JP2019532934A - 卵巣癌を治療するための方法 - Google Patents
卵巣癌を治療するための方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2019532934A JP2019532934A JP2019515854A JP2019515854A JP2019532934A JP 2019532934 A JP2019532934 A JP 2019532934A JP 2019515854 A JP2019515854 A JP 2019515854A JP 2019515854 A JP2019515854 A JP 2019515854A JP 2019532934 A JP2019532934 A JP 2019532934A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tumor
- ovarian cancer
- rad1901
- subject
- cancer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 92
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 51
- SIFNOOUKXBRGGB-AREMUKBSSA-N (6r)-6-[2-[ethyl-[[4-[2-(ethylamino)ethyl]phenyl]methyl]amino]-4-methoxyphenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical compound C1=CC(CCNCC)=CC=C1CN(CC)C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1CC2=CC=C(O)C=C2CC1 SIFNOOUKXBRGGB-AREMUKBSSA-N 0.000 claims description 52
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 49
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 10
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 108010025468 Cyclin-Dependent Kinase 6 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100026804 Cyclin-dependent kinase 6 Human genes 0.000 claims description 4
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 4
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical group O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 claims description 2
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 claims description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 2
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000011932 ovarian sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims description 2
- 229940083347 Cyclin-dependent kinase 4 inhibitor Drugs 0.000 claims 2
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 18
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 16
- 108010007005 Estrogen Receptor alpha Proteins 0.000 description 14
- -1 inorganic acid salts Chemical class 0.000 description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 13
- 102000007594 Estrogen Receptor alpha Human genes 0.000 description 11
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 101000882584 Homo sapiens Estrogen receptor Proteins 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 3
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- XGFHYCAZOCBCRQ-FBHGDYMESA-N (6r)-6-[2-[ethyl-[[4-[2-(ethylamino)ethyl]phenyl]methyl]amino]-4-methoxyphenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(CCNCC)=CC=C1CN(CC)C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1CC2=CC=C(O)C=C2CC1 XGFHYCAZOCBCRQ-FBHGDYMESA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 2
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 2
- 108010041356 Estrogen Receptor beta Proteins 0.000 description 2
- 101710196141 Estrogen receptor Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 229940125944 selective estrogen receptor degrader Drugs 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVNJBEMPMKWDCO-KCHLEUMXSA-N (2s)-2-[[(2s)-3-carboxy-2-[[2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[4-oxo-4-[[4-(4-oxo-8-phenylchromen-2-yl)morpholin-4-ium-4-yl]methoxy]butanoyl]amino]pentanoyl]amino]acetyl]amino]propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoate Chemical compound C=1C(=O)C2=CC=CC(C=3C=CC=CC=3)=C2OC=1[N+]1(COC(=O)CCC(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O)CCOCC1 SVNJBEMPMKWDCO-KCHLEUMXSA-N 0.000 description 1
- RGHYDLZMTYDBDT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-ethyl-4-methyl-6-(1H-pyrazol-5-yl)-7-pyrido[2,3-d]pyrimidinone Chemical compound O=C1N(CC)C2=NC(N)=NC(C)=C2C=C1C=1C=CNN=1 RGHYDLZMTYDBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUMALORDVCFWKV-IBGZPJMESA-N 2-amino-N-[(1S)-1-[8-[2-(1-methylpyrazol-4-yl)ethynyl]-1-oxo-2-phenylisoquinolin-3-yl]ethyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C[C@H](NC(=O)C1=C2N=CC=CN2N=C1N)C1=CC2=CC=CC(C#CC3=CN(C)N=C3)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 XUMALORDVCFWKV-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[3-[[3-(2-chloro-5-methoxyanilino)quinoxalin-2-yl]sulfamoyl]phenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=NC3=CC=CC=C3N=2)NS(=O)(=O)C=2C=C(NC(=O)C(C)(C)N)C=CC=2)=C1 QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HDXDQPRPFRKGKZ-INIZCTEOSA-N 3-(3-fluorophenyl)-2-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)propyl]chromen-4-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3NC=NC=3N=CN=2)CC)OC2=CC=CC=C2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 HDXDQPRPFRKGKZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- UJIAQDJKSXQLIT-UHFFFAOYSA-N 3-[2,4-diamino-7-(3-hydroxyphenyl)-6-pteridinyl]phenol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC(O)=C1 UJIAQDJKSXQLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEAHTLOYHVWAKW-UHFFFAOYSA-N 8-(1-hydroxyethyl)-2-methoxy-3-[(4-methoxyphenyl)methoxy]benzo[c]chromen-6-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(C(=C1)OC)=CC2=C1C1=CC=C(C(C)O)C=C1C(=O)O2 YEAHTLOYHVWAKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100034580 AT-rich interactive domain-containing protein 1A Human genes 0.000 description 1
- 102000000872 ATM Human genes 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical class OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036832 Adenocarcinoma of ovary Diseases 0.000 description 1
- 102100034540 Adenomatous polyposis coli protein Human genes 0.000 description 1
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010004586 Ataxia Telangiectasia Mutated Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004000 Aurora Kinase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000461 Aurora Kinase A Proteins 0.000 description 1
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 1
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 description 1
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 description 1
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108700020462 BRCA2 Proteins 0.000 description 1
- 102000052609 BRCA2 Human genes 0.000 description 1
- 108010040168 Bcl-2-Like Protein 11 Proteins 0.000 description 1
- 102000001765 Bcl-2-Like Protein 11 Human genes 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101001042041 Bos taurus Isocitrate dehydrogenase [NAD] subunit beta, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101150008921 Brca2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100026008 Breakpoint cluster region protein Human genes 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007690 Brenner tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010073258 Brenner tumour Diseases 0.000 description 1
- 102100034808 CCAAT/enhancer-binding protein alpha Human genes 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091007854 Cdh1/Fizzy-related Proteins 0.000 description 1
- 102000038594 Cdh1/Fizzy-related Human genes 0.000 description 1
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108010043471 Core Binding Factor Alpha 2 Subunit Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010058546 Cyclin D1 Proteins 0.000 description 1
- 102000009512 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p15 Human genes 0.000 description 1
- 108010009356 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p15 Proteins 0.000 description 1
- 108010009392 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p16 Proteins 0.000 description 1
- 108010016788 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p21 Proteins 0.000 description 1
- 102000000577 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p27 Human genes 0.000 description 1
- 108010016777 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p27 Proteins 0.000 description 1
- 102100024456 Cyclin-dependent kinase 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100033270 Cyclin-dependent kinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 102100021147 DNA mismatch repair protein Msh6 Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023274 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102000012199 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 description 1
- 108050002772 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Proteins 0.000 description 1
- 101150097734 EPHB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100027100 Echinoderm microtubule-associated protein-like 4 Human genes 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102100031968 Ephrin type-B receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000000509 Estrogen Receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 102100029951 Estrogen receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 102100028138 F-box/WD repeat-containing protein 7 Human genes 0.000 description 1
- 101710105178 F-box/WD repeat-containing protein 7 Proteins 0.000 description 1
- 102100028072 Fibroblast growth factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100021066 Fibroblast growth factor receptor substrate 2 Human genes 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102100024165 G1/S-specific cyclin-D1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024185 G1/S-specific cyclin-D2 Human genes 0.000 description 1
- 102100037859 G1/S-specific cyclin-D3 Human genes 0.000 description 1
- 102100037858 G1/S-specific cyclin-E1 Human genes 0.000 description 1
- 102100029974 GTPase HRas Human genes 0.000 description 1
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100031561 Hamartin Human genes 0.000 description 1
- 102100027893 Homeobox protein Nkx-2.1 Human genes 0.000 description 1
- 101000779641 Homo sapiens ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000924266 Homo sapiens AT-rich interactive domain-containing protein 1A Proteins 0.000 description 1
- 101000924577 Homo sapiens Adenomatous polyposis coli protein Proteins 0.000 description 1
- 101000933320 Homo sapiens Breakpoint cluster region protein Proteins 0.000 description 1
- 101000945515 Homo sapiens CCAAT/enhancer-binding protein alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000980937 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000968658 Homo sapiens DNA mismatch repair protein Msh6 Proteins 0.000 description 1
- 101001115395 Homo sapiens Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001095815 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase RING2 Proteins 0.000 description 1
- 101001057929 Homo sapiens Echinoderm microtubule-associated protein-like 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001060274 Homo sapiens Fibroblast growth factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000818410 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor substrate 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000980741 Homo sapiens G1/S-specific cyclin-D2 Proteins 0.000 description 1
- 101000738559 Homo sapiens G1/S-specific cyclin-D3 Proteins 0.000 description 1
- 101000738568 Homo sapiens G1/S-specific cyclin-E1 Proteins 0.000 description 1
- 101000584633 Homo sapiens GTPase HRas Proteins 0.000 description 1
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 description 1
- 101000795643 Homo sapiens Hamartin Proteins 0.000 description 1
- 101000632178 Homo sapiens Homeobox protein Nkx-2.1 Proteins 0.000 description 1
- 101001046870 Homo sapiens Hypoxia-inducible factor 1-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000960234 Homo sapiens Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Proteins 0.000 description 1
- 101000599886 Homo sapiens Isocitrate dehydrogenase [NADP], mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001050559 Homo sapiens Kinesin-1 heavy chain Proteins 0.000 description 1
- 101000984620 Homo sapiens Low-density lipoprotein receptor-related protein 1B Proteins 0.000 description 1
- 101001025967 Homo sapiens Lysine-specific demethylase 6A Proteins 0.000 description 1
- 101001057193 Homo sapiens Membrane-associated guanylate kinase, WW and PDZ domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000653374 Homo sapiens Methylcytosine dioxygenase TET2 Proteins 0.000 description 1
- 101001120056 Homo sapiens Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000605639 Homo sapiens Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform Proteins 0.000 description 1
- 101001126417 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000728236 Homo sapiens Polycomb group protein ASXL1 Proteins 0.000 description 1
- 101000573199 Homo sapiens Protein PML Proteins 0.000 description 1
- 101000686031 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Proteins 0.000 description 1
- 101000579425 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Proteins 0.000 description 1
- 101000779418 Homo sapiens RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000798015 Homo sapiens RAC-beta serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101100087590 Homo sapiens RICTOR gene Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 101000606537 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase delta Proteins 0.000 description 1
- 101000742859 Homo sapiens Retinoblastoma-associated protein Proteins 0.000 description 1
- 101001112293 Homo sapiens Retinoic acid receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 1
- 101000628562 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase STK11 Proteins 0.000 description 1
- 101000702545 Homo sapiens Transcription activator BRG1 Proteins 0.000 description 1
- 101000687905 Homo sapiens Transcription factor SOX-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000795659 Homo sapiens Tuberin Proteins 0.000 description 1
- 101000823316 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ABL1 Proteins 0.000 description 1
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000740048 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase BAP1 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102100022875 Hypoxia-inducible factor 1-alpha Human genes 0.000 description 1
- GNWHRHGTIBRNSM-UHFFFAOYSA-N IC-87114 Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1C(=O)C2=C(C)C=CC=C2N=C1CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 GNWHRHGTIBRNSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100039905 Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Human genes 0.000 description 1
- 102100037845 Isocitrate dehydrogenase [NADP], mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 102100023422 Kinesin-1 heavy chain Human genes 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 101000740049 Latilactobacillus curvatus Bioactive peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100027121 Low-density lipoprotein receptor-related protein 1B Human genes 0.000 description 1
- 102100037462 Lysine-specific demethylase 6A Human genes 0.000 description 1
- 108010068342 MAP Kinase Kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000017274 MDM4 Human genes 0.000 description 1
- 108050005300 MDM4 Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102100027240 Membrane-associated guanylate kinase, WW and PDZ domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025825 Methylated-DNA-protein-cysteine methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 102100030803 Methylcytosine dioxygenase TET2 Human genes 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 102100025725 Mothers against decapentaplegic homolog 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710143112 Mothers against decapentaplegic homolog 4 Proteins 0.000 description 1
- 101150097381 Mtor gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027096 Nucleotide exchange factor SIL1 Human genes 0.000 description 1
- 206010061328 Ovarian epithelial cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 description 1
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 description 1
- 102100026169 Phosphatidylinositol 3-kinase regulatory subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100038332 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform Human genes 0.000 description 1
- 102100030485 Platelet-derived growth factor receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 229920002319 Poly(methyl acrylate) Polymers 0.000 description 1
- 102100029799 Polycomb group protein ASXL1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025803 Progesterone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 102100026375 Protein PML Human genes 0.000 description 1
- 102100023347 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Human genes 0.000 description 1
- 102100028286 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Human genes 0.000 description 1
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100032315 RAC-beta serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000004229 RNA-binding protein EWS Human genes 0.000 description 1
- 108090000740 RNA-binding protein EWS Proteins 0.000 description 1
- 108700019586 Rapamycin-Insensitive Companion of mTOR Proteins 0.000 description 1
- 102000046941 Rapamycin-Insensitive Companion of mTOR Human genes 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 1
- 102100039666 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase delta Human genes 0.000 description 1
- 108010029031 Regulatory-Associated Protein of mTOR Proteins 0.000 description 1
- 102100040969 Regulatory-associated protein of mTOR Human genes 0.000 description 1
- 102100038042 Retinoblastoma-associated protein Human genes 0.000 description 1
- 102100023606 Retinoic acid receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100025373 Runt-related transcription factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 1
- 102100026715 Serine/threonine-protein kinase STK11 Human genes 0.000 description 1
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 101710145783 TATA-box-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 102100031027 Transcription activator BRG1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024270 Transcription factor SOX-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100031638 Tuberin Human genes 0.000 description 1
- 108010078814 Tumor Suppressor Protein p53 Proteins 0.000 description 1
- 102100033254 Tumor suppressor ARF Human genes 0.000 description 1
- 102100022596 Tyrosine-protein kinase ABL1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 1
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- HGVNLRPZOWWDKD-UHFFFAOYSA-N ZSTK-474 Chemical compound FC(F)C1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CCOCC1 HGVNLRPZOWWDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 description 1
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 1
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 101150030475 impact gene Proteins 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108040008770 methylated-DNA-[protein]-cysteine S-methyltransferase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- PGTXVGREXBMCCY-UHFFFAOYSA-N n-[2-methyl-1-[2-(1-methylpiperidin-4-yl)phenyl]propan-2-yl]-4-(2-methylsulfonylbenzimidazol-1-yl)-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCC1C1=CC=CC=C1CC(C)(C)NC1=NC(N2CCOCC2)=NC(N2C3=CC=CC=C3N=C2S(C)(=O)=O)=N1 PGTXVGREXBMCCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDCJHDUWWAKBIW-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-[2-(difluoromethyl)-4-methoxybenzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]phenyl]-2-(dimethylamino)ethanesulfonamide Chemical compound FC(F)C1=NC=2C(OC)=CC=CC=2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1C1=CC=C(NS(=O)(=O)CCN(C)C)C=C1 GDCJHDUWWAKBIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOWXJLIFIIOYMS-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-[[2-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-morpholin-4-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]methyl-methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=C(SC(CN(C)C=2N=CC(=CN=2)C(=O)NO)=C2)C2=N1 JOWXJLIFIIOYMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 208000013371 ovarian adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006588 ovary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N perifosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OC1CC[N+](C)(C)CC1 SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010632 perifosine Drugs 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- BLGWHBSBBJNKJO-UHFFFAOYSA-N serabelisib Chemical compound C=1C=C2OC(N)=NC2=CC=1C(=CN12)C=CC1=NC=C2C(=O)N1CCOCC1 BLGWHBSBBJNKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
卵巣癌を治療する方法が開示される。
Description
優先権主張
本願は、その全体において参照により本明細書に援用される、2016年9月27日に出願された米国仮特許出願第62/400,495号の利益を主張する。
本願は、その全体において参照により本明細書に援用される、2016年9月27日に出願された米国仮特許出願第62/400,495号の利益を主張する。
背景
卵巣腫瘍は、しばしばエストロゲン受容体(ER)例えばERαを発現することが知られている。ERは、エストロゲンにより活性化されて核内に移行し、DNAに結合して、それにより種々の遺伝子の活性を調節し得る。例えばMarino et al., 「Estrogen Signaling Multiple Pathways to Impact Gene Transcription」, Curr. Genomics 7(8): 497-508 (2006)；およびHeldring et al., 「Estrogen Receptors: How Do They Signal and What Are Their Targets」, Physiol. Rev. 87(3): 905-931 (2007)参照。卵巣癌は、上皮性、間質性および肉腫を含む異なる種類のものであり得る。上皮卵巣癌は典型的に、漿液性、類内膜、ムチン性、明細胞および未分化に分けられる。卵巣癌はまた、原発性の腹膜性、間質性および肉腫であり得る。起源または種類に関係なく、卵巣癌は、深刻であり、しばしば致死性の苦痛をもたらし、新規の有効な治療様式のための必要性が強く認識される。
卵巣腫瘍は、しばしばエストロゲン受容体(ER)例えばERαを発現することが知られている。ERは、エストロゲンにより活性化されて核内に移行し、DNAに結合して、それにより種々の遺伝子の活性を調節し得る。例えばMarino et al., 「Estrogen Signaling Multiple Pathways to Impact Gene Transcription」, Curr. Genomics 7(8): 497-508 (2006)；およびHeldring et al., 「Estrogen Receptors: How Do They Signal and What Are Their Targets」, Physiol. Rev. 87(3): 905-931 (2007)参照。卵巣癌は、上皮性、間質性および肉腫を含む異なる種類のものであり得る。上皮卵巣癌は典型的に、漿液性、類内膜、ムチン性、明細胞および未分化に分けられる。卵巣癌はまた、原発性の腹膜性、間質性および肉腫であり得る。起源または種類に関係なく、卵巣癌は、深刻であり、しばしば致死性の苦痛をもたらし、新規の有効な治療様式のための必要性が強く認識される。
発明の簡単な概要
本明細書に開示される方法のある態様は、被験体にRAD1901の治療有効量を投与する工程を含む、被験体における卵巣癌および/または腫瘍の治療に関する。
本明細書に開示される方法のある態様は、被験体にRAD1901の治療有効量を投与する工程を含む、被験体における卵巣癌および/または腫瘍の治療に関する。
本明細書に開示される方法のある態様は、被験体に、RAD1901の(RAD1901 of RAD1901)治療有効量および1つ以上の第2の治療剤の治療有効量を投与する工程を含む、被験体における卵巣癌および/または腫瘍の治療に関する。
本明細書に開示される方法のある態様において、治療される卵巣癌および/または腫瘍はERαを発現する。
図面および表の簡単な説明
図1：PDXモデル(確立された卵巣癌患者由来の異種移植片)腫瘍を有するマウス)に対するRAD1901(30mg/kgまたは60mg/kgで毎日p.o.)の腫瘍成長阻害および退縮効果。
図2：RAD1901(30mg/kgまたは60mg/kgで毎日p.o.)により治療したPDXモデルにおける32日目の個々の腫瘍成長阻害および退縮効果。
発明の詳細な説明
卵巣癌について一般的に長期間の予後は乏しく、治療のためのこれまでに承認されていない経路を標的化する新規の特に有効な薬剤についての緊急の必要性がある。現在、卵巣癌の治療についてFDAにより承認されている、公的に示された抗エストロゲンまたは選択的エストロゲン受容体低下剤(degrader)(SERD)はなく、エストロゲン受容体を通じて比較的無毒性で良好に許容される有効な薬物の必要性が、特に刺激的でかつ重要な画期的成功(breakthrough)となっている。RAD1901は、ESR1変異状態および従来の内分泌療法に関係なく、乳癌異種移植片モデルにおいて腫瘍成長を阻害しおよび/または腫瘍を退縮させる(drive)ことが見出された。本明細書において提供される例において、RAD1901は、特定のPDXモデル(患者由来卵巣癌異種移植片を有するマウス)において、30mg/kgまたは60mg/kgの経口日用量で、腫瘍成長を阻害し、予期せずに腫瘍を退縮させるために有効であることが示された。
卵巣癌について一般的に長期間の予後は乏しく、治療のためのこれまでに承認されていない経路を標的化する新規の特に有効な薬剤についての緊急の必要性がある。現在、卵巣癌の治療についてFDAにより承認されている、公的に示された抗エストロゲンまたは選択的エストロゲン受容体低下剤(degrader)(SERD)はなく、エストロゲン受容体を通じて比較的無毒性で良好に許容される有効な薬物の必要性が、特に刺激的でかつ重要な画期的成功(breakthrough)となっている。RAD1901は、ESR1変異状態および従来の内分泌療法に関係なく、乳癌異種移植片モデルにおいて腫瘍成長を阻害しおよび/または腫瘍を退縮させる(drive)ことが見出された。本明細書において提供される例において、RAD1901は、特定のPDXモデル(患者由来卵巣癌異種移植片を有するマウス)において、30mg/kgまたは60mg/kgの経口日用量で、腫瘍成長を阻害し、予期せずに腫瘍を退縮させるために有効であることが示された。
本明細書で使用する場合、RAD1901、例えばその塩、異性体、溶媒和物(例えば水和物)およびプロドラッグは、以下の構造
を有する。
ある態様において、卵巣癌または腫瘍の治療を必要とする被験体に、本明細書に開示されるようなRAD1901(例えば、またはその塩もしくは異性体もしくは溶媒和物(例えば水和物)もしくはプロドラッグ)の治療有効量を投与する工程を含む、該被験体において卵巣癌または腫瘍を治療するための方法が提供される。
ある態様において、卵巣癌または腫瘍の成長の阻害または退縮の生成を必要とする患者に、本明細書に開示されるようなRAD1901(例えば、またはその塩もしくは異性体もしくは溶媒和物(例えば水和物)もしくはプロドラッグ)の治療有効量を投与する工程を含む、該被験体において卵巣癌または腫瘍の成長を阻害するまたは退縮を生じさせるための方法が提供される。
本明細書に開示される方法のある態様において、卵巣癌または腫瘍はERα陽性である。
本明細書に開示される方法のある態様において、RAD1901の塩は、以下の構造：
を有するRAD1901二塩酸塩である。
本明細書で使用する場合、卵巣癌または腫瘍の「治療(Treating)」は、限定されないが、腫瘍成長の遅延または停止、腫瘍退縮を起こさせること、1つ以上の症状の低減または休止、卵巣癌または腫瘍を有することの変化の低減、卵巣癌または腫瘍の再発の可能性の低減または時期の延長などを含む1つ以上の治療ベンチマークの達成をいう。
本明細書で使用する場合、卵巣癌または腫瘍の「成長の阻害」は、腫瘍成長の速度の遅延または腫瘍成長の完全な停止をいう。
「腫瘍退縮」または卵巣癌もしくは腫瘍の「退縮」は、本明細書で使用する場合、卵巣癌または腫瘍の最大サイズを低減することをいう。
ある態様において、卵巣癌または腫瘍を有する被験体への、本明細書に開示されるようなRAD1901(例えば、またはその塩もしくは異性体もしくは溶媒和物(例えば水和物)もしくはプロドラッグ)の投与は、ベースライン(すなわち治療の開始前のサイズ)に対する卵巣癌もしくは腫瘍のサイズの減少、または卵巣癌もしくは腫瘍の根絶もしくは部分的な根絶さえも生じ得る。したがって、本明細書に開示される方法のある態様は、治療前ベースラインに対する1つ以上の腫瘍の卵巣癌負荷または腫瘍サイズの低減を生じる。
本明細書で使用される場合、「腫瘍」は、悪性腫瘍であり、「癌」と交換可能に使用される。
腫瘍成長の阻害または退縮は、特定の組織または臓器内の単一の腫瘍または一連の腫瘍に限局され得るか、または全身性であり得る（すなわち、全ての組織または臓器において腫瘍に影響を及ぼす）。
RAD1901は、エストロゲン受容体ベータ(ERβ)に対してERαに優先的に結合することが知られているので、そうではないと特定されなければ、エストロゲン受容体、エストロゲン受容体アルファ、ER-α、ERα、ER、野生型ER-αおよびESR1は、本明細書において交換可能に使用される。「エストロゲン受容体アルファ」または「ERα」は、遺伝子ESR1によりコードされる。「エストロゲン受容体アルファに対して陽性」、「ERα陽性」、「ER+」または「ERα+」である卵巣癌または腫瘍は、本明細書において使用する場合、1つ以上の細胞がERαの少なくとも1つのアイソフォームを発現する卵巣癌または腫瘍をいう。ある態様において、これらの細胞はERαを過剰発現する。
本明細書に開示される方法のある態様において、卵巣癌または腫瘍は、抗エストロゲン(例えばタモキシフェンまたはフルベストラント)、アロマターゼ阻害剤(例えばアロマシン)およびそれらの組合せからなる群より選択される薬物に対して抵抗性である。
一般的に、本明細書において開示される方法は、卵巣起源の腫瘍が卵巣内または卵巣の外側(身体の他の場所を含む)またはその両方にあるかどうかによらず、卵巣起源の腫瘍の治療に適用可能である。例えば、いくつかの態様において、被験体の原発性の卵巣癌または腫瘍は、(例えば腫瘍切除または臓器切除により)外科的に既に除去されており、該被験体は、1)転移性卵巣癌または腫瘍を1つ以上の被験体の卵巣の外側に維持するため；および/または2)再発の可能性を低減するためまたは時期を延長するために治療される。いくつかの態様において、治療される被験体は依然として、治療が開始される際に、1つ以上の卵巣内に原発性の卵巣癌または腫瘍を有している。
本明細書に開示される方法のある態様において、RAD1901は、リスクが確かめられる1つ以上のマーカー、特徴、病歴または特性により、卵巣癌または腫瘍について高いリスクがあると推定される女性に、予防的に投与される。かかる例において、被験体は、卵巣癌または腫瘍のリスクが高いと医学的に決定され、女性が卵巣癌または腫瘍を獲得する機会を低減するためにRAD1901が与えられる。
本明細書に開示される方法のある態様において、標的化されている卵巣癌または腫瘍は上皮卵巣癌または腫瘍である。本明細書に開示される方法のある態様において、卵巣癌または腫瘍は、高い等級の漿液性、低い等級の漿液性、漿液性、類内膜、ムチン性、明細胞、原発性腹膜、ブレンナー腫瘍、境界(borderline)腫瘍、または未分化な型を有する上皮卵巣癌または腫瘍である。いくつかの態様において、治療される卵巣癌は、間質性の癌または腫瘍である。いくつかの態様において、治療される卵巣癌は卵巣肉腫である。
本明細書において提供される方法のある態様において、該方法はさらに、RAD1901またはその塩もしくは溶媒和物、例えばビス塩酸塩(RAD1901一分子当たり2HCl)の投与前に、患者が、ERαを発現する卵巣癌または腫瘍を有するかどうかを決定する工程を含む。ある態様において、治療される腫瘍は、卵巣癌または腫瘍中の細胞の>90%、>80%、>70%、>60%、>50%、>40%、>30%、>20%、>10%、>5%または>1%でERを発現する。
本明細書において開示される方法における使用のためのRAD1901の治療有効量は、特定の時間にわたり投与される場合、1つ以上の治療ベンチマーク(例えば、腫瘍成長の遅延または停止、腫瘍退縮させること、1つ以上の症状の休止または低減、卵巣癌または腫瘍を有することの変化の低減、卵巣癌または腫瘍の再発の可能性の低減または時期の延長など)の達成を生じる量である。
本明細書において開示される方法における使用のためのRAD1901の治療有効量の例としては、限定されないが、約150mg〜約2000mg、約200mg、約400mg、約500mgまたは約1500mgが挙げられる。より具体的に、RAD1901は、約100mg〜約1000mg、約200mg、約400mg、約500mg、約600mg、約800mgまたは約1000mgの日用量で投与され得る。本明細書に開示される方法のある態様において、投与されるRAD1901は、RAD1901のビス塩酸塩(RAD1901一分子当たり2HCl)である。
本明細書に開示される方法における使用のための本明細書に開示されるRAD1901(および/またはその塩もしくは異性体もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグ)は、治療を受けている被験体についての単位用量として適切な物理的に別々の単位である単位剤型に製剤化され得る。それぞれの単位用量は、任意に適切な医薬担体と共に、治療有効量のRAD1901を含む。単位剤型は、単一の日用量のためのものであり得るかまたは複数の日用量のためのものであり得る(例えば約1〜4回以上のq.d.)。複数の日用量が使用される場合、それぞれの用量について単位剤型は同じであり得るかまたは異なり得る。ある態様において、本明細書に開示されるRAD1901は、制御放出のために製剤化され得る。
本明細書に開示される方法における使用のための本明細書に開示されるRAD1901(および/またはその塩もしくは異性体もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグ)は、任意の有効成分として医薬組成物に製剤化され得る。RAD1901の医薬組成物はさらに、生理学的に許容され得る担体(薬学的に許容され得る担体または溶液または希釈剤とも称される)を含み得る。かかる医薬組成物は、参照により本明細書に援用されるRemington's Pharmaceutical Sciences, 17版、Alfonso R. Gennaro編、Mack Publishing Company, Eaton, Pa. (1985)に記載されるような許容され得る薬学手順に従って調製される。
用語「薬学的に許容され得る担体」は、それが投与された被験体においてアレルギー反応または他の望ましくない効果を生じずに、製剤中の他の成分と適合性である担体をいう。薬学的に許容され得る担体としては例えば、意図される投与形態に関して適切に選択され、従来の薬学的実務と矛盾しない医薬希釈剤、賦形剤または担体が挙げられる。例えば、固形担体/希釈剤としては、限定されないが、ゴム、デンプン(例えばトウモロコシデンプン、前ゼラチン化デンプン)、糖(例えばラクトース、マンニトール、スクロース、デキストロース)、セルロース材料(例えば微結晶セルロース)、アクリル酸塩(例えばアクリル酸ポリメチル)、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、タルクまたはそれらの混合物が挙げられる。薬学的に許容され得る担体はさらに、治療剤の保存寿命または有効性を高める湿潤剤または乳化剤、保存剤または緩衝剤などの微量の補助物質を含み得る。
遊離塩基形態のRAD1901は、従来の方法により塩に変換され得る。本明細書で使用される用語「塩」は、塩が遊離塩基中でRAD1901により形成され、薬学的に許容され得るものであれば限定されず、塩の好ましい例としては、ハロゲン化水素塩(例えば塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素等)、無機酸塩(例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩等)、有機カルボン酸塩(例えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩等)、有機スルホン酸塩(例えばメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等)、アミノ酸塩(例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等)、第4級アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(マグネシウム塩、カルシウム塩等)等が挙げられる。また、塩化水素塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩等は、本明細書に開示される方法のためのRAD1901の好ましい「薬学的に許容され得る塩」である。
本明細書に開示されるRAD1901の異性体(例えば幾何異性体、光学異性体、ロータマー、互変異性体等)は、例えば結晶化、ジアステレオマー塩法(diastereomeric salt method)などの光学分解、酵素分画法、種々のクロマトグラフィー(例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガラスクロマトグラフィー等)を含む一般的な分離手段により、単一の異性体に精製され得る。本明細書において用語「単一の異性体」は、100%の純度を有する異性体だけでなく、従来の精製操作を通しても存在する標的以外の異性体を含む異性体も含む。RAD1901またはその塩についてしばしば結晶多形が存在し、それらの全ての結晶多形が本発明に含まれる。RAD1901の結晶多形は、RAD1901の1種類の結晶多形であり得るかまたは複数の結晶多形の混合物であり得る。
ある態様において、RAD1901は、(例えば酸化または加水分解を介して)RAD1901の活性形態に変換されるプロドラッグ形態である。
ある態様において、本明細書で提供される方法はさらに、被験体についての遺伝子プロファイリングを含み、ここでプロファイリングされる遺伝子は、ABL1、AKT1、AKT2、ALK、APC、AR、ARID1A、ASXL1、ATM、AURKA、BAP、BAP1、BCL2L11、BCR、BRAF、BRCA1、BRCA2、CCND1、CCND2、CCND3、CCNE1、CDH1、CDK4、CDK6、CDK8、CDKN1A、CDKN1B、CDKN2A、CDKN2B、CEBPA、CTNNB1、DDR2、DNMT3A、E2F3、EGFR、EML4、EPHB2、ERBB2、ERBB3、ESR1、EWSR1、FBXW7、FGF4、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FLT3、FRS2、HIF1A、HRAS、IDH1、IDH2、IGF1R、JAK2、KDM6A、KDR、KIF5B、KIT、KRAS、LRP1B、MAP2K1、MAP2K4、MCL1、MDM2、MDM4、MET、MGMT、MLL、MPL、MSH6、MTOR、MYC、NF1、NF2、NKX2-1、NOTCH1、NPM、NRAS、PDGFRA、PIK3CA、PIK3R1、PML、PTEN、PTPRD、RARA、RB1、RET、RICTOR、ROS1、RPTOR、RUNX1、SMAD4、SMARCA4、SOX2、STK11、TET2、TP53、TSC1、TSC2およびVHLからなる群より選択される1つ以上の遺伝子である。
ある態様において、本明細書で提供される方法はさらに、本明細書に開示されるRAD1901(および/またはその塩(例えばHCl塩)もしくは異性体もしくは溶媒和物(例えば水和物)もしくはプロドラッグ)の用量を調節する工程を含み、
(1)本明細書に開示されるRAD1901(および/またはその塩(例えばHCl塩)もしくは異性体もしくは溶媒和物(例えば水和物)もしくはプロドラッグ)の第1の用量(例えば約350〜約500mg/日)を3、4、5、6または7日間投与する工程；
(2)例えば本明細書に開示されるようなFES-PET画像化を使用して、エストラジオール-ER結合活性を決定する工程、ここで、
(i)ER結合活性が検出可能でないかもしくは所定の閾値レベル未満である場合、第1の用量の投与を継続する(すなわち該用量レベルを維持する)；または
(ii)ER結合活性が検出可能であるかもしくは所定の閾値レベルを超える場合、第1の用量よりも高い第2の用量(例えば第1の用量+約50〜約200mg)を、3、4、5、6もしくは7日間投与し、次いで工程(3)に進む；
(3)例えば本明細書に開示されるようなFES-PET画像化を使用して、エストラジオール-ER結合活性を検出する工程、ここで、
(i)ER結合活性が検出可能でないかもしくは所定の閾値レベル未満である場合、第2の用量の投与を継続する(すなわち該用量レベルを維持する)；または
(ii)ER結合活性が検出可能であるかもしくは所定の閾値レベルを超える場合、第2の用量よりも高い第3の用量(例えば第2の用量+約50〜約200mg)を、3、4、5、6もしくは7日間投与し、次いで工程(4)に進む；
(4)第4の用量、第5の用量等により、ER結合活性が検出されなくなるまで上述の工程を繰り返す工程
を含む。
(1)本明細書に開示されるRAD1901(および/またはその塩(例えばHCl塩)もしくは異性体もしくは溶媒和物(例えば水和物)もしくはプロドラッグ)の第1の用量(例えば約350〜約500mg/日)を3、4、5、6または7日間投与する工程；
(2)例えば本明細書に開示されるようなFES-PET画像化を使用して、エストラジオール-ER結合活性を決定する工程、ここで、
(i)ER結合活性が検出可能でないかもしくは所定の閾値レベル未満である場合、第1の用量の投与を継続する(すなわち該用量レベルを維持する)；または
(ii)ER結合活性が検出可能であるかもしくは所定の閾値レベルを超える場合、第1の用量よりも高い第2の用量(例えば第1の用量+約50〜約200mg)を、3、4、5、6もしくは7日間投与し、次いで工程(3)に進む；
(3)例えば本明細書に開示されるようなFES-PET画像化を使用して、エストラジオール-ER結合活性を検出する工程、ここで、
(i)ER結合活性が検出可能でないかもしくは所定の閾値レベル未満である場合、第2の用量の投与を継続する(すなわち該用量レベルを維持する)；または
(ii)ER結合活性が検出可能であるかもしくは所定の閾値レベルを超える場合、第2の用量よりも高い第3の用量(例えば第2の用量+約50〜約200mg)を、3、4、5、6もしくは7日間投与し、次いで工程(4)に進む；
(4)第4の用量、第5の用量等により、ER結合活性が検出されなくなるまで上述の工程を繰り返す工程
を含む。
本明細書に開示される方法のある態様はさらに、ER感受性もしくはER抵抗性の癌を検出および/または投薬するためのPET画像化の使用を含む。
本明細書で使用する場合、用語「および/または」は「および」の場合と「または」の場合の両方を含む。
本明細書に開示される方法のある態様はさらに、CDK4および/またはCDK6阻害剤(例えばリボシクリブ、アベマシクリブおよびパルボシクリブ)、タキサン(たとえばパクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル(例えばアブラキサン)、ドセタキセル、カバジタキセル)、アルトレタミン、カペシタビン、エトポシド、ゲムシタビン、イフォスファミド、イリノテカン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、メファレン(mephalen)、ペメトレキセド、トポテカン、ビノレルビンおよびPI3K阻害剤(例えばイデラリシブ、ペリホシン、ブパルリシブ、デュベリシブ、アルペリシブ、TGR1202、コパンリシブ、px-866、ダクトリシブ、RP6530、SF1126、INK1117、ピクチリシブ、XL147、XL765、パロミド(palomid) 529、ZSTK474、PWT33597、CUDC 907、ME401、IPI549、IC87114、TG100-115、CAL263、RP6503、PI103、GNE477、AEZS136)からなる群より選択される1つ以上の第2の治療剤の治療有効量を被験体に投与する工程を含む。1つより多くの治療剤を投与する場合、1つ以上の組み合わせたまたは別々の医薬組成物と同時または実質的に同時に複数の治療剤を投与し得る。代替的に、1つより多くの治療剤は、1つの制御放出医薬組成物または別々の医薬組成物とは異なる時点で投与され得る。
以下の実施例は、特許請求された発明をよりよく例証するために提供され、本発明の範囲を限定するように解釈されるべきではない。特定の材料が言及される程度まで、実施例は、単に例証の目的のためであり、本発明の限定を意図しない。当業者は、発明能力の行使なしで、および本発明の範囲から逸脱せずに、均等な手段または反応物を開発し得る。本明細書に記載される手順において多くの変形がなされ得るが、依然として本発明の範囲内で維持されることが理解される。かかる変形が、本発明の範囲内に含まれることが本発明者らの意図である。
実施例
材料および方法
以下の例で使用されたRAD1901は、IRIX Pharmaceuticals, Inc. (Florence, SC)により製造された(6R)-6-(2-(N-(4-(2-(エチルアミノ)エチル)ベンジル)-N-エチルアミノ)-4-メトキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール二塩酸塩であった。RAD1901は、乾燥粉末として保存され、使用のために脱イオン水中0.5%(w/v)メチルセルロース中の均一な懸濁液として製剤化され、動物モデルについてp.o.投与された。
材料および方法
以下の例で使用されたRAD1901は、IRIX Pharmaceuticals, Inc. (Florence, SC)により製造された(6R)-6-(2-(N-(4-(2-(エチルアミノ)エチル)ベンジル)-N-エチルアミノ)-4-メトキシフェニル)-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オール二塩酸塩であった。RAD1901は、乾燥粉末として保存され、使用のために脱イオン水中0.5%(w/v)メチルセルロース中の均一な懸濁液として製剤化され、動物モデルについてp.o.投与された。
インビボ異種移植片PDXモデル
全てのマウスは、病原菌フリーの部屋の、滅菌かつ無塵の寝わら(bedding cob)を置いた個々に換気されるケージ内で、滅菌した食物および水に自由にありつけるようにして、明暗周期(人工光の12〜14時間の概日サイクル)ならびに制御された室温および湿度下で飼育した。
全てのマウスは、病原菌フリーの部屋の、滅菌かつ無塵の寝わら(bedding cob)を置いた個々に換気されるケージ内で、滅菌した食物および水に自由にありつけるようにして、明暗周期(人工光の12〜14時間の概日サイクル)ならびに制御された室温および湿度下で飼育した。
図1に示すPDXは、48歳の女性の卵巣腺癌由来のOV-10-0050卵巣癌腫瘍であった。腫瘍は等級3であり、卵巣上皮型を示すサイトケラチンについて陽性であった。腫瘍はERおよびER標的遺伝子(プロゲステロン受容体)についても陽性を示した。OV-10-0050 PDXモデルは、動物(雌Balb/cヌードマウス)中で制限された回数連続して継代して、腫瘍の不均質性を維持された生存ヒト腫瘍組織から確立された。腫瘍が適切な腫瘍体積開始(Tumor Volume Initiation) (TVI)範囲(150〜250mm3)に達した際に、動物を、治療および対照群について無作為化して、投与を開始し(各群について0日目に8〜10匹の被験体)；全ての試験の動物に、それぞれの実験を続けた。0日目に開始用量で始めて、全ての群の動物に体重当たりの投薬を行った(1グラム当たり0.01mL；10ml/kg)。それぞれの群は、0日目から特定されるように、ビヒクル(対照、p.o./q.d.、終点まで)またはRAD1901(被験体1kg当たり30または60mg、p.o./q.d.、終点まで)で処理した。弱体化および重度の体重減少のためにRAD1901 60mg/kgの群の動物は32日目に屠殺した(taken done)。残りの動物(ビヒクルおよびRAD1901 30mg/kg群)の治療期間は42日目まで続けた。
腫瘍測定
測計器を用いて1週間に2回腫瘍サイズを2つの次元で測定し、式：V=0.5a x b2 (式中、aおよびbはそれぞれ腫瘍の長径および短径である)を使用して体積をmm3で表した。次いで腫瘍成長阻害(TGI)値の計算に腫瘍サイズを使用した。
測計器を用いて1週間に2回腫瘍サイズを2つの次元で測定し、式：V=0.5a x b2 (式中、aおよびbはそれぞれ腫瘍の長径および短径である)を使用して体積をmm3で表した。次いで腫瘍成長阻害(TGI)値の計算に腫瘍サイズを使用した。
式：TGI(%)=[1-(Ti-T0)/(Vi-V0)]×100を使用して各群についてTGIを計算した；Tiは、所定の日の処理群の平均腫瘍体積であり、T0は、グループ分けの日の処理群の平均腫瘍体積であり、Viは、Tiと共に所定の日のビヒクル対照群の平均腫瘍体積であり、V0は、グループ分けの日のビヒクル群の平均腫瘍体積である。
統計分析
平均および平均の標準誤差(SEM)を含む一覧の統計を、それぞれの時点でのそれぞれの群の腫瘍体積について示す。
平均および平均の標準誤差(SEM)を含む一覧の統計を、それぞれの時点でのそれぞれの群の腫瘍体積について示す。
一元配置ANOVAを行って、処理の32日目にビヒクル処理群と比較して、RAD1901処理群の間の腫瘍体積を比較した。全てのデータはGraphpad Prismを使用して分析した。p<0.05は、統計的に有意であると考えた。図1に見られるように、RAD1901は有効であり(約80%の腫瘍成長の阻害を生じた、p値>0.0001)、両方の投与群でほぼ同等の活性を有した。32日目の個々の動物の腫瘍サイズは、RAD1901が、30mg/kgおよび60mg/kg群の両方でいくつかの治療された動物において腫瘍抑制を生じたことを示す(図2)。
上述されるように、前述のものは、単に本発明の種々の態様の例証を意図するものである。上述の具体的な変更は、本発明の範囲の限定として解釈されるものではない。種々の均等物、変化および変更が、本発明の範囲を逸脱することなくなされ得ることが当業者には明らかであり、かかる均等な態様が本発明に包含されることが理解される。本明細書に引用される全ての参照は、本明細書において充分に記載されるものとして参照により援用される。
Claims (18)
- 卵巣癌または腫瘍を有する被験体に、構造：
- 該卵巣癌または腫瘍がERを発現する、請求項２記載の方法。
- 該卵巣癌または腫瘍が上皮卵巣癌を含む、請求項１または２記載の方法。
- 該卵巣癌または腫瘍が間質性卵巣癌を含む、請求項１または２記載の方法。
- 該卵巣癌または腫瘍が卵巣肉腫癌を含む、請求項１または２記載の方法。
- 癌または腫瘍が転移性の癌である、請求項１〜５いずれか記載の方法。
- RAD1901が、100〜1000mgの経口日用量で投与される、請求項１〜６いずれか記載の方法。
- 日用量が400mgである、請求項７記載の方法。
- 治療有効量が150mg〜2000mgである、請求項１〜６いずれか記載の方法。
- 治療有効量が200mg、400mgまたは500mgである、請求項９記載の方法。
- 該投与工程が、タキサンの投与をさらに含む、請求項１〜１０いずれか記載の方法。
- 卵巣癌または腫瘍が、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤およびそれらの組合せからなる群より選択される薬物に対して抵抗性である、請求項１〜１１いずれか記載の方法。
- 抗エストロゲンが、タモキシフェンまたはフルベストラントである請求項１２記載の方法。
- アロマターゼ阻害剤がアロマシンである、請求項１２記載の方法。
- 該被験体に、CDK4阻害剤および/またはCDK6阻害剤からなる群より選択される1つ以上の第2の治療剤の治療有効量を投与する工程をさらに含む、請求項１〜１４いずれか記載の方法。
- CDK4阻害剤および/またはCDK6阻害剤が、リボシクリブ、アベマシクリブおよびパルボシクリブからなる群より選択される、請求項１５記載の方法。
- 被験体の1つ以上の卵巣癌または腫瘍が、RAD1901の投与の開始前に外科的に除去されている、請求項１〜１６いずれか記載の方法。
- 被験体が、卵巣癌または腫瘍を有する高いリスクを有し、RAD1901の投与が、被験体が卵巣癌または腫瘍を獲得する機会を低減する、請求項１〜１７いずれか記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662400495P | 2016-09-27 | 2016-09-27 | |
| US62/400,495 | 2016-09-27 | ||
| PCT/US2017/053834 WO2018064231A1 (en) | 2016-09-27 | 2017-09-27 | Methods for treating ovarian cancer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2019532934A true JP2019532934A (ja) | 2019-11-14 |
Family
ID=61760096
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2019515854A Pending JP2019532934A (ja) | 2016-09-27 | 2017-09-27 | 卵巣癌を治療するための方法 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20200009085A1 (ja) |
| EP (1) | EP3518911B1 (ja) |
| JP (1) | JP2019532934A (ja) |
| KR (2) | KR20230152814A (ja) |
| CN (1) | CN109715149A (ja) |
| AU (1) | AU2017336564A1 (ja) |
| BR (1) | BR112019004276A2 (ja) |
| CA (1) | CA3036568A1 (ja) |
| CY (1) | CY1125266T1 (ja) |
| ES (1) | ES2898072T3 (ja) |
| HR (1) | HRP20211804T1 (ja) |
| HU (1) | HUE057064T2 (ja) |
| IL (1) | IL265537B2 (ja) |
| LT (1) | LT3518911T (ja) |
| MX (1) | MX2019003311A (ja) |
| PL (1) | PL3518911T3 (ja) |
| PT (1) | PT3518911T (ja) |
| RS (1) | RS62660B1 (ja) |
| SG (2) | SG10202104282SA (ja) |
| SI (1) | SI3518911T1 (ja) |
| WO (1) | WO2018064231A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3993785A4 (en) * | 2019-07-07 | 2023-08-02 | Olema Pharmaceuticals, Inc. | ESTROGEN RECEPTOR ANTAGONIST SCHEMES |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015136016A2 (en) * | 2014-03-13 | 2015-09-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Therapeutic combinations with estrogen receptor modulators |
| US20150274640A1 (en) * | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Duke University | Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators |
| WO2016097072A1 (en) * | 2014-12-18 | 2016-06-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | TETRAHYDRO-PYRIDO[3,4-b]INDOLE ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF |
| JP2016522262A (ja) * | 2013-06-19 | 2016-07-28 | セラゴン ファーマシューティカルズ， インク． | アゼチジンエストロゲン受容体調節因子及びその使用 |
| JP2018509731A (ja) * | 2015-01-12 | 2018-04-05 | ユウトウ・テクノロジー（ハンジョウ）・カンパニー・リミテッド | ライトコントローラシステム及び方法 |
| JP2018509732A (ja) * | 2015-01-28 | 2018-04-05 | コレックス、エルエルシー | 滅菌可能な手術器具用の断熱性電池筐体 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010044431A1 (en) * | 2000-03-21 | 2001-11-22 | Rodriguez Gustavo C. | Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium |
| CN1927815A (zh) * | 2006-09-25 | 2007-03-14 | 天津理工大学 | 邻苄胺基苯基醚化合物、化合物的衍生物及其制备方法与用途 |
| CA2690556A1 (en) * | 2007-06-12 | 2008-12-24 | Schering Corporation | Histone h2ax (hh2ax) biomarker for fti sensitivity |
| GB201217439D0 (en) * | 2012-09-28 | 2012-11-14 | Topotarget As | Combination therapy |
| CN104436194B (zh) * | 2013-09-18 | 2018-03-30 | 北京大学 | 具有协同增效作用的抗癌组合物 |
| JP7019422B2 (ja) * | 2015-04-29 | 2022-02-15 | ラジウス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 癌を治療するための方法 |
-
2017
- 2017-09-27 AU AU2017336564A patent/AU2017336564A1/en not_active Abandoned
- 2017-09-27 PL PL17857371T patent/PL3518911T3/pl unknown
- 2017-09-27 SG SG10202104282SA patent/SG10202104282SA/en unknown
- 2017-09-27 SG SG11201901759XA patent/SG11201901759XA/en unknown
- 2017-09-27 MX MX2019003311A patent/MX2019003311A/es unknown
- 2017-09-27 KR KR1020237036736A patent/KR20230152814A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-09-27 JP JP2019515854A patent/JP2019532934A/ja active Pending
- 2017-09-27 CA CA3036568A patent/CA3036568A1/en active Pending
- 2017-09-27 RS RS20211355A patent/RS62660B1/sr unknown
- 2017-09-27 BR BR112019004276A patent/BR112019004276A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2017-09-27 HU HUE17857371A patent/HUE057064T2/hu unknown
- 2017-09-27 WO PCT/US2017/053834 patent/WO2018064231A1/en unknown
- 2017-09-27 KR KR1020197011747A patent/KR20190058568A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-09-27 LT LTEPPCT/US2017/053834T patent/LT3518911T/lt unknown
- 2017-09-27 SI SI201730975T patent/SI3518911T1/sl unknown
- 2017-09-27 ES ES17857371T patent/ES2898072T3/es active Active
- 2017-09-27 HR HRP20211804TT patent/HRP20211804T1/hr unknown
- 2017-09-27 US US16/336,358 patent/US20200009085A1/en not_active Abandoned
- 2017-09-27 CN CN201780058319.1A patent/CN109715149A/zh active Pending
- 2017-09-27 PT PT178573713T patent/PT3518911T/pt unknown
- 2017-09-27 EP EP17857371.3A patent/EP3518911B1/en active Active
- 2017-09-27 IL IL265537A patent/IL265537B2/en unknown
-
2021
- 2021-11-24 CY CY20211101023T patent/CY1125266T1/el unknown
-
2022
- 2022-12-27 US US18/089,092 patent/US20230129787A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2016522262A (ja) * | 2013-06-19 | 2016-07-28 | セラゴン ファーマシューティカルズ， インク． | アゼチジンエストロゲン受容体調節因子及びその使用 |
| WO2015136016A2 (en) * | 2014-03-13 | 2015-09-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Therapeutic combinations with estrogen receptor modulators |
| US20150274640A1 (en) * | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Duke University | Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators |
| WO2016097072A1 (en) * | 2014-12-18 | 2016-06-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | TETRAHYDRO-PYRIDO[3,4-b]INDOLE ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS AND USES THEREOF |
| JP2018509731A (ja) * | 2015-01-12 | 2018-04-05 | ユウトウ・テクノロジー（ハンジョウ）・カンパニー・リミテッド | ライトコントローラシステム及び方法 |
| JP2018509732A (ja) * | 2015-01-28 | 2018-04-05 | コレックス、エルエルシー | 滅菌可能な手術器具用の断熱性電池筐体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2017336564A1 (en) | 2019-03-14 |
| CA3036568A1 (en) | 2018-04-05 |
| KR20230152814A (ko) | 2023-11-03 |
| IL265537B (en) | 2022-12-01 |
| RS62660B1 (sr) | 2021-12-31 |
| US20230129787A1 (en) | 2023-04-27 |
| SG11201901759XA (en) | 2019-04-29 |
| ES2898072T3 (es) | 2022-03-03 |
| IL265537A (en) | 2019-05-30 |
| HRP20211804T1 (hr) | 2022-02-18 |
| IL265537B2 (en) | 2023-04-01 |
| CN109715149A (zh) | 2019-05-03 |
| HUE057064T2 (hu) | 2022-04-28 |
| EP3518911A1 (en) | 2019-08-07 |
| RU2019108382A (ru) | 2020-10-29 |
| CY1125266T1 (el) | 2023-03-24 |
| RU2019108382A3 (ja) | 2020-12-28 |
| PT3518911T (pt) | 2021-11-11 |
| WO2018064231A1 (en) | 2018-04-05 |
| EP3518911B1 (en) | 2021-08-25 |
| MX2019003311A (es) | 2019-07-08 |
| EP3518911A4 (en) | 2020-05-13 |
| US20200009085A1 (en) | 2020-01-09 |
| SI3518911T1 (sl) | 2022-02-28 |
| BR112019004276A2 (pt) | 2019-06-04 |
| SG10202104282SA (en) | 2021-06-29 |
| LT3518911T (lt) | 2021-12-10 |
| PL3518911T3 (pl) | 2022-02-07 |
| KR20190058568A (ko) | 2019-05-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2022520079A (ja) | Ｔｎｏ１５５及びｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤を含む医薬組合せ | |
| IL255261B2 (en) | A combination of an m-TOR inhibitor and RAD1901 for use in a method to inhibit cancer growth or to produce tumor regression in patients with resistance to the drug and/or patients with cancer positive for an estrogen receptor alpha mutation | |
| JP6768682B2 (ja) | メラノーマの処置に使用するためのアピリモド | |
| US20230129787A1 (en) | Methods for treating ovarian cancer | |
| US20210330612A1 (en) | Methods for treating cancer resistant to cdk4/6 inhibitors | |
| AU2019246719B2 (en) | A triple pharmaceutical combination comprising dabrafenib, trametinib and an Erk inhibitor | |
| RU2772432C2 (ru) | Способы лечения рака яичника | |
| EP4027996A1 (en) | Combination therapies comprising panobinostat for the treatment of cholangiocarcinoma | |
| WO2021048419A1 (en) | Combination therapies comprising trametinib for the treatment of cholangiocarcinoma | |
| CN106999485B (zh) | 抗肺鳞癌的喹啉衍生物 | |
| JP7497353B2 (ja) | Ｅｓｒ１変異を含むモデルにおいて癌を治療するための方法 | |
| US20240165120A1 (en) | Treating cancer in patient having co-occurring genetic alteration in fgfr2 and a cancer driver gene | |
| WO2024023766A1 (en) | P13k inhibitor combination therapy | |
| WO2024055039A1 (en) | Plk1 inhibitor in combination with anti-angiogenics for treating metastatic cancer | |
| CA3121918A1 (en) | Methods for treating cancer in models harboring esr1 mutations | |
| CN112533600A (zh) | 用于治疗小细胞肺癌的喹啉衍生物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200924 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20200925 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20200925 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210812 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20211104 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20220408 |