HUT65353A - Process for producing pharmaceutical preparations containing antiaritmyc, analgetic and multi-drog-resistance breaking through phtalazinon derivatives - Google Patents

Process for producing pharmaceutical preparations containing antiaritmyc, analgetic and multi-drog-resistance breaking through phtalazinon derivatives Download PDF

Info

Publication number
HUT65353A
HUT65353A HU9302784A HU9302784A HUT65353A HU T65353 A HUT65353 A HU T65353A HU 9302784 A HU9302784 A HU 9302784A HU 9302784 A HU9302784 A HU 9302784A HU T65353 A HUT65353 A HU T65353A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
medicament
manufacture
compound
formula
treatment
Prior art date
Application number
HU9302784A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9302784D0 (en
Inventor
Juergen Engel
Ilona Fleischhauer
Bernhard Kutscher
Ulrich Werner
Peter Metzenauer
Stefan Szelenyi
Original Assignee
Asta Medica Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asta Medica Ag filed Critical Asta Medica Ag
Publication of HU9302784D0 publication Critical patent/HU9302784D0/hu
Publication of HUT65353A publication Critical patent/HUT65353A/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)

Description

NÉMETORSZÁGI-SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG
Az Azelastin /INN/ nevű ftalazinon-származék hatásosan alkalmazható tüdőasztma, valamint allergiás és szezonális orrnyálkahártya-gyulladás kezelésére és megelőzésére. Szintetikusan a 2 164 058 számú Német Szövetségi KÖztársaság-beli nyilvánosságrahozatali irat szerint állítható elő.
Utódvegyületeként a D-18024-HC1 jelű vegyületet /INN: Flezelastin/ racém keverék formájában fejlesztettük ki. Előállítását a 222 191 számú európai szabadalmi bejelentés. ismerteti.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az /1/ általános képletű ftalazinon-származékok - ahol
A jelentése szubsztituálatlan, vagy halogénatommal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált fenilcsoport; hidrogénatom; 1-3 szénatomos alkilcsoport; 2-furil- vagy 2-tienilcsoport és
R jelentése /a/ általános képletű csoport, amelyben
Y hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, ahol az alkilrészt adott esetben szubsztituált fenilgyürü, hidroxilcsoport vagy alkoxi-karbonil-csoport helyettesíti - , és e vegyületek fiziológiailag elfogadható savaddiciós sói,
- 3 valamint az Azelastin és Flezelastin optikai izomerjei antiaritmiás hatásúak. E vegyületek feltehetően az aritmiaellenes vegyületek III. osztályának egy csoportjába sorolhatók be.
E vegyületek ezenfelül fájdalomcsillapító hatással is rendelkeznek.
A találmány szerinti vegyületek továbbá hányingert/hányást megszüntető hatásúak. A hányást megelőző hatást a Cisplatin-indukálta hányás gátlása utján, ébren levő házi sertésen mutattuk ki orális vagy intravénás alkalmazás után.
- 4 Oisplatin-okozta hányás gátlása ébren levő házi sertésen.
A számok a megfigyelési periódus alatt észlelt hányási rohamok számát jelentik. Az értékek 5 különböző kísérlet átlagértékei.
Vegyület Dózis Idő
- 4 h 0 - 8 h 0 - 24 h
Kontrollok 10 10 12.
D 20602 iv.
5 mg/állat 8 9 18
15 mg/állat 0 3 11
50 mg/állat 0 0 2
D 20602 p.o.
10 mg/állat 3 3- 3
2.5 mg/állat 0 0 3
50 mg/állat 0 1 2
100 mg/állat 0 0 1
200 mg/állat 0 0 0
mg/állat = mg per sertés
Az /1/ általános képletü vegyületet a 2 164 059 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírás szerint és a /11/ általános képletü vegyületet a 2 164 058 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírás
10. példája szerint ábrázoljuk.
A /111/ általános képletü vegyületet a 174 464 számú európai szabadalmi bejelentésben /36. példa/ megadott útmutatások szerint szintetizáljuk.
Az Azelastin és Flezelastin optikai izomerjeit frakcionált kristályosítással állítjuk elő. Az Azelastin abszolút konfigurációját röntgen-szerkezetelemzéssel határoztuk meg.
Az aritmiaellenes hatást a következő kísérleti rend szerint teszteltük:
Mindkét nemhez tartozó, vegyes fajtájú, 1475+ 75 g súlyú /átlagérték + S.E./ 20 darab fiatal házinyulat használtunk. Az állatokat a fejükre mért ütéssel megöltük, szivüket izoláltuk és a jobb kamra elülső szabad falának egy csíkját, valamint a jobb kamra papilláris izmát preparáltuk és Lockoldatot tartalmazó termikus szervfürdő fenekén /nem-toxikus gumi/ rögzítettük. Az oldat összetétele a következő: Na+ 140; K+ 5,63; Ca2+ 2,17; glukóz 11; HCO^ 25; Cl 125; összesen 309 mmol/liter, pH 7,4. 95% Og - 5% COg gázelegy átvezetése utján az oldatot folyamatosan kevertük és oxigénnel telítettük. A szervfürdő hőmérsékletét 32°C-on tartottuk. Az izolált
- 6 bal pitvart, a papilláris izmot és a jobb kamra elülső szabad falának csíkját 1 ms időtartamú, megkétszerezett küszöbintenzitásu és 10/min frekvenciájú négyszögimpulzusokkal elektromosan ingereltük. A kísérlet folyamán a következő elektrofiziológiai paramétereket határoztuk meg: elektromos küszöb, effektiv refrakter szak és ingervezetési idő. Az effektiv refraktér periódust /azaz a két egymást követő elektromechanikus reakció közötti legrövidebb intervallumot/ háromszoros kísérleti küszöbinger alkalmazása utján mértük /1 ms, négyszöghullámok; DISA Multistim készülék/ a 'lépéscsináló” /pacemaker/ stimulus utáni különböző időközökben. Az ingervezetési időt oszcilloszkópon /Tektronis 2230/ határoztuk meg a pacemaker stimulus létrejötte és az ezt követő, bipoláros Pt-elektróddal észlelt felszíni potenciál megjelenése közötti távköz /azaz idő/ formájában. Az auxoton kontraktilitást /maximális összehuzódóképesség/ szintén meghatároztuk /papilláris izom, bal pitvar/.
A kontroll oldat 60 perces kiegyensulyozódási ideje után a szivpreparátumokat 60 percre 10/UM vizsgálandó vegyületet tartalmazó kísérleti oldatba helyeztük. Az effektiv refrakter periódusra gyakorolt hatás kivételével /melyet csak a 30. és a 60. percben mértünk meg/ az összes paramétert 15 percenként, azaz 4 alkalommal elemeztük a megadott összetételű és koncentrációjú oldatban.
A táblázatokban és ábrákon szereplő számok az • · · • « « · · · · • · · · · • · · · ·
- 7 átlagértékeket mutatják a standard hibával /+ S.E./ együtt.
Az összetételnek a különböző paraméterekre gyakorolt hatását statisztikusan értékeltük a t-teszt /Student-Welch/ segítségével. A P<.0,05 értékeket tekintettük szignifikáns eltérés nek.
Az adatok az 1. táblázatban láthatók:
• · *
- 8 Ρ C0 Ν 'KS ι—I Χ> 'C0 Ρ ο ΠΛ σχ ΙΓΧ Ο
CM
I co ο Η r—1 ι—I ι—I r—I CM
I
Q
CM Ο ΚΟ Ο OJ
I
Q •4· CM ο co ι—I
I η q •rí •Ρ ω co I—ι φ Ν <4
γΗ ο-
ι—1 Η γ-1 ΙΓΧ ι-Ι <ο cn σχ
ΙΓΧ σλ ιτχ rH CM CM σχ CM
+ + + + + . + + I I
t·— ιτχ ιτχ <η + + + +
Ο CM
Ο Ο 00 ι—I r—I <Ο + + + σχ η Ο rH r4 γΗ + +
Ο- 00 ΓΛ γΗ ι—I <—1 + +
LTX ΟΛ «4- ΙΓΧ
CM LTX 04 CM
+ + 1 1
CM LTX CM
OJ M- 0Ά ca
+ + 1 1
σχ CXJ σχ o rd σχ o- <o σχ 00
r—1 i—l t—1 r-l XD ΓΛ <·
1 + + + + + + 1 1
σχ CXJ LTX o o σχ CM
CXJ CXJ CXJ irx •4 r~I
+ 4- + + + + +
r-i Ρ >5 Ρ •Η ι—I
N φ q
'cö q CO a a
XS ÍH x> o o
Φ 'CÖ N N
34 N 1 •rl •H
o co a a a
bű rX> r-l CD o <—1 o CD o
'cö hO i—l CO •rl N co tq 34 •rl
ra Ό ι—1 34 «Η q •rl ch •rl cO q •H
a o 'Φ 'CÖ > N 'CÖ >
o &0 Í4 -P Tí [—1 •rl nj •rl CD r-l •rl
d Sm P ÍH CO f—1 N CO N ι—1 N
•I~3 Φ CO q 'Φ X» •rl CQ X» CD q •rl CO
co x> o ja cO p co φ P s
l—1 •rl λ: :o N aj CD N CD P aj CD q o
p Φ Ti tq CD P •rl CD •rl 34 P •rl CÖ w
P >> Ή co CQ l—1 r—1 cO <—1 CD > •rl
q :q *O •rl 'aj »o 'Cű q •rl 'CÖ '0 P
cd 'Φ •rl ca 34 CD CO •rl *o CD •rl «Η C0 H -P •rl CQ
'cö S CQ 'aj ι—1 q q ι—1 q Φ q q •rl P •H
•rl P 'CÖ t3 CD :p a φ •rl :p φ q a φ 1—1 > q
a •rl <—1 o O o t—1 cű P i—1 •P CÖ •P tH •H 'CÖ
-P N 'cö q P a φ 34 q •rl φ q > 34 q -P tq t—I
•t—1 co x> φ i—i o CO CD aj •rl CO 34 CD I—1
q 'Φ p a 'cO P X> X) 'Φ ja P Xi C0 •rl
CO 34 A! > -P X> ja i—l -P ja <—1 34 ja 1—1 q ι—1 P
•rl > q o I—1 34 o o co Φ o CO Φ o CO -P CO aj
-P •rl •rl MO Φ Φ T~3 n ja N •o x> <H •n x> q x> P
q N ι—1 Φ <H o
<4 co 1 1 pq 1 I 1 > 1 1 pq 1 1 W I 1
• 99 9··
9· • · « « • · · •· ·
A periférikus fájdalomcsillapító hatást a Writhing-teszt /IWRAG/ modellel és a Randall-Selitto-féle gyulladás-fájdalom próbával /IRS/ mutattuk ki /lásd a 2. táblázatot/.
• · ·
2. táblázat
Hatás a ' teszt-modellben
D-No. Példa A. R IWRACa IRSb
D-17477 4-Cl-fenil /b/ csoport 91% 77%
D-1802 2. 4-F-fenil /b4) csoport 75% 53%
D-18024 4-F-fenil /b/ csoport ED^o=2 »7 54%
D-18445 4-F-fenil /b^)csoport 77% 67%
D-18569 4-F-fenil /c/ csoport 67% 52%
D-20602 fenil 3-kinuklidil ED5O=3,O ed5O=1,5
D-2.0794 4-F-fenil 3-kinuklidil ED5O=4>6 ed5O=1,5
D-20605 4-Cl-fenil /d/ csoport 67% 50%
D-20979 4-Cl-fenil /e/ csoport ED5O=17 ED5O=19-
D-21559 2-Cl-fenil /b/ csoport ED5q=4,1 e^5q=4*
D-21614 2-furil /b/ csoport - 40%
Q
IWRAC = ecetsavval indukált Writhing-teszt. A %-ban megadott adatok 6 mg/kg p.o. dózisra vonatkoznak /egér/. Az ED^q értékeket mg/kg-ban adtuk meg.
