CZ199593A3 - Phthalazinone derivatives exhibiting anti-arrhythmic and analgesic activity and eliminating resistance to a plurality of medicaments (mdr) - Google Patents
Phthalazinone derivatives exhibiting anti-arrhythmic and analgesic activity and eliminating resistance to a plurality of medicaments (mdr) Download PDFInfo
- Publication number
- CZ199593A3 CZ199593A3 CZ931995A CZ199593A CZ199593A3 CZ 199593 A3 CZ199593 A3 CZ 199593A3 CZ 931995 A CZ931995 A CZ 931995A CZ 199593 A CZ199593 A CZ 199593A CZ 199593 A3 CZ199593 A3 CZ 199593A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- medicament
- manufacture
- compound
- treatment
- formula
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 33
- IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N phthalazin-1(2H)-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NN=CC2=C1 IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 6
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 title description 4
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 title description 4
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 title 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title 1
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 claims abstract description 9
- HQFSNUYUXXPVKL-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[1-(2-phenylethyl)azepan-4-yl]phthalazin-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC(C1=CC=CC=C1C1=O)=NN1C1CCN(CCC=2C=CC=CC=2)CCC1 HQFSNUYUXXPVKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229950006000 flezelastine Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 5
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims 5
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- 238000002386 leaching Methods 0.000 claims 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 abstract 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 abstract 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 10
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 5
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 5
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 2
- -1 (substituted) phenyl ring Chemical group 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 241001535291 Analges Species 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101100400779 Mus musculus Mdfi gene Proteins 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 238000000802 evaporation-induced self-assembly Methods 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů ftalazinonu , které působí antiarytmicky a analgeticky a k±omě toho odstraňují rezistenci vůči celé řadě léků /MDE/. Dosavadní stav techniky
Derivát ftalazinonu azelastin / IKN / se s úspěchem používal při léčení a profylaxi astma bronchiale a proti alergické a sezónní rýmě . Synteticky je možné ho připravit podle předpisů uvedených, v DB 2 164 058.
Jako následující sloučenina je vyvinut D- 180 24- hydrochlorid /IBN í flazelastin / ve formě racemické směsi · Jeho výroba je popsána v EP 222 191. Podstata vynálezu
S překvapením bylo zjištěno , že deriváty ftalazinonu obecného vzorce I
přičemž A = fenyl /nesubstituovaný, jednou nebo vícekrát substituovaný halogenem/
H,C1-C3-alkyl
2-furyl nebo
2-thienyl a
s ϊ = H nebo C^-C^-alkyl, přičemž alkylový zbytek může být substituován / substituovaným / fenylovým kruhem,hydroxyskupinou nebo alkoxykarbonylovou skupinou jakož i všechny jejich fyziologicky nezávadné adiční sole kyseliny.
--3-
jakoě i optické izomery azelastinu a optické izoméry flezelastínu působí antiarytmicky. Nejspíše se dají zařadit do skupiny třídy III antiarytmicky účinných sloučenin.
Sloučeniny mají dále analgetický účinek.
Sloučeniny podle vynálezu mají dále i anti emetický účinek. Antiemetický účinek byl zjištěn, tím,že zabránily zvracení ,které bylo vyvoláno po orální nebo intravenozní dávce cis^latiny ,u bdících domácích vepřů.
Zábrana zvracení u bdících domácích vepřů,indukovaného cis platinou. Čísla udávají počet případů zvracení během., pozorovacího období. Hodnoty představují střední hodnoty 5 různých pokusů.
”5“
| sloučenina | dávka | doba 0-4 h 0 - 3 h | 0-24 | ||
| kontrola | 10 | 10 | 12 | ||
| D 20602 i.v. | 5 | mg/pig | 3 | 9 | 18 |
| 15 | mg/pig | 0 | 3 | 11 | |
| 50 | mg/pig | 0 | 0 | 2 | |
| D 20602 p.o. | 10 | mg/pig | 3 | 3 | 3 |
| 25 | mg/pig | 0 | 0 | 3 | |
| 50 | mg/pig | 0 | 1 | 2 | |
| 100 | mg/pig | 0 | 0 | 1 | |
| 200 | mg/pig | 0 | 0 | 0 |
mg/pig = mg pro vepře
Sloučeniny obecného vzorce I se vyrábí podle DB 2 164 05θ , sloučenina podle obecného vzorce II se vyrobí podle analogického předpisu uvedeného v DB 2 164 058, v příkladu 10.
Sloučenina obecného vzorce III se vyrobí analogicky jako v příkladu 2 uvedeném v EP 174 464. Syntéza sloučeniny obecného vzorce IV ae provádí podle předpisů uvedených v EP 0 222 191 / příklad 36/.
Optické izomery azelastinu a flezelastinu byly získány metodou frakční krystalizace. Absolutní konfigurace azelastinu byla určena zkoušením struktury rentgenovými paprsky.
Testování antoarytmického účinku se provádělo podle následujícího předpisu:
Použilo se dvacet mladých králičků smíšené rasy a obojího pohlaví s hmotností 1475 + 75 g / střed
-6ní hodnota + S.E. / · Zvířata byla usmrcena úderem do hlavy, bylo izolováno jejích srdce a pitván pruh. přední volné stěny pravé srdeční komory , jakož i jeden z pap^lárních svalů pravé srdeční komory a upevněn na dně / netoxické pryži ” / termického zařízení obsahujícího uzavírací roztok.Hoztok měl následující složení : Ka+ 140 ; K+ 5,63 ; Ca^+ 2,17; glukóza 11 ; ECO^ 25 > Cl 25 ; celkem 309 mmolů/1, pH 7,4. Pomocí průtoku směsi 95 % 0£ a 5 $ COg byl roztok kontinuálně míchán a saturován kyslíkem. Teplota zařízení byla udržována na 32 °C. Izolovaná levá předsíň ,papilární sval a pruh přední volné stěny pravé srdeční komory byly elektricky stimulovány pomocí pravoúhlých impulzů s dobou trvání lmsek, dvojnásobnou prahovou intenzitou a frekvencí 100/min. Během pokusu byly zjištěny následující elektrofyziologické parametry: elektrický práh, efektivní časový rozsah refrakce a doba kondukce. Efektivní časový rozsah refrakce / to znamená nejmenší interval / mezi dvěma za sebou následujícími elektromechanickými reakcemi / byl měřen pomocí trojnásobného prahového pokusu dráždění / 1 msek, pravoúhlé vlny / EISA mulitstim v různých odstu pech stimulaci kardiostimulátorem. Doba konduktivity byla zjišťována na osciloskopu / Tetronis 2230/ jako vzdálenost / to znamená čas / mezi vznikem stimulace kardiostimulátorem a objevením se ná sledného povrchového potenciálu,který byl zachycen pomocí bipolárních platinových elektrod. Auxotonicky měřená kontrak£ílita / mohutnost kontrakce / byla rovněž zachycena / pápilární sval, levá předsíň/.
-ΊΡο 80ti minutové ekvilibraci v kontrolním ros toku byly preparáty vystaveny po dobu 60 minut 10 uM pokusného roztoku. S výjimkou účinku na účin né rozmezí dob refrakce / které byly měřeny jen ve 30. a. 60. minutě/, byly všechny preparáty analyzovány každých 15 minut , to znamená čtyřikrát, v přítomnosti předem stanovené koncentrace slo žení.
Hodnoty uvedené v tabulkách a na výkresech jsou střední hodnoty + S.E. Účinek složení na různé parametry byl vyhodnocován statisticky pomocí T-testu /Student-ÍVelch/; hodnoty P < 0,05 platily za signifikantní.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1:
-8Tabulka 1
| azela- stiny | .D-18024 D-20602 D- 21111 ICS-2O593O | ||
| antiarytmické | 10 um | 10 um 10 um 10 um 10 um | |
| vlastnosti v |
preparátech srdce králíčků doba inkubace s léčivy 60 minut změna v procentech kontroly
| elektrická pra- | |||
| hová hodnota pravá přední volná stěna | + | 29 | - 1 |
| pravý ventrikulární papilární sval | + | 22 | + 19 |
| levý atriální srdeční sval | + | 25 | + 12 |
| doba kondukce pravá přední volná stěna | + | 50 | + 103 |
| levý atriální srdeční sval | + | 40 | + 91 |
| účinná doba refrakce pravý ventrikulární sval | + | 9 | + 7 |
| levý atriální srdeční sval | + | 12 | + 66 |
+ 100 +37 +51 + 102 +35 +34 +68 +45 +51 + 137 + 109 + 111 + 118 + 111 + 57 +26 +25 +21 + 42 + 53 + 26 pokr. tabulky 1 azela - D-18024 D-20602 L-21111 ICS-2O593O stíny kontraktilita levá. srdeční předsíň papilérní sval
-39 - 35
-48 - 32
- 24 -33
- 25 -29 leriferně analgeztipký účinek byl prokázán na modelu WitJaingýtes^f/IWíiAC/ a na modelu fiandall-Sellitova testu bolesti při zánětu /IHS/.
