CN116407612A - 一种药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明的药物组合物包含环肽SHAP和PARP1抑制剂，环肽SHAP能够抑制肿瘤细胞DNA损伤后的同源重组修复；并且，联用小分子环肽SHAP和PARP1抑制剂中的一种或多种，能够降低肿瘤对PARP1抑制剂的耐受性。本发明揭示环肽SHAP与PARP1抑制剂联用在肿瘤耐药中的广泛应用潜力，具有重要临床研究价值。

Description

一种药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
基因组DNA易受到内源性的复制及氧化压力或外源性的紫外线及电离辐射等因素攻击而引起各类DNA损伤。一方面，当DNA损伤时细胞可启动响应机制并招募DNA修复蛋白来修补损伤部位，维持基因组的稳定性。另一方面，DNA损伤应答机制紊乱会引起基因组不稳定，诱发包括肿瘤在内的一系列人类疾病。对DNA损伤应答机制的深入理解，不仅能帮助我们解析肿瘤发生发展的分子机理，而且能够为临床提供新的靶向治疗策略。
目前临床上广泛使用的放疗和化疗，它们的作用机制均通过直接或间接导致肿瘤细胞DNA损伤，诱导凋亡发生，达到杀死肿瘤细胞的目的。然而，多数引起DNA损伤的化疗药物没有明确作用靶点，对恶性肿瘤细胞和正常细胞均有杀伤作用，会对机体产生强烈毒副作用。因此，发现肿瘤细胞DNA损伤应答机制特异性依赖的关键信号通路和分子，进而有针对性地开发靶向药物，在临床上具有重大的现实意义和广阔的应用前景。
聚ADP核糖聚合酶-1(poly ADP-ribose polymerase 1，PARP1)是第一个应用于临床的与DNA损伤应答机制相关的分子靶标。PARP1介导的DNA损伤响应通路对DNA单/双链断裂的修复至关重要。正常细胞可通过其他修复通路如同源重组(Homologousrecombination,HR)来完成DNA断裂修复。然而，由于某些肿瘤细胞的HR修复功能缺陷，导致其过度依赖PARP1介导的DNA损伤修复通路，在此条件下，PARP1抑制剂能够通过合成致死效应导致肿瘤细胞死亡而对正常细胞不产生影响。
目前，已有奥拉帕尼、尼拉帕尼、卢卡帕尼和他拉唑帕尼等PARP1抑制剂被FDA批准用于乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌的临床治疗。但是，PARP1抑制剂只能在特定DNA修复缺陷的人群中产生合成致死效应，起到抑制肿瘤生长的作用。后续有研究人员尝试将PARP1抑制剂与免疫检查点抑制剂、MEK抑制剂等其他靶向抑制剂联合使用，以扩大此类药物的适用范围。因此，寻找肿瘤PARP1抑制剂耐药依赖的关键信号分子，改善PARP1抑制剂耐药性，开发新型抗肿瘤药物，对于临床肿瘤治疗具有重要十分重要的意义。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种药物组合物，包括环肽SHAP和PARP1抑制剂，能够应用于抗肿瘤药物中的制备，环肽SHAP能够抑制DNA损伤后的同源重组修复，与PARP1抑制剂联用后能够显著提升抗肿瘤效果，改善PARP1抑制剂耐药性。
根据本发明的第一个方面，提出了一种药物组合物，所述药物组合物包含环肽SHAP和PARP1抑制剂；所述环肽SHAP的氨基酸序列如SEQ ID No.1所示。具体的，氨基酸序列为LVRRCK-Nle-LCY。
在本发明中，环肽SHAP是肿瘤细胞DNA损伤应答机制特异性依赖的关键信号分子；环肽SHAP能够显著抑制肿瘤细胞的同源重组(homologous recombination，HR)修复效率，抑制肿瘤细胞DNA双链断裂(DNA double-strand break，DSB)损伤应答，并且该过程具有剂量依赖效应；环肽SHAP作为耐药依赖的关键信号分子，提高PARP1抑制剂敏感性，能够与PARP1抑制剂联用治疗肿瘤相关疾病，特别是用于耐药性肿瘤的治疗。
在本发明的一些实施方式中，所述环肽SHAP的结构为：Ac-LVRRCK-Nle-LCY-NH2，其中，所述环肽SHAP通过氨基酸序列中的两个半胱氨酸与间二苄卤环化形成环肽结构。
在本发明的一些实施方式中，所述PARP1抑制剂包括奥拉帕尼(Olaparib)、卢卡帕尼(Rucaparib)和维利帕尼(Niraparib)中的至少一种。具体的，可以使用一种或多种PARP1抑制剂与环肽SHAP联合用药，以及制备相应的药物组合物用于抗肿瘤治疗。
在本发明的一些实施方式中，所述药物组合物还包括药学上可接受的盐和/或载体。
在本发明的一些实施方式中，所述环肽SHAP的浓度为0.5～20μM；和/或所述PARP1抑制剂的浓度为0.01～100μM。
优选地，所述环肽SHAP的浓度为0.5～10μM；和/或所述PARP1抑制剂的浓度为1～100μM。更优选地，所述环肽SHAP的浓度为0.5～2μM；和/或所述PARP1抑制剂的浓度为1～10μM。在一些实施例中，所述环肽SHAP的给药浓度为10mg/kg，所述PARP1抑制剂的给药浓度为10mg/kg。
根据本发明的再一个方面，提出了上述药物组合物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
在本发明中，环肽SHAP和PARP1抑制剂联合使用能够通过合成致死效应在体内体外高效的杀伤肿瘤细胞，显著提升肿瘤细胞对PARP1抑制剂的敏感性。因此，本发明通过联用环肽SHAP和PARP1抑制剂，可极大拓宽PARP1抑制剂的临床使用范围，并对目前PARP1抑制剂临床治疗中面临的耐药性问题提供了新的解决方案，具有极高的临床应用价值和广泛市场转化潜力。
在本发明的一些实施方式中，所述抗肿瘤药物为抗消化道肿瘤药物。
在本发明的一些实施方式中，所述抗肿瘤药物为治疗对PARP抑制剂具有耐药性肿瘤疾病的药物。优选地，所述环肽SHAP与PARP1抑制剂联用能够提高肿瘤细胞对PARP1抑制剂的敏感性。
在本发明的一些实施方式中，所述环肽SHAP能够抑制肿瘤细胞DNA损伤后的同源重组修复。
优选地，所述环肽SHAP能够显著降低ZMYND8招募至DNA双链断裂损伤位点的能力。
优选地，所述环肽SHAP能够明显抑制γ-H2AX的蛋白消降速度，抑制肿瘤细胞DNA双链断裂损伤应答。
优选地，所述环肽SHAP与PARP1抑制剂联用能够抑制肿瘤细胞DNA双链断裂损伤修复，增强肿瘤细胞的杀伤效果。
在本发明的一些实施方式中，所述环肽SHAP与所述PARP1抑制剂联用能够通过合成致死效应抑制肿瘤生长。
优选地，联用环肽SHAP与PARP1抑制剂能够在DNA损伤修复正常的情况下，通过合成致死效应抑制肿瘤生长。
优选地，联用环肽SHAP与PARP1抑制剂能够在PARP1抑制剂耐受的肿瘤细胞中，通过合成致死效应提高肿瘤对PARP1抑制剂的应答效果。
本发明至少具有以下有益效果：(1)所述环肽SHAP能够有效抑制肿瘤细胞DNA双链断裂损伤修复，起到肿瘤抑制的作用；(2)联用环肽SHAP和PARP1抑制剂中的一种或多种，能够肿瘤细胞对PARP1抑制剂的耐药性，为临床治疗中的耐药问题提供解决方案；(3)所述环肽SHAP稳定性好，不易降解，对于抗肿瘤的临床治疗具有广泛的应用前景。
一般定义和术语
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常理解的相同的含义。若存在矛盾，则以本文提供的定义为准。
术语“约”、“大约”当与值变量并用时，通常指该变量的数值和该变量的所有数值在实验误差内(例如对于平均值95％的置信区间内)或在指定数值的±10％内，或更宽范围内。
术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。本领域技术人员应当理解，上述术语如“包括”涵盖“由…组成”的含义。表述“由…组成”排除未指明的任何元素、步骤或成分。表述“基本上由…组成”指范围限制在指定的元素、步骤或成分，加上任选存在的不会实质上影响所要求保护的主题的基本和新的特征的元素、步骤或成分。应当理解，表述“包含”涵盖表述“基本上由…组成”和“由…组成”。
当在本文中描述数值或范围端值时，应理解所公开的内容包括所引用的特定值或端值。
本文所使用的术语“一种或多种”或“至少一种”指一种、两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种或更多种。
术语“药学上可接受”的物质指这样的物质，其在正常的医学判断范围内适用于与患者的组织接触而不会有不适当毒性、刺激性、过敏反应等，具有合理的利弊比，且能有效用于其目的用途。术语“药学上可接受的盐”是指与药学上可接受的无毒的碱或酸，包括无机或有机碱和无机或有机酸制成的盐。
术语“氨基酸”意指构成蛋白质的基本单位，赋予蛋白质特定的分子结构形态，使它的分子具有生化活性。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明做进一步的说明，其中：
图1为本发明实施例中小分子环肽SHAP结构示意图；
图2为本发明实施例1中环肽SHAP对DNA损伤修复的影响的实验结果图，其中，A为报告系统HR检测MST1/2激活剂SHAP对于DSB损伤应答的影响图，B为DNA laser实验评价环肽SHAP对ZMYND8招募至DSB损伤位点实验结果图，C为利用Image J软件对B中荧光强度的统计分析图，D为对照组和环肽SHAP组孵育DNA损伤诱导剂依托泊苷2小时后，不同时间点的细胞蛋白免疫印迹结果图；
图3为本发明实施例2中环肽SHAP联用PARP1抑制剂卢卡帕尼的细胞活性检测实验结果图，其中，A为AZ-521细胞中环肽SHAP联用卢卡帕尼的细胞活性结果图，B为AGS细胞中环肽SHAP联用卢卡帕尼的细胞活性结果图；
图4为本发明实施例3中环肽SHAP联用PARP1抑制剂奥拉帕尼的细胞活性检测实验结果图，其中，A为AZ-521细胞中环肽SHAP联用奥拉帕尼的细胞活性结果图，B为AGS细胞中环肽SHAP联用奥拉帕尼的细胞活性结果图；
图5为本发明实施例4中环肽SHAP联用PARP1抑制剂卢卡帕尼对小鼠体内肿瘤细胞的合成致死效应的实验结果图，其中，A为小鼠实验流程图，以及肿瘤体积变化图，B为小鼠肿瘤解剖照片，C为小鼠肿瘤重量变化图。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到的试剂和材料。
本发明的实施例中使用的基础实验操作方法，如细胞培养、免疫印迹和细胞活性实验等的基本操作方法如下所述，但不限于此种方式。
基础实验方法：
(1)细胞培养：
AGS、AZ-521、HGC-27和293A等细胞株均取自中国科学院细胞库。AGS、AZ-521、HGC-27分别培养于RPMI1640培养基(Invitrogen)。293A分别培养于DMEM培养基(Invitrogen)。培养液中添加10％血清，100μg/ml青霉素，100μg/ml链霉素。细胞培养于37℃，二氧化碳浓度为5％的培养箱中。
(2)免疫印迹：
根据实验要求制备蛋白样品，95℃金属浴10分钟，12000rpm离心2分钟，取等量的上清加到合适浓度SDS-PAGE胶的上样孔中。蛋白样品在浓缩胶中时80V电泳20分钟，在分离胶中时120V电泳60分钟。电泳结束后，取下凝胶，按以下顺序安装转膜装置：滤纸、SDS-PAGE凝胶、PVDF膜、滤纸，于4℃冷库中300mA恒流转膜60-120分钟。转膜完成后，取出PVDF膜，将膜放置于PBST缓冲溶液配制的5％脱脂牛奶中，室温下在摇床上孵育1h。PVDF膜用PBST缓冲溶液洗3次，每次5-10分钟。
加入按规定比例用3％BSA溶液稀释的一抗，在4℃冷库的摇床上孵育过夜。用PBST缓冲溶液洗膜3次，每次10分钟。加入按规定比例用5％脱脂牛奶稀释的二抗，室温下在摇床上孵育1-2小时。PVDF膜用PBST缓冲溶液洗膜3次，每次10分钟。将PVDF膜置于ECL显色液中，室温显色1分钟，用化学发光成像仪进行拍摄。
(3)细胞活性实验：
使用ATP细胞活力检测试剂盒检测细胞增殖能力(CellTiter-Lum Plus发光法细胞活力检测试剂盒，碧云天)。将细胞以相同密度接种于96孔板上，培养基体积100μL/孔，细胞数500-2000/孔，培养过夜待其贴壁后，单独或共同加不同浓度的环肽SHAP和PARP1抑制剂，将仅含培养基不含细胞作为空白对照孔。根据不同实验培养若干小时后，将孔板拿出培养箱平衡到室温，向每孔中加入与细胞培养基体积相等的CellTiter-Lum Plus试剂100μL。室温振荡2分钟，随后将平板室温孵育10分钟，使用多功能酶标仪进行化学发光信号检测。
STRIPAK(Striatin interacting phosphatase and kinase)是近年来鉴定出来的一类既包含激酶，又包含磷酸酶的多组分超分子复合物。STRIPAK超分子复合物在进化上高度保守，广泛参与调控细胞生长、增殖、凋亡等生物学过程，与肿瘤等人类疾病的发生密切相关。环肽SHAP(STRN3-derived Hippo-activating Peptide)是一种可恢复Hippo激酶的多肽抑制剂。环肽SHAP能够高效特异性阻断STRIPAK超分子复合物核心组分中STRN3与PP2A的结合，抑制对MST1/2的去磷酸化作用，重新激活MST1/2激酶的抗肿瘤活性。
研究表明(YangTang,et al.Selective Inhibition of STRN3-Containing PP2APhosphatase Restores Hippo Tumor-Suppressor Activity in Gastric Cancer.CancerCell,2020,38(1):115-128)，小分子环肽SHAP可高效特异性阻断STRIPAK超分子复合物中核心组分STRN3与PP2A的结合，提高MST1/2激酶活性，具有肿瘤抑制功能。在不影响PP2A其他正常功能的前提下，环肽SHAP能够靶向STRN3-PP2A相互作用界面可特异性阻断其对MST1/2的去磷酸化。小分子环肽SHAP的结构如图1所示，其序列为Ac-LVRRCK-Nle-LCY-NH2。环肽SHAP的序列中，Nle为正亮氨酸，通过对肽链LVRRCK-Nle-LCY进行酰化反应、胺化反应和环化反应后得到环肽SHAP，其中环化反应为通过序列中的两个半胱氨酸(C)的巯基与间二苄卤(
Figure BDA0003441693770000071
X为卤素Br、Cl等)反应形成环肽结构。
在本发明的一些实施例中，提供一种环肽SHAP和PARP1抑制剂的药物组合物。环肽SHAP可以抑制DNA同源重组损伤修复，降低ZYMND8招募至DNA双链断裂损伤位点的能力，抑制肿瘤细胞DNA双链断裂损伤应答。环肽SHAP联用PARP1抑制剂的组合可以在DNA损伤修复正常的情况下，通过合成致死效应，抑制肿瘤细胞的生长。
以下实施例具体展示了环肽SHAP单独或联用PARP1抑制剂的药理作用机制研究。
实施例1：环肽SHAP对DNA损伤修复的影响
本实施例研究环肽SHAP对DNA损伤修复的影响，证明环肽SHAP能够有效抑制DNA同源重组损伤修复，具体实验步骤和方法如下：
a)HR-GFP报告系统检测实验：使用电转仪(NEPA GENE)在150V、975微法拉条件下对细胞进行电穿孔，将I-SceI表达载体(pCBASce)与GR-GFP报告质粒转入到293A细胞。电穿孔48小时后，使用流式细胞分析仪(BD FACS CantoII)对细胞的荧光强度进行分析。
b)激光微束辐照实验：将HGC-27细胞接种于35mm的共聚焦皿中培养过夜，转染GFP-ZMYND8质粒，并加入10mM的5-溴-2’-脱氧尿苷(B9285,Sigma)孵育24小时。细胞用Hoechst 33342(6249，Thermo Fisher)室温染色15分钟，用PBS洗三次。随后，将细胞置于活细胞工作站(Eclipse Ti，Nikon)的细胞培养室(37℃，5％CO2)中。通过NIS-Elements软件控制405-nm激光在指定区域进行20次激光微束辐照，每30秒采集一张图像。利用image J软件对图像中的荧光强度进行统计分析。
c)蛋白免疫印迹：293A细胞培养方法如基本实验方法(1)所述。分别配制浓度为10μM的依托泊苷和环肽SHAP，10μM的依托泊苷刺激1小时，收集不同时间点的细胞样品，进行蛋白免疫印迹实验，实验方法同基本实验方法(2)。
实验结果及分析：
DNA损伤应答机制紊乱会引起基因组不稳定，诱发肿瘤。本实施例探究环肽SHAP对DNA损伤修复的影响，证明环肽SHAP能够有效抑制DNA同源重组损伤修复。HR报告系统检测MST1/2激活剂SHAP对于DSB损伤应答的影响，结果发现与对照组相比，SHAP处理细胞DSB修复效率显著下降，并且能观察到剂量依赖效应(图2中A)。ZMYND8作为一种组蛋白修饰阅读器，可以招募NuRD复合物，暴露损伤的DNA位点，进而促进同源重组介导的DSB损伤修复。利用激光微束辐照实验评价SHAP对其招募至DSB损伤位点的影响。结果显示，与对照组相比，环肽SHAP处理细胞GFP-ZMYND8招募显著减弱，在同样的时间点，DSB损伤位点附近(方框线标注)荧光强度更低(图2中B和C)，表明环肽SHAP可以抑制ZYMND8招募到DSB损伤位点。此外，我们通过检测γ-H2AX的蛋白消降速度进一步验证其抑制功能。如图所示，我们发现SHAP处理细胞p-MST1/2表达显著升高，这与之前报道相一致(Tang et al.,2020)，SHAP可以打破PP2Aa与STRN3的结合，进而释放MST1/2激酶。此外，使用依托泊苷处理产生相似水平的DNA损伤后，在不同的时间点中，对照组的γ-H2AX的蛋白消降速度明显快于SHAP处理组，表明环肽SHAP抑制肿瘤细胞DSB损伤应答。
实施例2：环肽SHAP联用PARP1抑制剂卢卡帕尼对细胞活力的影响
本实施例检测环肽SHAP联用PARP1抑制剂卢卡帕尼对细胞活力的影响，具体实验步骤和方法如下：
细胞活性实验：AGS、AZ-521等细胞培养方法如基本实验方法(1)所述。配制不同浓度的卢卡帕尼(10-2～102μM)和环肽SHAP(0～2μM)，实验方法同基本实验方法(3)，测定不同细胞的细胞活力。
实验结果及分析：
本实施例利用细胞活性实验检测了环肽SHAP联用PARP1抑制剂卢卡帕尼的细胞存活能力。在AZ-521细胞中，环肽SHAP联用PARP1抑制剂卢卡帕尼的细胞活性显著下降(图3中A)；在AGS细胞中，环肽SHAP联用PARP1抑制剂卢卡帕尼的细胞活性显示出同样的趋势(图3中B)，上述结果显示，环肽SHAP联用PARP1抑制剂卢卡帕尼可以对不同肿瘤细胞展现出较好的合成致死效果。由实验结果可见，单用卢卡帕尼或环肽SHAP时的致死效果均不佳，证明其组合用药时的抗肿瘤活性得到了显著的提高。
实施例3：环肽SHAP联用PARP1抑制剂奥卡帕尼对细胞活力的影响
本实施例检测环肽SHAP联用PARP1抑制剂奥卡帕尼对细胞活力的影响，具体实验步骤和方法如下：
细胞活性实验：AGS、AZ-521等细胞培养方法如基本实验方法(1)所述。配制不同浓度的奥卡帕尼(10-2～102μM)和环肽SHAP(0～2μM)，实验方法同基本实验方法(3)，测定不同细胞的细胞活力。
实验结果及分析：
本实施例利用细胞活性实验检测了环肽SHAP联用PARP1抑制剂奥卡帕尼的细胞存活能力。在AZ-521细胞中，环肽SHAP联用PARP1抑制剂奥卡帕尼的细胞活性显著下降(图4中A)；在AGS细胞中，环肽SHAP联用PARP1抑制剂奥卡帕尼的细胞活性显示出同样的趋势(图4中B)，上述结果显示，环肽SHAP联用PARP1抑制剂奥卡帕尼可以对不同肿瘤细胞展现出较好的合成致死效果。同时，由实验结果可见，单用奥卡帕尼或环肽SHAP时的致死效果均不佳，证明其组合用药时的抗肿瘤活性得到了显著的提高。
实施例4：环肽SHAP联用PARP1抑制剂对小鼠体内肿瘤细胞的合成致死效应
本实施例研究环肽SHAP联用PARP1抑制剂在小鼠体内水平对肿瘤细胞的合成致死效应，具体实验步骤和方法如下：
a)建立小鼠肿瘤模型：健康雄性裸鼠(4周)从上海实验动物中心获得，并按照中科院生物化学和细胞生物学研究所(SIBCB，上海)机构动物护理和使用委员会的指导原则保持在无病原体的条件下。动物使用许可证号为No.SIBCB-SIBCB-NAF-14-004-S329-023，由SIBCB动物核心设施发布。在肿瘤形成实验中，将AZ-521细胞以5×106个/只的剂量皮下注射接种到小鼠腋窝下，诱导肿瘤形成。
b)小鼠给药：当肿瘤体积达到100mm3左右，小鼠瘤内连续注射PARP1抑制剂卢卡帕尼(10mg/kg)和/或环肽SHAP(10mg/kg)5天。每3天测量一次肿瘤长、宽，计算肿瘤体积(肿瘤体积＝宽2×长×0.523)。两周后，对小鼠进行安乐死，解剖出小鼠肿瘤，并测量肿瘤重量。
实验结果及分析：
本实施例检测了小鼠肿瘤模型中环肽SHAP和PARP1抑制剂联用对肿瘤生长的影响。环肽SHAP与PARP1抑制剂卢卡帕尼联用时，可以显著降低小鼠肿瘤的体积和重量(图5)，表明环肽SHAP和PARP1抑制剂联用可以对小鼠肿瘤产生良好的合成致死效应。上述结果显示，环肽SHAP能够在体内水平改善PARP1抑制剂耐受，显著提高对肿瘤细胞的杀伤能力。
本发明发现环肽SHAP是肿瘤细胞DNA损伤应答机制特异性依赖的关键信号分子。环肽SHAP能够显著抑制肿瘤细胞的HR修复效率，抑制肿瘤细胞DSB损伤应答，并且该过程具有剂量依赖效应。环肽SHAP和PARP1抑制剂联合使用能够通过合成致死效应在体内体外高效的杀伤肿瘤细胞，显著提升肿瘤细胞对PARP1抑制剂的敏感性。因此，本发明通过联用环肽SHAP和PARP1抑制剂，极大地拓宽了PARP1抑制剂的临床使用范围，并对目前PARP1抑制剂临床治疗中面临的耐药性问题提供了技术解决方案，具有极高的临床应用价值和广泛市场转化潜力。
上面结合附图对本发明实施例作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
序列表
<110> 上海市第十人民医院
<120> 一种药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
Leu Val Ala Ala Cys Leu Asn Leu Cys Thr
1 5 10

Claims (10)

1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含环肽SHAP和PARP1抑制剂；所述环肽SHAP的氨基酸序列如SEQ ID No.1所示。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述环肽SHAP的结构为：Ac-LVRRCK-Nle-LCY-NH2，其中，所述环肽SHAP通过氨基酸序列中的两个半胱氨酸与间二苄卤环化形成环肽结构。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述PARP1抑制剂包括奥拉帕尼、卢卡帕尼和维利帕尼中的至少一种。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括药学上可接受的盐和/或载体。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述环肽SHAP的浓度为0.5～20μM；和/或所述PARP1抑制剂的浓度为0.01～100μM。
6.一种如权利要求1所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为抗消化系统肿瘤药物。
8.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为治疗对PARP抑制剂具有耐药性肿瘤疾病的药物。
9.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述环肽SHAP能够抑制肿瘤细胞DNA损伤后的同源重组修复。
10.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述环肽SHAP与所述PARP1抑制剂联用能够通过合成致死效应抑制肿瘤生长。
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