IRS - Randall-Selitto-féle gyulladás-fájdalom próba. A %-ban kifejezett adatok 10 mg/kg p.o. dózisra vonatkoznak /patkány/. Az ΕΏ^θ értékeket mg/kg-ban adtuk meg • · · · · • · · · ·
- 11 Citosztatikus terápiánál megfigyelhető az a jelenség, hogy kezdeti eredményes kezelés után a tumor rezisztenssé válik a terápiával szemben. Más citosztatikummal folytatott kezelés sem jár sikerrel.
A tumoroknak ezt a tulajdonságát multidrogrezisztenciának /MDR/ nevezik /Vendrik, Bergers, de Jong, Steerenberg Resistance to cytostatic drugs at the cellular level, Cancer Chemother. Pharmacol. 29, 413-429 /1992//.
A találmány szerinti vegyületek e jelenség leküzdésére szolgáló gyógyszerek előállítására is alkalmasak.
Az MDR áttörésére alkalmas gyógyszerek előállítására használható vegyületeket az alábbi kísérletekben határoztuk meg.
A Brown Norway törzsű patkányok mieloid leukémiája /BNML/ a növekedési tulajdonságok és a kemoterápiás reagálás tekintetében hasonlít az emberi akut mielocitás leukémiához /a BNML -ről újabb áttekintést adnak Martens és munkatársai, Leukémia 2.41-257 /1990//. Klinikailag releváns leukémiamodell kimunkálása céljából BNML-ből származó LT12 sejtvonalat választottunk ki. E BNML-vonal előnye, hogy in vivő és in vitro egyaránt nő.
Az emberi mdrl-gént a genom-DNS-be transzdukció utján /in vitro/ bevezetve az LT12-sejtek szerrezisztenssé válnak. A transzdukcióhoz a pFRCMV mdrl.6 expressziós vektort használtuk, amely a humán mdrl-gén teljes cDNS-ét tartalmazza ··
- 12 egy CMV promóter korai gyorsítójának és az azt követő HBV eredetű poliadenilációs szignál szabályozása alatt. A tr.anszfektált DNS-szakaszokat Mitoxantronnal szelektáltuk és 200 nM Mitoxantronnal tartottuk fenn. Az eljárás stabil, szerrezisztens LT12-sejtvonalat eredményez, amelyet LT12/mdr-ként jelöltünk meg.
Végpont flow-citometria
Flow-citometria segítségével a sejtek a lézernyaláb irányával megegyező vízszintes /nagyság-paraméter/ és arra merőleges /szerkezet-paraméter/ fényszórásuk alapján azonosíthatók. 0,6 V/ teljesítményű, 488 nm hullámhossu lézerfény-gerjesztéssel minden sejtnél három hatás mérhető: a vízszintes fényszórás, függőleges fényszórás /488 nm sávszűrőn át/ és a Daunorubicin-fluoreszcencia /550 nm sávszűrőn át/. Ha ezeket a fényszórási értékeket és a fluoreszcenciajeleket detektáljuk, a sejtek méretük és szerkezetük alapján csoportosíthatók és vizsgálható lesz a sejtek Daunomycintartalma. t = 0 időpontban Daunorubicint /végkoncentráció 2 MM/ és egy vizsgálandó vegyületet /végkoncentráció 1,0 /uM, 3,0 μΜ vagy 10 yuM/ adunk a sejtszuszpenziohoz /2*10^ sejt per ml RPMI-164O-médium, fenolvörös nélkül/. A sejteket 90 percen át 37°C-on inkubáljuk. Flow-citométer segítségével az intracelluláris Daunorubicin-koncentráció a kibocsátott világos fluoreszcencia alapján 488-es lézersugaras gerjesztés segít- 13 ségével meghatározható.
A fenolvörös nélküli RPMI-1640 médium negatív kontrollként szolgál. Minden kísérletnél hatóanyagként Cyclosporin A-t is használunk /0,3; 1 és 3 μΜ/.
Az elpusztult sejtek nem-vitális festékkel /Hoechst 33258/ ellenfestve azonosíthatók /gerjesztés 0,2. W teljesítményű UV lézersugárral, 405 nm-es áthatolási szűrőt használva/.
Az elhalt sejtek és a sejtmaradványok az elemzésből mindenkor kimaradnak.
On-line flow-citometria
Az on-line flow-citometria a normális flowcitometria módszer egy változata, amely valamely próba szakaszos mérését teszi lehetővé több órás időtartamon át. Előremeghatározott időpontokra a kísérleti mikrokomputer mindenkor 2000 sejt adatait tárolja egy un. List-Mode-Dateiben. Mivel minden sejt összes lényeges paramétere /például nagyság, szerkezet, anyagfelhalmozás, stb./ tárolódik, utólagos széles körű adatanalizisre és újabb kísérleti folyamatok végzésére nyílik lehetó'ség.
A sejtszuszpenziót a flow-citométér átfolyós küvettájával összekötött, termosztálható vizköpennyel ellátott reakcióedényben tartjuk 37°C-on. A sejteket tartalmazó médiumot levegőnyomás segítségével átpréseljük az átfolyós küvettán.
- 14 • ♦ · ··♦ · · · • · · · ·
A' reakcióedény egy másik bevezető nyílása lehetővé teszi anyagok hozzáadását a sejtek megfigyelése közben. Az on-line flow-citometria ezért különösen alkalmas sejten belüli anyagkoncentrációk /gyors/ kinetikus változásainak mérésére.
Ennél a kísérleti típusnál a mérést Daunorúbicin nélkül kezdjük el a aejtszuszpenzióban /2*10 sejt per ml REMI-1640-médium, fenolvörös nélkül/, t = 0 időpontban a sejtekhez Daunorubicint adunk /végkoncentráció 2 /uM/· A sejtek nettó Daunorubicin-felvételét ezután 60 perces időtartamon át mérjük, egyenletes szintű anyagfelhalmozás eléréséig. Ebben a pillanatban a sejtszuszpenzióhoz hozzáadjuk a vizsgálandó vegyületet és az anyagfelhalmozást ismét 60 percen át mérjük. A sejtszuszpenzióhoz pozitív kontrollként Cyclosporin A-t adunk.
Az eredmények alátámasztják a találmány szerinti vegyület ilyen irányú alkalmazhatóságát. Az LT12/mdr-sejtek kezeletlenül 23% Daunorubicin-fluoreszcenciát, a nem-rezisztens sejtek 100% Daunorubicin-fluoreszcenciát adnak. Á Cyclo-A referencia anyag 0,3 /umol koncentrációnál 120%, 1,0 umol koncentrációnál 110% és 3 /umol koncentrációnál 130% Daunorubicinfluoreszcenciát mutat.
Flezelastin 0,1 /umol koncentrációnál 60%, 0,3 umol koncentrációnál 110%, 0,5 /umol koncentrációnál 130%, 1,0/umol koncentrációnál 130% és 3,0 umol koncentrációnál 140% Daunorubicin-fluoreszcenciát ad.
- 15 Azelastin 0,1 pmol koncentrációnál 50%, 0,3 /omol koncentrációnál 70%, 0,5 /omol koncentrációnál 90%, 1,0 μιηοΐ koncentrációnál 110% és 3>0/umol koncentrációnál 140% Daunorubicin-fluoreszcenciát mutat.

Claims (19)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Az /1/ általános képletű vegyület felhasználása szívritmus-zavarok kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
  2. 2. A /11/ általános képletű vegyület felhasználása szívritmus-zavarok kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
  3. 3. A /111/ általános képletű vegyület felhasználása szívritmus-zavarok kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
  4. 4. Azelastin és optikai izomerjei felhasználása szívritmus-zavarok kezelésére alkalmas gyógyszer előállitás ára.
  5. 5. Flezelastin és optikai izomerjei felhasználása szívritmus-zavarok kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
  6. 6. Az /1/ általános képletű vegyület felhasználása fájdalom kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
  7. 7. A /TL/ általános képletű vegyület felhasználása fájdalom kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
  8. 8. A /111/ általános képletű vegyület felhasználása fájdalom kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
  9. 9. Azelastin és optikai izomerjei felhasználása fájdalom kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
    •·· ···
  10. 10. Flezelastin és optikai izomerjei felhasználása fájdalom kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
  11. 11. Az /1/ általános képletű vegyület felhasználása multidrog-rezisztencia áttörésére alkalmas gyógyszer előállítására.
  12. 12. A /11/ általános képletű vegyület felhasználása multidrog-rezisztencia áttörésére alkalmas gyógyszer előállítására.
  13. 13. A /111/ általános képletű vegyület felhasználása multidrog-rezisztencia áttörésére alkalmas gyógyszer előállítására.
  14. 14· Azelastin és optikai izomerjei felhasználása multidrog-rezisztencia áttörésére alkalmas gyógyszer előállítására.
  15. 15. Flezelastin és optikai izomerjei felhasználása multidrog-rezisztencia áttörésére alkalmas gyógyszer előállítására.
  16. 16. Flezelastin tiszta /+/-izomerjének felhasználása gyógyszerek előállítására.
  17. 17. Flezelastin tiszta /-/-izomerjének felhasználása gyógyszerek előállítására.
  18. 18. Eljárás gyógyszer előállítására, azzal jellemezve, hogy a szokásos segédanyagok és hordozóanyagok mellett a Flezelastin /+/-izomerjét tartalmazza.
  19. 19. Eljárás gyógyszer előállítására, azzal jel-
    1 e m e z v e , hogy a szokásos segédanyagok és hordozóanyagok mellett a Flezelastin /-/-izomerjét tartalmazza.
HU9302784A 1992-10-02 1993-10-01 Process for producing pharmaceutical preparations containing antiaritmyc, analgetic and multi-drog-resistance breaking through phtalazinon derivatives HUT65353A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4233113 1992-10-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9302784D0 HU9302784D0 (en) 1993-12-28
HUT65353A true HUT65353A (en) 1994-05-02

Family

ID=6469448

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302784A HUT65353A (en) 1992-10-02 1993-10-01 Process for producing pharmaceutical preparations containing antiaritmyc, analgetic and multi-drog-resistance breaking through phtalazinon derivatives

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5556856A (hu)
EP (1) EP0590551B1 (hu)
JP (1) JP3623975B2 (hu)
CN (1) CN1088435A (hu)
AT (1) ATE144708T1 (hu)
AU (1) AU666773B2 (hu)
CA (1) CA2107548A1 (hu)
CZ (1) CZ199593A3 (hu)
DE (1) DE59304351D1 (hu)
DK (1) DK0590551T3 (hu)
ES (1) ES2096168T3 (hu)
GR (1) GR3022070T3 (hu)
HU (1) HUT65353A (hu)
MX (1) MX9306120A (hu)
RU (1) RU2106143C1 (hu)
SK (1) SK104493A3 (hu)
UA (1) UA26953C2 (hu)
ZA (1) ZA937315B (hu)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6162616A (en) * 1997-04-16 2000-12-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Multidrug resistance-associated polypeptide
US7151102B2 (en) 2000-10-30 2006-12-19 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
JP2005508990A (ja) * 2001-11-07 2005-04-07 ファルマシア・コーポレーション 真核細胞におけるポリアミドの取込みおよび核蓄積を促進する方法
ATE491703T1 (de) 2002-04-30 2011-01-15 Kudos Pharm Ltd Phthalazinonderivate
GB0305681D0 (en) 2003-03-12 2003-04-16 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
US7449464B2 (en) 2003-03-12 2008-11-11 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
US7294701B2 (en) * 2003-04-02 2007-11-13 Technion Research & Development Foundation Ltd. Antibody fragment capable of modulating multidrug resistance and compositions and kits and methods using same
GB0419072D0 (en) 2004-08-26 2004-09-29 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
GB0428111D0 (en) * 2004-12-22 2005-01-26 Kudos Pharm Ltd Pthalazinone derivatives
GB0521373D0 (en) 2005-10-20 2005-11-30 Kudos Pharm Ltd Pthalazinone derivatives
MX2008013406A (es) * 2006-04-20 2008-11-04 Glaxo Group Ltd Derivados de 4-bencilftalazinona 2-sustituida como antagonistas de la histamina h1 y h3.
JP2009539962A (ja) * 2006-06-15 2009-11-19 クドス ファーマシューティカルズ リミテッド Ｐａｒｐ阻害剤としての２−オキシヘテロアリールアミド誘導体
JP2009539963A (ja) * 2006-06-15 2009-11-19 クドス ファーマシューティカルズ リミテッド Ｐａｒｐ阻害剤
US20090209520A1 (en) * 2006-06-15 2009-08-20 Kudos Pharmaceuticals Limited 2 -oxybenzamide derivatives as parp inhibitors
TWI404716B (zh) 2006-10-17 2013-08-11 Kudos Pharm Ltd 酞嗪酮（ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｏｎｅ）衍生物
ES2341813T3 (es) * 2006-12-20 2010-06-28 Glaxo Group Limited 4-bencil-1 (2h)-ftalazinonas como antagonistas del receptor h1.
US20080280910A1 (en) * 2007-03-22 2008-11-13 Keith Allan Menear Phthalazinone derivatives
TW200900396A (en) * 2007-04-10 2009-01-01 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
US20090023727A1 (en) * 2007-07-05 2009-01-22 Muhammad Hashim Javaid Phthalazinone derivatives
KR20100059950A (ko) 2007-09-14 2010-06-04 아스트라제네카 아베 프탈라지논 유도체
ATE525370T1 (de) * 2007-10-11 2011-10-15 Glaxo Group Ltd Phthalazin- und pyridoä3,4- düpyridazinverbindungen als h1-rezeptor- antagonisten
MX2010004028A (es) 2007-10-17 2010-04-30 Kudos Pharm Ltd 4-[3-(4-ciclopropancarbonil-piperacin-1-carbonil)-4-fluoro-bencil ]-2h-ftalacin-1-ona.
UY31603A1 (es) 2008-01-23 2009-08-31 Derivados de ftalazinona
EP2346495B2 (en) 2008-10-07 2023-05-24 Kudos Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical formulation 514
WO2011007145A1 (en) * 2009-07-15 2011-01-20 Astrazeneca Ab Phthalazinone compound as parp inhibitor
US8937178B2 (en) 2013-03-13 2015-01-20 Flatley Discovery Lab Phthalazinone compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3677322D1 (de) * 1985-11-11 1991-03-07 Asta Pharma Ag 4-benzyl-1-(2h)-phthalazinon-derivate.
JPH0667844B2 (ja) * 1987-03-06 1994-08-31 エーザイ株式会社 虚血性心疾患の治療・予防剤
US5110814A (en) * 1989-01-11 1992-05-05 Asta Pharma Ag Azelastine and its salts used to combat psoriasis

Also Published As

Publication number Publication date
ES2096168T3 (es) 1997-03-01
US5556856A (en) 1996-09-17
AU666773B2 (en) 1996-02-22
JP3623975B2 (ja) 2005-02-23
CA2107548A1 (en) 1994-04-03
UA26953C2 (uk) 1999-12-29
ATE144708T1 (de) 1996-11-15
HU9302784D0 (en) 1993-12-28
AU4876993A (en) 1994-04-14
CZ199593A3 (en) 1994-04-13
EP0590551A3 (hu) 1994-08-31
EP0590551B1 (de) 1996-10-30
CN1088435A (zh) 1994-06-29
DE59304351D1 (de) 1996-12-05
ZA937315B (en) 1994-04-22
RU2106143C1 (ru) 1998-03-10
EP0590551A2 (de) 1994-04-06
MX9306120A (es) 1994-04-29
DK0590551T3 (da) 1997-04-21
GR3022070T3 (en) 1997-03-31
JPH06312928A (ja) 1994-11-08
SK104493A3 (en) 1994-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT65353A (en) Process for producing pharmaceutical preparations containing antiaritmyc, analgetic and multi-drog-resistance breaking through phtalazinon derivatives
EP2789617B1 (en) Method of preparation of Enantiomers of spiro-oxindole compounds
Romson et al. Electrical induction of coronary artery thrombosis in the ambulatory canine: a model for in vivo evaluation of anti-thrombotic agents
US20150238473A1 (en) Methods and compositions for treating infection
US20080075666A1 (en) Methods and compositions for treating diastolic dysfunction
EP1358177B1 (en) Treatment of affective disorders by the combined action of a nicotinic receptor agonist and a monoaminergic substance
Milberg et al. Verapamil prevents torsade de pointes by reduction of transmural dispersion of repolarization and suppression of early afterdepolarizations in an intact heart model of LQT3
CN102458398B (zh) 癌症治疗中作为放射增敏剂的吡咯烷取代的黄酮
JP2021507944A (ja) 運動ニューロン疾患を含む神経障害のための組成物および治療方法
Hester et al. N-[(. omega.-Amino-1-hydroxyalkyl) phenyl] methanesulfonamide derivatives with class III antiarrhythmic activity
ES2920132T3 (es) Compuesto de ácido tetrámico 4-oxo-alquilado y método de preparación del mismo
CN108250058A (zh) Ppar激动剂及其在治疗老年痴呆及其他疾病中的用途
Prystowsky et al. An analysis of the effects of acetylcholine on conduction and refractoriness in the rabbit sinus node.
SU1087519A1 (ru) Соли производных 1,2,4-оксадиазолин-5-она про вл ющие свойства регул торов де тельности сердечно-сосудистой системы
CN109761958A (zh) 法舒地尔复合盐及其制备方法和用途
US5238947A (en) Synthetic piperidinediones with cytostatic activity
KR100545930B1 (ko) 첼리도닌 또는 그 유도체를 포함하는 약제학적 조성물
US4581361A (en) 3-thia-7-azabicyclo(3.3.l)nonanes and derivatives as antiarrhythmic agents
JP2019532934A (ja) 卵巣癌を治療するための方法
US4198408A (en) Method for blocking high frequency nerve stimulation
CN104116740B (zh) 汉防己甲素治疗老年痴呆症的医药用途及含有汉防己甲素的药物组合物
JPH01143855A (ja) 低級アルキルスルフアモイルアミン類、その塩およびその用途
US20020045640A1 (en) Anellated dihydropyridines for the treatment of chronic pain
KR20240093500A (ko) 암 치료를 위한 엔독시펜
RU2458690C1 (ru) Производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - 5-бромникотинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия, обладающее противоишемической активностью

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal