２５】対照溶液中での６０分間の平衡後に、調製
物を、６０分間、試験溶液１０マイクロモルにさらし
た。有効不応時間（３０分間および６０分間だけ測定し
た）に対する作用を除いて、全てのパラメーターを、そ
れぞれ１５分間、即ち、４回、組成物の規定された濃度
の存在下に分析した。
【００２６】表および図に記載された値は、平均値±標
準誤差である。種々のパラメーターに対する組成物の作
用を、Ｔ−試験（スチューデンド−ウェルチ）を用い
て、ランダムに評価し；Ｐ値＜０．０５を有意であると
みなした。
【００２７】結果は、第１表を見よ：
【００２８】
【表２】
【００２９】末梢−鎮痛作用を、ライティング−テスト
（Ｗｒｉｔｈｉｎｇ−Ｔｅｓｔ）の型およびランダル−
セリット−炎症の痛み試験（Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉ
ｔｔｏ−Ｅｎｔｚｕｅｎｄｕｎｇｓｓｃｈｍｅｒｚｔｅ
ｓｔ）（ＩＲＳ）の型で検出した。
【００３０】第２表を見よ
【００３１】
【表３】
【００３２】静細胞剤を用いる治療の場合には、腫瘍
が、初期の処置を行なった後、治療抵抗性であることが
判明するという現象が観察される。また、別の静細胞剤
を用いる処置は、何等の成果も期待できない。
【００３３】前記の現象を、マルチ薬剤耐性と呼称する
（ＭＤＲ）（Ｖｅｎｄｒｉｋ，Ｂｅｒｇｅｒｓ，ｄｅ
Ｊｏｎｇ，Ｓｔｅｅｒｅｎｂｅｒｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎ
ｃｅｔｏ ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ ｄｒｕｇｓ ａｔ
ｔｈｅ ｃｅｌｌｕｌａｒｌｅｖｅｌ，Ｃａｎｃｅｒ
Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９２
年）第２９巻、第４１３〜４２９頁）。
【００３４】また、本発明による化合物は、前記現象に
抗する医薬品の製造に好適である。
【００３５】ＭＤＲを打ち砕く医薬品の製造のための化
合物の適性を、以下に記載された試験装置を用いて測定
した。
【００３６】急性のブラウンノールウェイ型（Ｂｒｏｗ
ｎ Ｎｏｒｗａｙ）の髄様白血病（Ｍｙｅｌｏｉｄ−Ｌ
ｅｕｋａｅｍｉｅ）（ＢＮＭＬ）は、その成長特性およ
びその化学療法−反応（ＢＮＭＬに対する最近の概要、
Ｍａｒｔｅｎｓ他、Ｌｅｕｋｅｍｉａ 第４巻、第２４
１〜２５７頁、１９９０年を見よ）の点で、ヒトの場合
の急性の髄様白血病に似ている。臨床的に重要な医薬品
−抵抗性の白血病型を開発するために、ＬＴ１２という
名称を有する、ＢＮＭＬによって引き継がれた細胞系列
を選択した。前記のＢＮＭＬ−系列は、該系列が生体内
および試験管内で成長することができるという利点を有
する。
【００３７】転写を用いてゲノム−ＤＮＡ中にヒトのｍ
ｄｒ１−遺伝子を（試験管内で）挿入することによっ
て、ＬＴ１２−細胞を、物質抵抗性（Ｓｔｏｆｆｒｅｓ
ｉｓｔｅｎｔ）にした。前記の転写のために、制御しな
がら、ＨＢＶポリアデニル化信号が続くＣＭＶ−プロモ
ーターのための早期の加速によって、ヒトｍｄｒ１−遺
伝子の全てのｃＤＮＡを含有する発現ベクターｐＦＲＣ
ＭＶ ｍｄｒ１．６を使用した。転写したＤＮＡの断片
を、ミトキサントロン（Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎ）を用
いて選択し、かつミトキサントロン２００ｎＭを用いて
物質選択下に保持した。前記の方法は、ＬＴ１２／ｍｄ
ｒと呼称される安定な物質抵抗性のＬＴ１２−細胞系列
を生じた。
【００３８】終点−フローサイトメトリー フローサイトメトリーを用いて、細胞を、水平（大きさ
のパラメーター）および垂直な（構造のパラメーター）
光散乱に基づいて同定することができる。全ての細胞
に、３つの作用を、４８８ｎｍのレーザ照射の０．６Ｗ
による興奮状態で、測定する：水平の光散乱、垂直の光
散乱（４８８ｎｍのバンドフィルターを通過）およびダ
ウノルビシン蛍光（５５０ｎｍの長いバンドフィルター
を通過）。前記の散乱の値が、蛍光値と組み合わさる場
合には、細胞群生のダウノマイシン含量を試験すること
ができる。ｔが０である場合には、ダウノルビシン（最
終濃度２μＭ）および試験化合物（最終濃度１．０μ
Ｍ、３．０μＭまたは１０μＭ）を、細胞懸濁液に添加
した（フェノールレッドなしのＲＰＭＩ−１６４０培地
中、細胞２・１０5個／ｍｌ）。この細胞を、９０分間
３７℃で培養した。
【００３９】フローサイトメトリーを用いて、細胞内の
ダウノルビシン濃度を、その淡い蛍光の測定によって、
４８８ｎｍのレーザ照射を用いた興奮状態で、測定し
た。
【００４０】フェノールレッドなしのＲＰＭＩ−１６４
０培地を、マイナスの対照として使用した。全ての試験
の場合に、シクロスポリンＡ（０．３μＭ、１μＭおよ
び３μＭ）を、作用物質として使用した。
【００４１】死んだ細胞を、非生体染料、ヘキスト社の
３３２５８を用いる補色を用いて同定した（４０５ｎｍ
の長さの透過フィルターを通過するＵＶレーザ照射０．
２Ｗを用いた興奮状態）。前記の死んだ細胞およびデト
リタスを、分析の際に、常に排除した。
【００４２】オンラインフローサイトメトリー オンラインフローサイトメトリーは、試料の間断のない
測定を数時間の時間に亘ってできるようにする標準的な
フローサイトメトリー法の変法である。予め定められた
時点で、試験用マイクロコンピュータに、いわゆるリス
トモードデータ注のそれぞれ２０００個の細胞のデータ
を記憶させる。全ての重要なパラメーター（例えば、大
きさ、構造、物質蓄積等）が全ての細胞に記憶されてい
るので、引続き、包括的なデータ分析および新たな試験
実行ができる。
【００４３】細胞懸濁液を、フローサイトメーターのフ
ローキュベット（Ｆｌｕｓｓｋｕｅｖｅｔｔｅ）に接続
されている恒温水ジャケットを有する反応容器中に、３
７℃で保持する。細胞を含有する培地を、空気圧力を用
いて、フローキュベットによって圧縮した。反応グラス
のもう１つの入口は、細胞を観測している間に、物質を
添加できるようにする。従って、オンラインフローサイ
トメトリーの方法は、細胞内の物質濃度の（迅速な）動
的変化の測定に、特に好適である。
【００４４】前記の試験型の場合、測定を、細胞懸濁液
中にダウノルビシンなしに開始した（フェノールレッド
なしのＲＰＭＩ−１６４０培地中、細胞２・１０5個／
ｍｌ）。ｔが０の場合には、細胞に、ダウノルビシンを
添加した（最終濃度２μＭ）。引続き、細胞によってダ
ウノルビシンの正味の吸収量を、６０分間の時間に亘っ
て、物質蓄積の均一な水準が達成されるまで測定した。
前記の瞬間に、細胞懸濁液に試験化合物を添加し、かつ
物質蓄積を、更に６０分間測定した。この細胞懸濁液
を、プラスの対照物質としてのシクロスポリンＡを添加
した。
【００４５】この結果は、前記の目的のための本発明に
よる化合物の適性を証明している。ＬＴ１２／ｍｄｒ細
胞は、処理せずに、２３％のダウノルビシン蛍光の値を
示し、非抵抗性の細胞は、ダウノルビシン蛍光１００％
を示す。比較物質シクロ−Ａは、０．３μモルの濃度の
場合、１２０％、１．０μモルの場合、１１０％および
３μモルの場合、１３０％のダウノルビシン蛍光を示
す。
【００４６】フレゼラスチンは、０．１μモルの場合、
６０％、０．３μモルの場合、１１０％、０．５μモル
の場合、１３０％、１．０μモルの場合、１３０％およ
び３．０μモルの場合１４０％のダウノルビシン蛍光を
生じる。
【００４７】アゼラスチンは、０．１μモルの場合、５
０％、０．３μモルの場合、７０％、０．５μモルの場
合、９０％、１．０μモルの場合、１１０％および３．
０μモルの場合、１４０％のダウノルビシン蛍光を示
す。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 403/04 ２２３ 7602−4Ｃ 453/02 //(Ｃ０７Ｄ 401/04 211:00 9165−4Ｃ 237:00） 8615−4Ｃ (Ｃ０７Ｄ 403/04 223:00 7431−4Ｃ 237:00） 8615−4Ｃ (72)発明者 ベルンハルト クッチャー ドイツ連邦共和国 マインタール シュト レーゼマンシュトラーセ ９ (72)発明者 イローナ フライシュハウアー ドイツ連邦共和国 オッフェンバッハ ツ ム ミューラー ９ (72)発明者 シュテファン スツェレーニー ドイツ連邦共和国 シュヴァイク ヘンデ ルシュトラーセ 32 (72)発明者 ペーター メツェナウアー ドイツ連邦共和国 グリュンダウ タウヌ スシュトラーセ ９ (72)発明者 ウルリッヒ ヴェルナー ドイツ連邦共和国 ミーレン ハウプトシ ュトラーセ 84

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 抗不整脈作用、鎮痛作用およびマルチ薬
    剤耐性を示す医薬品において、不整脈の処置のための医
    薬品を製造するために、式Ｉ： 【化１】 で示される化合物を使用することを特徴とする、抗不整
    脈作用、鎮痛作用およびマルチ薬剤耐性を示す医薬品。
  2. 【請求項２】 抗不整脈作用、鎮痛作用およびマルチ薬
    剤耐性を示す医薬品において、不整脈の処置のための医
    薬品を製造するために、式ＩＩ： 【化２】 で示される化合物を使用することを特徴とする、抗不整
    脈作用、鎮痛作用およびマルチ薬剤耐性を示す医薬品。
  3. 【請求項３】 抗不整脈作用、鎮痛作用およびマルチ薬
    剤耐性を示す医薬品において、不整脈の処置のための医
    薬品を製造するために、式ＩＩＩ： 【化３】 で示される化合物を使用することを特徴とする、抗不整
    脈作用、鎮痛作用およびマルチ薬剤耐性を示す医薬品。
  4. 【請求項４】 抗不整脈作用、鎮痛作用およびマルチ薬
    剤耐性を示す医薬品において、不整脈の処置のための医
    薬品を製造するために、アゼラスチン並びにその光学異
    性体を使用することを特徴とする、抗不整脈作用、鎮痛
    作用およびマルチ薬剤耐性を示す医薬品。
  5. 【請求項５】 抗不整脈作用、鎮痛作用およびマルチ薬
    剤耐性を示す医薬品において、不整脈の処置のための医
    薬品を製造するために、フレゼラスチン並びにその光学
    異性体を使用することを特徴とする、抗不整脈作用、鎮
    痛作用およびマルチ薬剤耐性を示す医薬品。
  6. 【請求項６】 抗不整脈作用、鎮痛作用およびマルチ薬
    剤耐性を示す医薬品において、苦痛の処置のための医薬
    品を製造するために、式Ｉ： 【化４】 で示される化合物を使用することを特徴とする、抗不整
    脈作用、鎮痛作用およびマルチ薬剤耐性を示す医薬品。
  7. 【請求項７】 抗不整脈作用、鎮痛作用およびマルチ薬
    剤耐性を示す医薬品において、苦痛の処置のための医薬
    品を製造するために、式ＩＩ： 【化５】 で示される化合物を使用することを特徴とする、抗不整
    脈作用、鎮痛作用およびマルチ薬剤耐性を示す医薬品。
  8. 【請求項８】 抗不整脈作用、鎮痛作用およびマルチ薬
    剤耐性を示す医薬品において、苦痛の処置のための医薬
    品を製造するために、式ＩＩＩ： 【化６】 で示される化合物を使用することを特徴とする、抗不整
    脈作用、鎮痛作用およびマルチ薬剤耐性を示す医薬品。
  9. 【請求項９】 抗不整脈作用、鎮痛作用およびマルチ薬
    剤耐性を示す医薬品において、苦痛の処置のための医薬
    品を製造するために、アゼラスチン並びにその光学異性
    体を使用することを特徴とする、抗不整脈作用、鎮痛作
    用およびマルチ薬剤耐性を示す医薬品。
  10. 【請求項１０】 抗不整脈作用、鎮痛作用およびマルチ
    薬剤耐性を示す医薬品において、苦痛の処置のための医
    薬品を製造するために、フレゼラスチン並びにその光学
    異性体を使用することを特徴とする、抗不整脈作用、鎮
    痛作用およびマルチ薬剤耐性を示す医薬品。
  11. 【請求項１１】 抗不整脈作用、鎮痛作用およびマルチ
    薬剤耐性を示す医薬品において、マルチ薬剤耐性を示す
    ための医薬品を製造するために、式Ｉ： 【化７】 で示される化合物を使用することを特徴とする、抗不整
    脈作用、鎮痛作用およびマルチ薬剤耐性を示す医薬品。
  12. 【請求項１２】 抗不整脈作用、鎮痛作用およびマルチ
    薬剤耐性を示す医薬品において、マルチ薬剤耐性を示す
    ための医薬品を製造するために、式ＩＩ： 【化８】 で示される化合物を使用することを特徴とする、抗不整
    脈作用、鎮痛作用およびマルチ薬剤耐性を示す医薬品。
  13. 【請求項１３】 抗不整脈作用、鎮痛作用およびマルチ
    薬剤耐性を示す医薬品において、マルチ薬剤耐性を示す
    ための医薬品を製造するために、式ＩＩＩ： 【化９】 で示される化合物を使用することを特徴とする、抗不整
    脈作用、鎮痛作用およびマルチ薬剤耐性を示す医薬品。
  14. 【請求項１４】 抗不整脈作用、鎮痛作用およびマルチ
    薬剤耐性を示す医薬品において、マルチ薬剤耐性を示す
    ための医薬品を製造するために、アゼラスチン並びにそ
    の光学異性体を使用することを特徴とする、抗不整脈作
    用、鎮痛作用およびマルチ薬剤耐性を示す医薬品。
  15. 【請求項１５】 抗不整脈作用、鎮痛作用およびマルチ
    薬剤耐性を示す医薬品において、マルチ薬剤耐性を示す
    ための医薬品を製造するために、フレゼラスチン並びに
    その光学異性体を使用することを特徴とする、抗不整脈
    作用、鎮痛作用およびマルチ薬剤耐性を示す医薬品。
  16. 【請求項１６】 抗不整脈作用、鎮痛作用およびマルチ
    薬剤耐性を示す医薬品において、医薬品を製造するため
    に、フレゼラスチンの純粋（＋）異性体を使用すること
    を特徴とする、抗不整脈作用、鎮痛作用およびマルチ薬
    剤耐性を示す医薬品。
  17. 【請求項１７】 抗不整脈作用、鎮痛作用およびマルチ
    薬剤耐性を示す医薬品において、医薬品を製造するため
    に、フレゼラスチンの純粋（−）異性体を使用すること
    を特徴とする、抗不整脈作用、鎮痛作用およびマルチ薬
    剤耐性を示す医薬品。
  18. 【請求項１８】 抗不整脈作用、鎮痛作用およびマルチ
    薬剤耐性を示す医薬品を製造するための方法において、
    常用の助剤および担持剤とともに、フレゼラスチンの
    （＋）異性体を含有することを特徴とする、医薬品の製
    造法。
  19. 【請求項１９】 抗不整脈作用、鎮痛作用およびマルチ
    薬剤耐性を示す医薬品を製造するための方法において、
    常用の助剤および担持剤とともに、フレゼラスチンの
    （−）異性体を含有することを特徴とする、医薬品の製
    造法。
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