Viz tabulka 2
-10Analgetioký účinek derivátů ftalazinonu obecného vzorce I
č. D př. A R účinek u testovaného' modelu
D-180 22
* 53 #
D-18024
D-18445
L-185 69 4-F-fenyl
°í°
-11Pokr. tabulky 2
č. D př. A účinek u testovaného modelu IWRACa IRSb
D-2060L·
D-207 94
D-20605
D-20979
D-21559
D-21614 ienyl • *
4-E-fenyl
4-C1-fenyl
4-Cl-fenyl
2-C1-fenyl
2-furyl
3-chinukliúyl £1^=3.0 ΕΊ>50=1,5 3-chinu<felidyl SD,-0=4.6 ED,_0=1.5
ED
=19
=4.7 $
aIWRAC = ižIrWa-in-gúv test^) indukovaný kyselinou octovou. Údaje v $ se týkají dávky 6 mg/kg p.o. / myš/. Hodnoty ED^q jsou udány v mg/kg bIRS = Randall-Selittův test bolesti při zánětu. Údaje v % se týkají dávky 10 mg/kg p»o. /krysa/. Hodnoty jsou uvedeny v mg/kg.
-12Při léčení cytostatiky se pozoruje ten fenomén, že se nádor po počátečním úspěšném léčení stává vůči tomuto léčení rezistentním· Ani léčení jinými cytostatiky neslibuje úspěch.
Tento fenomen se označuje jako multi-drug resistanoe / rezistence vůči četným lékům / /MDB/ /Vendrik , Bergers, de Jong , Steerenberg Běsi stance to cytostatic drugs at the cellular le vel, Cancer Chemother. Pharmacol. / 1992 / 29 ,
413 - 429/.
Sloučeniny podle vynálezu se hodí i pro výrobu léčiv proti těmto fenoménům.
Vhodnost sloučenin pro výrobu léčiv , kte ré odstraňují MDfi , byla stanovena dále popsaným uspořádáním pokusu.
Akutní myeloidní leukemie Brown Korway /BHML / se podobá akutní myelocytické leukémii u lidí a s ohledem na její vlastnosti růstu a její ohemotherapeutické reakce / z hlediska přehledu z poslední doby o BKML viz Martens et al. Leukemia 9- , 241-257 * 1990 /. Pro vývoj klinicky relevantního modelu leukemie rezistentní vůči lékům, byla zvolena buněčná linie převzatá z BKML, s označením LT12 . Tato BKML linie má tu výhodu , že může růst jak in vivo tak i in vitro.
Zavedením / in vitro / lidského mdrl genu do genomu LHA pomocí přenosu se staly buňky IT12 rezistentní vůči látce . Pro tento pře nos byl, za kontroly ranného urychlovače pro
-13CMV promotor, provázené signály HBV polyadenylace, použit expresní vektor pPRCMV mdrl.6 , který obsahuje veškerou cDNA lidského mdrl genu. Přenesené úseky DNA byly selektovány znitoxantronem a 200 nM mitoxantronu udrženy za selekce látky.
Tento postup poskytl stálou 1T12 buněčnou linii rezistentní vůči látce, která je označena jako DT12/mdr.
Koncový bod průtokové cytometrie
Domoci průtokové cytometrie dají se buňky identifikovat na základě vodorovného / parametry velikosti / a kolmého /parametry struktury/ roz ptylu světla. U každé buňky se měří tři účinky při vybuzení pomocí 0,6 W laserového paprsku 483 nm: vodorovný rozptyl světla, kolmý rozptyl světla pomocí pásmového filtru 488 nm/ a fluorescence daunorubicinu / pomocí dlouhopásmového filtru 550 nm/. Jestliže se tyto hodnoty rozptylu kom binují s hodnotami fluorescence, dá se zjistit obsah daunomyoinu buněčné populace, při t = 0 byl k buněčné suspensi přidáván daunorubicin / konečná koncentrace 2 uM/ a zkoumaná sloučenina /konečná koncentrace 1.0 uM,3.0 uM nebo 10 uM/. Buc něčná suspense byla tvořena 2.10 buněk /ml v HPMI-1640 medie bez fenolové červeně/. Buňky se nechaly 90 minut inkubovat při 37 °C. Pomocí průtokového cytometru byla určována intracelulární koncentrace daunorubicinu měřením světlé fluorescence při vybuzení laserovým zářením 483 nm.
