CN1088435A - 突破多药抗性的抗心律失常、止痛作用的2,3-二氮杂萘酮类衍生物 - Google Patents
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Abstract
2,3-二氮杂萘酮类衍生物及其旋光异构体用作
抗心律失常、止痛及突破多药抗性的药物。
Description
2,3-二氮杂萘酮衍生物氮
斯汀(azelastin,国际非专利药名)已成功地用于防治支气管哮喘,和过敏性、季节性鼻炎。它可按德国专利2,164,058描述的方法进行合成。
现在,人们已惊异地发现,具有通式Ⅰ结构的2,3-二氮杂萘酮衍生物:Ⅰ
其中,A=苯基(未取代的或卤素单取代的或卤素多取代的),氢、C1-3烷基、2-呋喃基或2-噻吩基,
Y=氢或C1-6烷基,其中烷基上可带一个(取代的)苯环,一个羟基或一个烷氧羰基,
以及在下面列出的所有与生理用酸加成的盐
结构Ⅱ
结构Ⅲ
这些化合物也有止痛作用。
本发明的这些化合物也有止吐作用。止吐作用是通过口服或静脉注射这些化合物后能抑制清醒态家猪经顺氯氨铂诱导产生的呕吐而发现的。
清醒态家猪经顺氯氨铂诱导的呕吐的抑制作用。下面数据提供了在观察期间的呕吐次数。给出的数据是五次实验的平均值。
结构式Ⅰ的化合物可按德国专利2,164,058制备,结构式Ⅱ的化合物可参照此专利实施例10的方法合成。
结构式Ⅲ的化合物可参照欧洲专利174,464实施例Ⅱ的方法制备,结构式Ⅳ的化合物的合成方法按照欧洲专利0.222,191(实施例36)。
抗心律失常作用的试验按下面步骤进行:二十只混合品种的雄或雌性幼兔,体重在1475±75g(平均值±标准误差)范围内。迅速敲击头部处死动物,分离出动物心脏,将其左心房、狭长的右心室壁及右心室的乳头状肌分割出来,固定在含有改良的罗克氏(Lock′s)液的器官恒温槽底部(用“无毒”橡胶)。溶液的组成如下:Na+140,K+5.63,Ca2+2.17,葡萄糖11,HCO-325,Cl-125,总浓度为309mmol/l,pH=7.4。恒温槽中不断搅拌,并持续充入含95%的氧气、5%二氧化碳的混合气体,温度保持在32℃。对已分离的左心房、乳头状肌和狭长的右心室壁进行节奏均匀的一毫秒期间的矩形电脉冲刺激,强度为二倍阈值,频率为100周/分。实验中测量下列电生理参数:电阈值,有效不应期和传导时间。有效不应期(即两次连续的电-机械反应的最小时间间隔)的测量采用从DISA-Mutistim上以不同时间发送三倍阀阈值的起搏状脉冲进行刺激(一毫秒,方波)。传导时间的测量采用示波器(Tektronis2230),借助双极铂电极,记录发生的起搏刺激和随后的表面电位之间的距离(即时间)。强力收缩性(最大的收缩力)的测量也同样如此(乳头状肌,左心房)。
在对照液中经过60分钟平衡,动物心脏制备物沉浸在10μM的试验化合物中60分钟。除了影响有效不应期的测定外(只在第30分钟和第60分钟测定),其余的所有参数都是每隔15分钟测定一次,即在被测定的化俣物的一定浓度下测量4次。
以下表中和图中给出的数据是平均值±S.E。所有化合物的各种参数经统计学t检验(Student-Welch法),P<0.05,作用明显。
结果列于表一。
外周止痛作用在Writhing试验模型(IWRAC)和Randall-Selitto炎症疼痛试验模型(IRS)中得到证明。
见表二。
结构通式Ⅰ的2,3-二氮杂萘酮类衍生物的外周止痛作用:
aIWRAC=乙酸诱导的Writhing试验。百分数据指小鼠口服给药,剂量为6mg/kg。ED50为mg/kg。
bIRS=Randall-Selitto炎症疼痛试验。百分数据指大鼠口服给药,剂量为10mg/kg。ED50值为mg/kg。
在使用细胞抑制剂治疗的过程中,可以看到最初的治疗完成后,肿瘤对治疗产生了抗性。使用其它的细胞抑制剂治疗也没有成功的希望。
这种现象叫做多药抗性(MDR)。(Vendrik,Bergers,de Jong,Steerenberg Resistance to Cytostatic drugs at the Cellular level,Cancer Chemother.Pharmacol.(1992)29,413-429)。
本发明的这些化合物同样适合于制备抗这种MDR现象的药物制剂。
这些化合物对突破MDR现象的药物制剂的适合性可被下述实验确定。
急性布朗-挪威(Brown Norway)脊髓白血病(BNML),其生长特性及对化疗的反应类似于人类的骨髓细胞白血病(关于BNML的最近综述,参见Martens等人,Leukemia 4,241-257,1990)。为建立一个临床相关的白血病抗药模型,从BNML中挑选出一个细胞系,命名为LT12。这个细胞系具有体内、体外都能生长的优势。
(体外)将人类mdr1基因通过转导引入染色体组-DNA,使LT12细胞对物质产生抗性。使用含有完整人类mdrl基团的CDNA表达载体PFRCMV mdr1.6,在一个跟随有HBV多聚腺苷信号肽的CMV启动子的早期加速因子控制下进行转导。用米托蒽醌(mitoxantron)选择出来的已转染的DNA片段保持在200nM米托蒽醌浓度下。这样产生出一稳定的、具抗药性的LT12细胞系,称之为LT12/mdr。
终点流式细胞光度法
使用流式细胞光度法,依据水平方向的(体积参数)和垂直方向的(结构参考)光散射,可以鉴定细胞。对每个细胞发出一个0.6W的488nm的激光束:水平光散射,垂直光散射(过一488-nm谱带的滤光片)和道诺红菌素荧光(过-550nm的谱带滤光片),这个结果就可测定出来。结合散射值和荧光值,细胞群中的道诺霉素浓度就可测算出。在t=0时道诺红菌素(最终浓度为2μm)和被试验的化合物(最终浓度为1.0μm,3.0μm或10μm)加到细胞悬浮液中(2·105细胞/ml,无苯酚红的RPMI-1640介质),在37℃下温育90分钟。
细胞内的道诺红菌素浓度通过流式细胞光度法测得,即在488nm的激光放射刺激下,测定细胞的荧光。无酚红的RPMI-1640介质可作为阴性对照。每个实验用环胞菌素A(0.3,1和2μm)作为有效物质。死细胞用非活性染料Hoechst33258(用0.2W通过405nm谱带滤光片的紫外激光束刺激)作颜色对比来鉴别。这些死细胞和碎片总是排除于分析以外的。
在线流式细胞光度法
在线流式细胞光度法是一般流式细胞光度法的改良,它可在几个小时期间对样品不停地进行测量。在预定的时间,微机可以储存2000个细胞的各种数据,并以列式文本排列。由于储存了每个细胞的相关参考(例如:体积、结构、物质累积等),因此进行数据缩合分析和更新实验都是可能的。
细胞悬浮液维持在带有恒温水浴套的37℃反应器内,反应器与流式细胞光度计的流动池相接。细胞内所含的介质采用空气压力通过流动池进行压榨。反应器上另外的入口可加入物质,同时观察细胞。因此,在线流式细胞光度法对快速测定细胞内物质浓度的动力学改变非常适合。
在这类实验中,起始的测量,细胞悬浮液中没有道诺红菌素(2·105细胞/ml于无酚红介质RPMI-1640中)。在t=0时,细胞中加入道诺红菌素(最终浓度2μM),然后在60分钟内测量细胞对道诺红菌素的净摄入量,直到测量到物质累积达到稳定水平。此时,加入被测试的化合物到细胞悬浮液中,再测量60分钟物质的累积。环胞菌素A加入细胞悬浮液中作为阳性对照物。
结果证实,本发明的化合物适于这种目的。未处理的LT12/mdr细胞显示23%的道诺红菌素荧光值,非抗药性细胞显示100%的道诺红菌素荧光值。对照物环胞菌素A在0.3μMol浓度时,显示120%道诺红菌素荧光值,1.0μMol时为110%,3μMol时为130%。
Claims (19)
1、结果Ⅰ的化合物在制备抗心律失常药物中的应用。
2、结构Ⅱ的化合物在制备抗心律失常药物中的应用。
3、结构Ⅲ的化合物在制备抗心律失常药物中的应用。
6、结构Ⅰ的化合物在制备止痛药物中的应用。
7、结构Ⅱ的化合物在制备止痛药物中的应用。
8、结构Ⅲ的化合物在制备止痛药物中的应用。
11、结构式Ⅰ在制备突破多药抗生药物中的应用。
12、结构式Ⅱ在制备突破多药抗生药物中的应用。
13、结构式Ⅲ在制备突破多药抗生药物中的应用。
16、氟利
斯汀的右旋光体在制备药物制剂中的应用。
17、氟利
斯汀的右旋光体在制备药物制剂中的应用。
18、药物制剂的制备方法,其特片在于它含有氟利
斯汀的右旋光体及一常规辅料和载体。
19、药物制剂的制备方法,其特征在于它含有氟利
斯汀的左旋光体及一常规辅料和载体。
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Legal Events
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---|---|---|---|
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PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
AD01 | Patent right deemed abandoned | ||
C20 | Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned |