CZ199593A3 - Phthalazinone derivatives exhibiting anti-arrhythmic and analgesic activity and eliminating resistance to a plurality of medicaments (mdr) - Google Patents

Phthalazinone derivatives exhibiting anti-arrhythmic and analgesic activity and eliminating resistance to a plurality of medicaments (mdr) Download PDF

Info

Publication number
CZ199593A3
CZ199593A3 CZ931995A CZ199593A CZ199593A3 CZ 199593 A3 CZ199593 A3 CZ 199593A3 CZ 931995 A CZ931995 A CZ 931995A CZ 199593 A CZ199593 A CZ 199593A CZ 199593 A3 CZ199593 A3 CZ 199593A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
medicament
manufacture
compound
treatment
formula
Prior art date
Application number
CZ931995A
Other languages
English (en)
Inventor
Jurgen Prof Dr Engel
Bernhard Dr Kutscher
Ilona Dr Fleischhauer
Stefan Prof Dr Szelenyi
Peter Dr Metzenauer
Ulrich Dr Werner
Original Assignee
Asta Medica Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asta Medica Ag filed Critical Asta Medica Ag
Publication of CZ199593A3 publication Critical patent/CZ199593A3/cs

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06Antiarrhythmics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká derivátů ftalazinonu , které působí antiarytmicky a analgeticky a k±omě toho odstraňují rezistenci vůči celé řadě léků /MDE/. Dosavadní stav techniky
Derivát ftalazinonu azelastin / IKN / se s úspěchem používal při léčení a profylaxi astma bronchiale a proti alergické a sezónní rýmě . Synteticky je možné ho připravit podle předpisů uvedených, v DB 2 164 058.
Jako následující sloučenina je vyvinut D- 180 24- hydrochlorid /IBN í flazelastin / ve formě racemické směsi · Jeho výroba je popsána v EP 222 191. Podstata vynálezu
S překvapením bylo zjištěno , že deriváty ftalazinonu obecného vzorce I
přičemž A = fenyl /nesubstituovaný, jednou nebo vícekrát substituovaný halogenem/
H,C1-C3-alkyl
2-furyl nebo
2-thienyl a
s ϊ = H nebo C^-C^-alkyl, přičemž alkylový zbytek může být substituován / substituovaným / fenylovým kruhem,hydroxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou jakož i všechny jejich fyziologicky nezávadné adiční sole kyseliny.
--3-
jakoě i optické izomery azelastinu a optické izoméry flezelastínu působí antiarytmicky. Nejspíše se dají zařadit do skupiny třídy III antiarytmicky účinných sloučenin.
Sloučeniny mají dále analgetický účinek.
Sloučeniny podle vynálezu mají dále i anti emetický účinek. Antiemetický účinek byl zjištěn, tím,že zabránily zvracení ,které bylo vyvoláno po orální nebo intravenozní dávce cis^latiny ,u bdících domácích vepřů.
Zábrana zvracení u bdících domácích vepřů,indukovaného cis platinou. Čísla udávají počet případů zvracení během., pozorovacího období. Hodnoty představují střední hodnoty 5 různých pokusů.
”5“
sloučenina dávka doba 0-4 h 0 - 3 h 0-24
kontrola 10 10 12
D 20602 i.v. 5 mg/pig 3 9 18
15 mg/pig 0 3 11
50 mg/pig 0 0 2
D 20602 p.o. 10 mg/pig 3 3 3
25 mg/pig 0 0 3
50 mg/pig 0 1 2
100 mg/pig 0 0 1
200 mg/pig 0 0 0
mg/pig = mg pro vepře
Sloučeniny obecného vzorce I se vyrábí podle DB 2 164 05θ , sloučenina podle obecného vzorce II se vyrobí podle analogického předpisu uvedeného v DB 2 164 058, v příkladu 10.
Sloučenina obecného vzorce III se vyrobí analogicky jako v příkladu 2 uvedeném v EP 174 464. Syntéza sloučeniny obecného vzorce IV ae provádí podle předpisů uvedených v EP 0 222 191 / příklad 36/.
Optické izomery azelastinu a flezelastinu byly získány metodou frakční krystalizace. Absolutní konfigurace azelastinu byla určena zkoušením struktury rentgenovými paprsky.
Testování antoarytmického účinku se provádělo podle následujícího předpisu:
Použilo se dvacet mladých králičků smíšené rasy a obojího pohlaví s hmotností 1475 + 75 g / střed
-6ní hodnota + S.E. / · Zvířata byla usmrcena úderem do hlavy, bylo izolováno jejích srdce a pitván pruh. přední volné stěny pravé srdeční komory , jakož i jeden z pap^lárních svalů pravé srdeční komory a upevněn na dně / netoxické pryži ” / termického zařízení obsahujícího uzavírací roztok.Hoztok měl následující složení : Ka+ 140 ; K+ 5,63 ; Ca^+ 2,17; glukóza 11 ; ECO^ 25 > Cl 25 ; celkem 309 mmolů/1, pH 7,4. Pomocí průtoku směsi 95 % 0£ a 5 $ COg byl roztok kontinuálně míchán a saturován kyslíkem. Teplota zařízení byla udržována na 32 °C. Izolovaná levá předsíň ,papilární sval a pruh přední volné stěny pravé srdeční komory byly elektricky stimulovány pomocí pravoúhlých impulzů s dobou trvání lmsek, dvojnásobnou prahovou intenzitou a frekvencí 100/min. Během pokusu byly zjištěny následující elektrofyziologické parametry: elektrický práh, efektivní časový rozsah refrakce a doba kondukce. Efektivní časový rozsah refrakce / to znamená nejmenší interval / mezi dvěma za sebou následujícími elektromechanickými reakcemi / byl měřen pomocí trojnásobného prahového pokusu dráždění / 1 msek, pravoúhlé vlny / EISA mulitstim v různých odstu pech stimulaci kardiostimulátorem. Doba konduktivity byla zjišťována na osciloskopu / Tetronis 2230/ jako vzdálenost / to znamená čas / mezi vznikem stimulace kardiostimulátorem a objevením se ná sledného povrchového potenciálu,který byl zachycen pomocí bipolárních platinových elektrod. Auxotonicky měřená kontrak£ílita / mohutnost kontrakce / byla rovněž zachycena / pápilární sval, levá předsíň/.
-ΊΡο 80ti minutové ekvilibraci v kontrolním ros toku byly preparáty vystaveny po dobu 60 minut 10 uM pokusného roztoku. S výjimkou účinku na účin né rozmezí dob refrakce / které byly měřeny jen ve 30. a. 60. minutě/, byly všechny preparáty analyzovány každých 15 minut , to znamená čtyřikrát, v přítomnosti předem stanovené koncentrace slo žení.
Hodnoty uvedené v tabulkách a na výkresech jsou střední hodnoty + S.E. Účinek složení na různé parametry byl vyhodnocován statisticky pomocí T-testu /Student-ÍVelch/; hodnoty P < 0,05 platily za signifikantní.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1:
-8Tabulka 1
azela- stiny .D-18024 D-20602 D- 21111 ICS-2O593O
antiarytmické 10 um 10 um 10 um 10 um 10 um
vlastnosti v
preparátech srdce králíčků doba inkubace s léčivy 60 minut změna v procentech kontroly
elektrická pra-
hová hodnota pravá přední volná stěna + 29 - 1
pravý ventrikulární papilární sval + 22 + 19
levý atriální srdeční sval + 25 + 12
doba kondukce pravá přední volná stěna + 50 + 103
levý atriální srdeční sval + 40 + 91
účinná doba refrakce pravý ventrikulární sval + 9 + 7
levý atriální srdeční sval + 12 + 66
+ 100 +37 +51 + 102 +35 +34 +68 +45 +51 + 137 + 109 + 111 + 118 + 111 + 57 +26 +25 +21 + 42 + 53 + 26 pokr. tabulky 1 azela - D-18024 D-20602 L-21111 ICS-2O593O stíny kontraktilita levá. srdeční předsíň papilérní sval
-39 - 35
-48 - 32
- 24 -33
- 25 -29 leriferně analgeztipký účinek byl prokázán na modelu WitJaingýtes^f/IWíiAC/ a na modelu fiandall-Sellitova testu bolesti při zánětu /IHS/.
Viz tabulka 2
-10Analgetioký účinek derivátů ftalazinonu obecného vzorce I
č. D př. A R účinek u testovaného' modelu
D-180 22
* 53 #
D-18024
D-18445
L-185 69 4-F-fenyl
°í°
-11Pokr. tabulky 2
č. D př. A účinek u testovaného modelu IWRACa IRSb
D-2060L·
D-207 94
D-20605
D-20979
D-21559
D-21614 ienyl • *
4-E-fenyl
4-C1-fenyl
4-Cl-fenyl
2-C1-fenyl
2-furyl
3-chinukliúyl £1^=3.0 ΕΊ>50=1,5 3-chinu<felidyl SD,-0=4.6 ED,_0=1.5
ED
=19
=4.7 $
aIWRAC = ižIrWa-in-gúv test^) indukovaný kyselinou octovou. Údaje v $ se týkají dávky 6 mg/kg p.o. / myš/. Hodnoty ED^q jsou udány v mg/kg bIRS = Randall-Selittův test bolesti při zánětu. Údaje v % se týkají dávky 10 mg/kg p»o. /krysa/. Hodnoty jsou uvedeny v mg/kg.
-12Při léčení cytostatiky se pozoruje ten fenomén, že se nádor po počátečním úspěšném léčení stává vůči tomuto léčení rezistentním· Ani léčení jinými cytostatiky neslibuje úspěch.
Tento fenomen se označuje jako multi-drug resistanoe / rezistence vůči četným lékům / /MDB/ /Vendrik , Bergers, de Jong , Steerenberg Běsi stance to cytostatic drugs at the cellular le vel, Cancer Chemother. Pharmacol. / 1992 / 29 ,
413 - 429/.
Sloučeniny podle vynálezu se hodí i pro výrobu léčiv proti těmto fenoménům.
Vhodnost sloučenin pro výrobu léčiv , kte ré odstraňují MDfi , byla stanovena dále popsaným uspořádáním pokusu.
Akutní myeloidní leukemie Brown Korway /BHML / se podobá akutní myelocytické leukémii u lidí a s ohledem na její vlastnosti růstu a její ohemotherapeutické reakce / z hlediska přehledu z poslední doby o BKML viz Martens et al. Leukemia 9- , 241-257 * 1990 /. Pro vývoj klinicky relevantního modelu leukemie rezistentní vůči lékům, byla zvolena buněčná linie převzatá z BKML, s označením LT12 . Tato BKML linie má tu výhodu , že může růst jak in vivo tak i in vitro.
Zavedením / in vitro / lidského mdrl genu do genomu LHA pomocí přenosu se staly buňky IT12 rezistentní vůči látce . Pro tento pře nos byl, za kontroly ranného urychlovače pro
-13CMV promotor, provázené signály HBV polyadenylace, použit expresní vektor pPRCMV mdrl.6 , který obsahuje veškerou cDNA lidského mdrl genu. Přenesené úseky DNA byly selektovány znitoxantronem a 200 nM mitoxantronu udrženy za selekce látky.
Tento postup poskytl stálou 1T12 buněčnou linii rezistentní vůči látce, která je označena jako DT12/mdr.
Koncový bod průtokové cytometrie
Domoci průtokové cytometrie dají se buňky identifikovat na základě vodorovného / parametry velikosti / a kolmého /parametry struktury/ roz ptylu světla. U každé buňky se měří tři účinky při vybuzení pomocí 0,6 W laserového paprsku 483 nm: vodorovný rozptyl světla, kolmý rozptyl světla pomocí pásmového filtru 488 nm/ a fluorescence daunorubicinu / pomocí dlouhopásmového filtru 550 nm/. Jestliže se tyto hodnoty rozptylu kom binují s hodnotami fluorescence, dá se zjistit obsah daunomyoinu buněčné populace, při t = 0 byl k buněčné suspensi přidáván daunorubicin / konečná koncentrace 2 uM/ a zkoumaná sloučenina /konečná koncentrace 1.0 uM,3.0 uM nebo 10 uM/. Buc něčná suspense byla tvořena 2.10 buněk /ml v HPMI-1640 medie bez fenolové červeně/. Buňky se nechaly 90 minut inkubovat při 37 °C. Pomocí průtokového cytometru byla určována intracelulární koncentrace daunorubicinu měřením světlé fluorescence při vybuzení laserovým zářením 483 nm.
DPMI-1640 medium bez fenolové červeně slou-14ěily jako negativní kontrola.Při všech pokusech byl použit cyklosporin A / 0.3 , 1 a 3 uM / jako účinná látka.
Mrtvé buňky byly identifikovány pomocí inver zního barvení nevitálním barvivém Eoechst 33258 / / vybuzení 0,2 IV UV laserového paprsku pomocí 405 nm dlouhého průchozího filtru/. Tyto mrtvé buňky a detritus byly vždy při analýze vyloučeny. On-line průtoková/cytometrie
On-line průtoková cytometrie je obměnou normální metody průtokové cytometrie ,která dovolí měřit vzorek nepřetržitě po časové rozmezí více hodin. V předem stanovených_óasových okamžicích ukládá pokusný mikroo omputr^ do tak zvaného listMode-Datei data vždy 2000 buněk. Vzlfedem k tomu, že všechny relevantní parametry / například velikost, struktura a akumulace látky atd./ všech buněk se ukládají do paměti, dají se potom provádět rozsáhlé analýzy dat a nové průběhy pokusu.
Buněčná suspense je udržována při 37 °C v reakční nádobě t termostatickým vodním pláštěm, který je spojen s průtokovou kyvetou průtokového oytometru. Medium,které obsahuje buňky,je tlačeno pomocí tlaku vzduohu průtokovou kyve tou. Další vtok do reakční kyvety dovoluje přidávat látky, zatím co se pozorují buňky. Methoda on-line průtokové cytometrie se proto zejména hodí pro měření / rychlejší / kinetických změn intracelulárních koncentrací látky.
-15U tohoto typu pokusu začalo měření bez daunorubicinu v buněčné suspensi / 2.10^ buněk/ml v EPMI -1640 media bez fenolové červeně /. Daunorubicin / koncová koncentrace 2 ^uM/ byla přidána př t = 0 k buňkám . Netto pohlceni daunorubicinu bujit kami bylo potom měřeno během časového rozmezí 60 minut, pokud se nedosáhla rovnoměrná hladina aku mulace látky . V tomto okamžiku byla k buněčné sus penzi přidána testovaná sloučenina a gkumulace lát ky byla ještě jednou měřena 60 minut./Buněčné suspenzi bylX přidána jako kontrolní látka cyklosporin A.
Výsledky dokládají vhodnost sloučeniny podle vynálezu pro tento účel. IT 12/mdr buňky ukazují neošetřené hodnotu 23 fy fluorescence daunorubicinu, nerezistentní buňky vykazují 100 % fluorescence daunorubicinu. Srovnávací látka cyklo-A vykazuje při koncentraci 0,3 uMol 120 $ , při 1,0 uMol 110 fy a při 3 uMol 130 fy fluorescence daunorubicinu.
Fle zela stiň dává při 0,1 ^umolu· 60 při 0,3 .tirnolu . 110 fy> , při 0,5 ^umolu 130 při 1,0/umolu 130 a při 3,0 ^umolech 140 fy fluorescence daunorubicinu.
Azelastin ukazuje při Ojl^imolu 50 fy, při 0,3 wmolu 70 fy>, při 0,5 ^umolu 90 fy, při 1,0 ^molu 110 fy a při 3,0 yumolech 140 fy fluorescence dau/ norubicinu.

Claims (18)

  1. -16ϊ Α Τ ϊ Η I O V Ž NÁROKY
    1. Použití sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro léčení poruch srdečního rytmu.
  2. 2. Použití sloučeniny obecného vzorce II pro výrobu léčiva pro léčení poruch srdečního rytmu.
  3. 3. Použití sloučeniny obecného vzorce III pro výrobu léčiva pro léčení poruch srdečního rytmu.
  4. 4. Použití azelastinu , jakož i jeho optických isomerů pro výrobu léčiva pro léčení poruch srdečního rytmu.
  5. 5. Použití flezelastinu jakož i jeho optických isomerů pro výrobu léčiva pro léčení poruch srdečního rytmu.
  6. 6. Použití sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro léčení bolestí.
  7. 7. Použití sloučeniny obecného vzoroe II pro výrobu léčiva pro léčení bolestí.
  8. 8. Použití sloučeniny obecného vzoroe III pro výrobu léčiva pro léčení bolestí.
  9. 9. Použití azelastinu jakož i jeho optických isomerů pro výrobu léčiva pro léčení bolestí.
  10. 10. Použití flezelastinu , jakož i jeho optickcýh isomerů pro výrobu léčiva pro léčení bole stí.
  11. 11. Použití sloučeniny obecného vzorce I
    -17pro výrobu léčiva pro odstranění resistence vůči mnoha lékům,
  12. 12. loužití sloučeniny obecného vzorce II pro výrobu léčiva pro odstranění resistence vůči mnoha lékům,
  13. 13. loužití sloučeniny obecného vzorce III pro výiobu léčiva pro odstranění rezistence vůči mnoha lékům,
  14. 14. loužití azelastinu jakož i jeho optických isomerů pro výrobu léčiva pro odstranění rezistence vůči mnoha lékům.
  15. 15. Použití flezelastinu jakož i jeho opti ckých isomerů pro výrobu léčiva pro odstranění rezistence vůči mnoha lékům.
  16. 16. Použití čistého /+/-isomerů flezelasti nu pro výrobu léčiva.
  17. 17. Použití čistého /-/ isomerů flezelasti nu pro výrobu léčiva.
  18. 18. Způsob výroby léčiva, vyznaču jící se tím, že obsahuje vedle obvyklých pomocných látek,nosičů /+/ isomeiy flezelastinu.
    IQ. Způsob výroby léčiva , v y z n a č u jící se tím , že obsahuje vedle obvyklých pomocných látek, nosičů /-/-isomery flezelastinu.
CZ931995A 1992-10-02 1993-09-24 Phthalazinone derivatives exhibiting anti-arrhythmic and analgesic activity and eliminating resistance to a plurality of medicaments (mdr) CZ199593A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4233113 1992-10-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ199593A3 true CZ199593A3 (en) 1994-04-13

Family

ID=6469448

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ931995A CZ199593A3 (en) 1992-10-02 1993-09-24 Phthalazinone derivatives exhibiting anti-arrhythmic and analgesic activity and eliminating resistance to a plurality of medicaments (mdr)

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5556856A (cs)
EP (1) EP0590551B1 (cs)
JP (1) JP3623975B2 (cs)
CN (1) CN1088435A (cs)
AT (1) ATE144708T1 (cs)
AU (1) AU666773B2 (cs)
CA (1) CA2107548A1 (cs)
CZ (1) CZ199593A3 (cs)
DE (1) DE59304351D1 (cs)
DK (1) DK0590551T3 (cs)
ES (1) ES2096168T3 (cs)
GR (1) GR3022070T3 (cs)
HU (1) HUT65353A (cs)
MX (1) MX9306120A (cs)
RU (1) RU2106143C1 (cs)
SK (1) SK104493A3 (cs)
UA (1) UA26953C2 (cs)
ZA (1) ZA937315B (cs)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6162616A (en) * 1997-04-16 2000-12-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Multidrug resistance-associated polypeptide
US7151102B2 (en) 2000-10-30 2006-12-19 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
US20030109448A1 (en) * 2001-11-07 2003-06-12 Crowley Kathleen S. Methods of promoting uptake and nuclear accumulation of polyamides in eukaryotic cells
DE60335359D1 (de) 2002-04-30 2011-01-27 Kudos Pharm Ltd Phthalazinonderivate
US7449464B2 (en) 2003-03-12 2008-11-11 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
GB0305681D0 (en) 2003-03-12 2003-04-16 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
US7294701B2 (en) * 2003-04-02 2007-11-13 Technion Research & Development Foundation Ltd. Antibody fragment capable of modulating multidrug resistance and compositions and kits and methods using same
GB0419072D0 (en) 2004-08-26 2004-09-29 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
GB0428111D0 (en) * 2004-12-22 2005-01-26 Kudos Pharm Ltd Pthalazinone derivatives
GB0521373D0 (en) 2005-10-20 2005-11-30 Kudos Pharm Ltd Pthalazinone derivatives
US20090105225A1 (en) * 2006-04-20 2009-04-23 Glaxo Group Limited 2-Substituted 4-Benzylphthalazinone Derivatives as Histamine H1 and H3 Antagonists
US20090209520A1 (en) * 2006-06-15 2009-08-20 Kudos Pharmaceuticals Limited 2 -oxybenzamide derivatives as parp inhibitors
JP2009539963A (ja) * 2006-06-15 2009-11-19 クドス ファーマシューティカルズ リミテッド Parp阻害剤
WO2007144637A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-21 Kudos Pharmaceuticals Limited 2 -oxyheteroarylamide derivatives as parp inhibitors
UY30639A1 (es) 2006-10-17 2008-05-31 Kudos Pharm Ltd Derivados sustituidos de 2h-ftalazin-1-ona, sus formas cristalinas, proceso de preparacion y aplicaciones
DE602007005167D1 (de) * 2006-12-20 2010-04-15 Glaxo Group Ltd 4-benzyl-1(2h)-phthalazinone als h1-rezeptor-antagonisten
US20080280910A1 (en) * 2007-03-22 2008-11-13 Keith Allan Menear Phthalazinone derivatives
TW200900396A (en) * 2007-04-10 2009-01-01 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
US20090023727A1 (en) * 2007-07-05 2009-01-22 Muhammad Hashim Javaid Phthalazinone derivatives
WO2009034326A1 (en) 2007-09-14 2009-03-19 Astrazeneca Ab Phthalazinone derivatives
WO2009047336A1 (en) * 2007-10-11 2009-04-16 Glaxo Group Limited Phthalazine and pyrido [3,4-d] pyridaz ine compounds as h1 receptor antagonists
AU2008313467B2 (en) 2007-10-17 2013-08-29 Kudos Pharmaceuticals Limited 4- [3- (4-cyclopropanecarbonyl-piperazine-1-carbonyl) -4 -fluoro-benzyl] -2H-phthalazin-1-one