DPMI-1640 medium bez fenolové červeně slou-14ěily jako negativní kontrola.Při všech pokusech byl použit cyklosporin A / 0.3 , 1 a 3 uM / jako účinná látka.
Mrtvé buňky byly identifikovány pomocí inver zního barvení nevitálním barvivém Eoechst 33258 / / vybuzení 0,2 IV UV laserového paprsku pomocí 405 nm dlouhého průchozího filtru/. Tyto mrtvé buňky a detritus byly vždy při analýze vyloučeny. On-line průtoková/cytometrie
On-line průtoková cytometrie je obměnou normální metody průtokové cytometrie ,která dovolí měřit vzorek nepřetržitě po časové rozmezí více hodin. V předem stanovených_óasových okamžicích ukládá pokusný mikroo omputr^ do tak zvaného listMode-Datei data vždy 2000 buněk. Vzlfedem k tomu, že všechny relevantní parametry / například velikost, struktura a akumulace látky atd./ všech buněk se ukládají do paměti, dají se potom provádět rozsáhlé analýzy dat a nové průběhy pokusu.
Buněčná suspense je udržována při 37 °C v reakční nádobě t termostatickým vodním pláštěm, který je spojen s průtokovou kyvetou průtokového oytometru. Medium,které obsahuje buňky,je tlačeno pomocí tlaku vzduohu průtokovou kyve tou. Další vtok do reakční kyvety dovoluje přidávat látky, zatím co se pozorují buňky. Methoda on-line průtokové cytometrie se proto zejména hodí pro měření / rychlejší / kinetických změn intracelulárních koncentrací látky.
-15U tohoto typu pokusu začalo měření bez daunorubicinu v buněčné suspensi / 2.10^ buněk/ml v EPMI -1640 media bez fenolové červeně /. Daunorubicin / koncová koncentrace 2 ^uM/ byla přidána př t = 0 k buňkám . Netto pohlceni daunorubicinu bujit kami bylo potom měřeno během časového rozmezí 60 minut, pokud se nedosáhla rovnoměrná hladina aku mulace látky . V tomto okamžiku byla k buněčné sus penzi přidána testovaná sloučenina a gkumulace lát ky byla ještě jednou měřena 60 minut./Buněčné suspenzi bylX přidána jako kontrolní látka cyklosporin A.
Výsledky dokládají vhodnost sloučeniny podle vynálezu pro tento účel. IT 12/mdr buňky ukazují neošetřené hodnotu 23 fy fluorescence daunorubicinu, nerezistentní buňky vykazují 100 % fluorescence daunorubicinu. Srovnávací látka cyklo-A vykazuje při koncentraci 0,3 uMol 120 $ , při 1,0 uMol 110 fy a při 3 uMol 130 fy fluorescence daunorubicinu.
Fle zela stiň dává při 0,1 ^umolu· 60 při 0,3 .tirnolu . 110 fy> , při 0,5 ^umolu 130 při 1,0/umolu 130 a při 3,0 ^umolech 140 fy fluorescence daunorubicinu.
Azelastin ukazuje při Ojl^imolu 50 fy, při 0,3 wmolu 70 fy>, při 0,5 ^umolu 90 fy, při 1,0 ^molu 110 fy a při 3,0 yumolech 140 fy fluorescence dau/ norubicinu.
Claims (18)
- -16ϊ Α Τ ϊ Η I O V Ž NÁROKY1. Použití sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro léčení poruch srdečního rytmu.
- 2. Použití sloučeniny obecného vzorce II pro výrobu léčiva pro léčení poruch srdečního rytmu.
- 3. Použití sloučeniny obecného vzorce III pro výrobu léčiva pro léčení poruch srdečního rytmu.
- 4. Použití azelastinu , jakož i jeho optických isomerů pro výrobu léčiva pro léčení poruch srdečního rytmu.
- 5. Použití flezelastinu jakož i jeho optických isomerů pro výrobu léčiva pro léčení poruch srdečního rytmu.
- 6. Použití sloučeniny obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro léčení bolestí.
- 7. Použití sloučeniny obecného vzoroe II pro výrobu léčiva pro léčení bolestí.
- 8. Použití sloučeniny obecného vzoroe III pro výrobu léčiva pro léčení bolestí.
- 9. Použití azelastinu jakož i jeho optických isomerů pro výrobu léčiva pro léčení bolestí.
- 10. Použití flezelastinu , jakož i jeho optickcýh isomerů pro výrobu léčiva pro léčení bole stí.
- 11. Použití sloučeniny obecného vzorce I-17pro výrobu léčiva pro odstranění resistence vůči mnoha lékům,
- 12. loužití sloučeniny obecného vzorce II pro výrobu léčiva pro odstranění resistence vůči mnoha lékům,
- 13. loužití sloučeniny obecného vzorce III pro výiobu léčiva pro odstranění rezistence vůči mnoha lékům,
- 14. loužití azelastinu jakož i jeho optických isomerů pro výrobu léčiva pro odstranění rezistence vůči mnoha lékům.
- 15. Použití flezelastinu jakož i jeho opti ckých isomerů pro výrobu léčiva pro odstranění rezistence vůči mnoha lékům.
- 16. Použití čistého /+/-isomerů flezelasti nu pro výrobu léčiva.
- 17. Použití čistého /-/ isomerů flezelasti nu pro výrobu léčiva.
- 18. Způsob výroby léčiva, vyznaču jící se tím, že obsahuje vedle obvyklých pomocných látek,nosičů /+/ isomeiy flezelastinu.IQ. Způsob výroby léčiva , v y z n a č u jící se tím , že obsahuje vedle obvyklých pomocných látek, nosičů /-/-isomery flezelastinu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4233113 | 1992-10-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ199593A3 true CZ199593A3 (en) | 1994-04-13 |
Family
ID=6469448
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ931995A CZ199593A3 (en) | 1992-10-02 | 1993-09-24 | Phthalazinone derivatives exhibiting anti-arrhythmic and analgesic activity and eliminating resistance to a plurality of medicaments (mdr) |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5556856A (cs) |
| EP (1) | EP0590551B1 (cs) |
| JP (1) | JP3623975B2 (cs) |
| CN (1) | CN1088435A (cs) |
| AT (1) | ATE144708T1 (cs) |
| AU (1) | AU666773B2 (cs) |
| CA (1) | CA2107548A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ199593A3 (cs) |
| DE (1) | DE59304351D1 (cs) |
| DK (1) | DK0590551T3 (cs) |
| ES (1) | ES2096168T3 (cs) |
| GR (1) | GR3022070T3 (cs) |
| HU (1) | HUT65353A (cs) |
| MX (1) | MX9306120A (cs) |
| RU (1) | RU2106143C1 (cs) |
| SK (1) | SK104493A3 (cs) |
| UA (1) | UA26953C2 (cs) |
| ZA (1) | ZA937315B (cs) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6162616A (en) * | 1997-04-16 | 2000-12-19 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Multidrug resistance-associated polypeptide |
| US7151102B2 (en) | 2000-10-30 | 2006-12-19 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Phthalazinone derivatives |
| BR0213989A (pt) * | 2001-11-07 | 2005-03-01 | Pharmacia Corp | Métodos para promover a absorção e acúmulo nuclear de poliamidas em células eucarióticas |
| WO2003093261A1 (en) | 2002-04-30 | 2003-11-13 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Phthalazinone derivatives |
| GB0305681D0 (en) | 2003-03-12 | 2003-04-16 | Kudos Pharm Ltd | Phthalazinone derivatives |
| US7449464B2 (en) | 2003-03-12 | 2008-11-11 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Phthalazinone derivatives |
| US7294701B2 (en) * | 2003-04-02 | 2007-11-13 | Technion Research & Development Foundation Ltd. | Antibody fragment capable of modulating multidrug resistance and compositions and kits and methods using same |
| GB0419072D0 (en) | 2004-08-26 | 2004-09-29 | Kudos Pharm Ltd | Phthalazinone derivatives |
| GB0428111D0 (en) * | 2004-12-22 | 2005-01-26 | Kudos Pharm Ltd | Pthalazinone derivatives |
| GB0521373D0 (en) | 2005-10-20 | 2005-11-30 | Kudos Pharm Ltd | Pthalazinone derivatives |
| ATE486063T1 (de) * | 2006-04-20 | 2010-11-15 | Glaxo Group Ltd | 2-substituierte 4-benzylphthalazinonderivate als histamin-h1- und h3-antagonisten |
| WO2007144652A2 (en) * | 2006-06-15 | 2007-12-21 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Parp inhibitors |
| US20090281086A1 (en) * | 2006-06-15 | 2009-11-12 | Kudos Pharmaceuticals Limited | 2 -oxyheteroarylamide derivatives as parp inhibitors |
| JP2009541217A (ja) * | 2006-06-15 | 2009-11-26 | クドス ファーマシューティカルズ リミテッド | Ｐａｒｐ阻害剤としての２−オキシベンズアミド誘導体 |
| TWI404716B (zh) | 2006-10-17 | 2013-08-11 | Kudos Pharm Ltd | 酞嗪酮（ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｏｎｅ）衍生物 |
| EP2091538B1 (en) * | 2006-12-20 | 2010-03-03 | Glaxo Group Limited | 4-benzyl-1(2h)-phthalazinones as h1 receptor antagonists |
| US20080280910A1 (en) * | 2007-03-22 | 2008-11-13 | Keith Allan Menear | Phthalazinone derivatives |
| TW200900396A (en) * | 2007-04-10 | 2009-01-01 | Kudos Pharm Ltd | Phthalazinone derivatives |
| US20090023727A1 (en) * | 2007-07-05 | 2009-01-22 | Muhammad Hashim Javaid | Phthalazinone derivatives |
| KR20100059950A (ko) | 2007-09-14 | 2010-06-04 | 아스트라제네카 아베 | 프탈라지논 유도체 |
| ATE525370T1 (de) * | 2007-10-11 | 2011-10-15 | Glaxo Group Ltd | Phthalazin- und pyridoä3,4- düpyridazinverbindungen als h1-rezeptor- antagonisten |
| AU2008313467B2 (en) | 2007-10-17 | 2013-08-29 | Kudos Pharmaceuticals Limited | 4- [3- (4-cyclopropanecarbonyl-piperazine-1-carbonyl) -4 -fluoro-benzyl] -2H-phthalazin-1-one |
| AR070221A1 (es) | 2008-01-23 | 2010-03-25 | Astrazeneca Ab | Derivados de ftalazinona inhibidores de polimerasas, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos de los mismos para prevenir y/o tratar tumores cancerigenos,lesiones isquemicas y otras enfermedades asociadas. |
| KR101668499B1 (ko) | 2008-10-07 | 2016-10-21 | 아스트라제네카 유케이 리미티드 | 약학 제제 514 |
| UY32790A (es) * | 2009-07-15 | 2011-02-28 | Astrazeneca Ab | Compuesto de ftalazinona |
| NZ712180A (en) | 2013-03-13 | 2017-01-27 | Flatley Discovery Lab Llc | Pyridazinone compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE60598T1 (de) * | 1985-11-11 | 1991-02-15 | Asta Pharma Ag | 4-benzyl-1-(2h)-phthalazinon-derivate. |
| JPH0667844B2 (ja) * | 1987-03-06 | 1994-08-31 | エーザイ株式会社 | 虚血性心疾患の治療・予防剤 |
| US5110814A (en) * | 1989-01-11 | 1992-05-05 | Asta Pharma Ag | Azelastine and its salts used to combat psoriasis |
-
1993
- 1993-09-24 CZ CZ931995A patent/CZ199593A3/cs unknown
- 1993-09-25 ES ES93115512T patent/ES2096168T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-25 DE DE59304351T patent/DE59304351D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-25 DK DK93115512.1T patent/DK0590551T3/da active
- 1993-09-25 EP EP93115512A patent/EP0590551B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-25 AT AT93115512T patent/ATE144708T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-29 CN CN93118175A patent/CN1088435A/zh active Pending
- 1993-09-30 UA UA93002239A patent/UA26953C2/uk unknown
- 1993-09-30 SK SK1044-93A patent/SK104493A3/sk unknown
- 1993-10-01 HU HU9302784A patent/HUT65353A/hu unknown
- 1993-10-01 MX MX9306120A patent/MX9306120A/es unknown
- 1993-10-01 JP JP24683493A patent/JP3623975B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-01 ZA ZA937315A patent/ZA937315B/xx unknown
- 1993-10-01 CA CA002107548A patent/CA2107548A1/en not_active Abandoned
- 1993-10-01 AU AU48769/93A patent/AU666773B2/en not_active Ceased
- 1993-10-01 RU RU93056139A patent/RU2106143C1/ru active
-
1995
- 1995-04-04 US US08/416,467 patent/US5556856A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-12-18 GR GR960403515T patent/GR3022070T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5556856A (en) | 1996-09-17 |
| EP0590551B1 (de) | 1996-10-30 |
| ZA937315B (en) | 1994-04-22 |
| JP3623975B2 (ja) | 2005-02-23 |
| UA26953C2 (uk) | 1999-12-29 |
| AU666773B2 (en) | 1996-02-22 |
| JPH06312928A (ja) | 1994-11-08 |
| DK0590551T3 (da) | 1997-04-21 |
| ATE144708T1 (de) | 1996-11-15 |
| HU9302784D0 (en) | 1993-12-28 |
| GR3022070T3 (en) | 1997-03-31 |
| CA2107548A1 (en) | 1994-04-03 |
| RU2106143C1 (ru) | 1998-03-10 |
| AU4876993A (en) | 1994-04-14 |
| CN1088435A (zh) | 1994-06-29 |
| HUT65353A (en) | 1994-05-02 |
| DE59304351D1 (de) | 1996-12-05 |
| EP0590551A2 (de) | 1994-04-06 |
| MX9306120A (es) | 1994-04-29 |
| ES2096168T3 (es) | 1997-03-01 |
| EP0590551A3 (cs) | 1994-08-31 |
| SK104493A3 (en) | 1994-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ199593A3 (en) | Phthalazinone derivatives exhibiting anti-arrhythmic and analgesic activity and eliminating resistance to a plurality of medicaments (mdr) | |
| Korf et al. | Increased turnover of norepinephrine in the rat cerebral cortex during stress: role of the locus coeruleus | |
| Blum et al. | Naloxone-induced inhibition of ethanol dependence in mice | |
| Strauss et al. | Electrophysiological and beta-receptor blocking effects of MJ 1999 on dog and rabbit cardiac tissue | |
| Kalsner | Cholinergic constriction in the general circulation and its role in coronary artery spasm. | |
| Hashimoto et al. | Transient depolarizations induced by acetylstrophanthidin in specialized tissue of dog atrium and ventricle | |
| Pomeranz et al. | Effect of applied electrical fields on sprouting of intact saphenous nerve in adult rat | |
| Lands et al. | A comparative study of the effects of l-arterenol, epinephrine and isopropylarterenol on the heart | |
| Frambach et al. | Beta adrenergic receptors on cultured human retinal pigment epithelium. | |
| CN107921062A (zh) | 组织修复和再生方法 | |
| PT1830869E (pt) | Método de tratamento ou profilaxia | |
| JP7026245B2 (ja) | 鎮痛活性を有するポリペプチドおよびその応用 | |
| He et al. | Spatial memory deficit and neurodegeneration induced by the direct injection of okadaic acid into the hippocampus in rats | |
| Wu et al. | Optogenetic approach for functional assays of the cardiovascular system by light activation of the vascular smooth muscle | |
| Koch-Weser | Beta-receptor blockade and myocardial effects of cardiac glycosides | |
| Barnett et al. | Anterior thalamic nuclei neurons sustain memory | |
| Yuan et al. | The bitter taste receptor agonist-induced negative chronotropic effects on the Langendorff-perfused isolated rat hearts | |
| Campbell | Cellular electrophysiological effects of D-and DL-sotalol in guinea-pig sinoatrial node, atrium and ventricle and human atrium: differential tissue sensitivity | |
| Ahmad et al. | Ventricular pro-arrhythmic phenotype, arrhythmic substrate, ageing and mitochondrial dysfunction in peroxisome proliferator activated receptor-γ coactivator-1β deficient (Pgc-1β−/−) murine hearts | |
| Bourgault | Contrasting Behavioral, Pharmacological, Neurophysiological and Biochemical Profiles of C57B1/6 and SC-1 Strains of Mice | |
| Emery et al. | Fiber analysis of the feline inferior cardiac sympathetic nerve | |
| KR100545930B1 (ko) | 첼리도닌 또는 그 유도체를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| Yamamoto et al. | Effects of locus coeruleus stimulation on muricide in olfactory bulbectomized and raphe lesioned rats | |
| KR20070100878A (ko) | 효소 억제제 및 그 용도 | |
| CHUJO | Neuronal mechanisms of the late N-wave induced in vitro in thin sections of the olfactory cortex of rats |