UY31603A1 (es) 2008-01-23 2009-08-31 Derivados de ftalazinona
CN102238945B (zh) * 2008-10-07 2014-10-29 阿斯利康(英国)有限公司 药物制剂514
AR079774A1 (es) * 2009-07-15 2012-02-22 Astrazeneca Ab Compuesto de ftalazinona como forma cristalina c , composicion farmaceutica y usos del mismo
CA2906008C (en) 2013-03-13 2019-07-09 Flatley Discovery Lab, Llc Pyridazinone compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0222191B1 (de) * 1985-11-11 1991-01-30 ASTA Pharma AG 4-Benzyl-1-(2H)-phthalazinon-Derivate
JPH0667844B2 (ja) * 1987-03-06 1994-08-31 エーザイ株式会社 虚血性心疾患の治療・予防剤
US5110814A (en) * 1989-01-11 1992-05-05 Asta Pharma Ag Azelastine and its salts used to combat psoriasis

Also Published As

Publication number Publication date
MX9306120A (es) 1994-04-29
JPH06312928A (ja) 1994-11-08
AU666773B2 (en) 1996-02-22
EP0590551A3 (cs) 1994-08-31
HUT65353A (en) 1994-05-02
ES2096168T3 (es) 1997-03-01
ATE144708T1 (de) 1996-11-15
SK104493A3 (en) 1994-08-10
ZA937315B (en) 1994-04-22
US5556856A (en) 1996-09-17
HU9302784D0 (en) 1993-12-28
CN1088435A (zh) 1994-06-29
RU2106143C1 (ru) 1998-03-10
AU4876993A (en) 1994-04-14
EP0590551A2 (de) 1994-04-06
DE59304351D1 (de) 1996-12-05
GR3022070T3 (en) 1997-03-31
CA2107548A1 (en) 1994-04-03
DK0590551T3 (da) 1997-04-21
UA26953C2 (uk) 1999-12-29
JP3623975B2 (ja) 2005-02-23
EP0590551B1 (de) 1996-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ199593A3 (en) Phthalazinone derivatives exhibiting anti-arrhythmic and analgesic activity and eliminating resistance to a plurality of medicaments (mdr)
Korf et al. Increased turnover of norepinephrine in the rat cerebral cortex during stress: role of the locus coeruleus
ZIPES et al. Effects of selective vagal and stellate ganglion stimulation on atrial refractoriness
Blum et al. Naloxone-induced inhibition of ethanol dependence in mice
Strauss et al. Electrophysiological and beta-receptor blocking effects of MJ 1999 on dog and rabbit cardiac tissue
Kalsner Cholinergic constriction in the general circulation and its role in coronary artery spasm.
Hashimoto et al. Transient depolarizations induced by acetylstrophanthidin in specialized tissue of dog atrium and ventricle
Pomeranz et al. Effect of applied electrical fields on sprouting of intact saphenous nerve in adult rat
Frambach et al. Beta adrenergic receptors on cultured human retinal pigment epithelium.
CN107921062A (zh) 组织修复和再生方法
PT1830869E (pt) Método de tratamento ou profilaxia
JP7026245B2 (ja) 鎮痛活性を有するポリペプチドおよびその応用
He et al. Spatial memory deficit and neurodegeneration induced by the direct injection of okadaic acid into the hippocampus in rats
Koch-Weser Beta-receptor blockade and myocardial effects of cardiac glycosides
KR20070100878A (ko) 효소 억제제 및 그 용도
Bourgault Contrasting behavioral, pharmacological, neurophysiological and biochemical profiles of C57B1/6 and SC-1 strains of mice
Emery et al. Fiber analysis of the feline inferior cardiac sympathetic nerve
KR100545930B1 (ko) 첼리도닌 또는 그 유도체를 포함하는 약제학적 조성물
Yamamoto et al. Effects of locus coeruleus stimulation on muricide in olfactory bulbectomized and raphe lesioned rats
Canniff et al. The effect of milrinone (Win 47203) on the in vitro electropharmacological properties of mammalian cardiac tissue
TW201625238A (zh) 抗血小板劑及其用途
Gyermek Methods for the examination of ganglion-blocking activity
KR20040049307A (ko) 학습능력 및 기억능력의 증진 방법, 및 기억상실의 치료방법
CHUJO Neuronal mechanisms of the late N-wave induced in vitro in thin sections of the olfactory cortex of rats
Goldberg et al. Age-related changes in rat atrial sensitivity to lidocaine