JPH01143855A - 低級アルキルスルフアモイルアミン類、その塩およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【産業上の利用分野１ 本発明は一般式（１）で表わされるアミン類又はその薬
学的に許容される塩類とその用途に関する。 更に詳しくは、−設入（１）で表わされるアミン類又は
その薬学的に許容される例えばその医薬上許容される酸
付加塩及びそれを有効成分として含有する動物の心臓疾
患、特に不整脈、心動梗塞、狭心症、心不全等の治療及
び予防に有用な薬剤に関する。 ［従来の技術及び発明が解決しようとする問題点］心臓
の収縮運動の規則性の乱れを不整脈という。 治療対象となる不整脈は、心拍出量低ドが着しく全身の
虚血を惹起せしめるもの、より重篤な不整脈へ悪化する
危険のあるもの及び自覚症状の強いものがあげられる。 不整脈の治療は薬物療法が中心であり、これまで多（の
抗不整脈剤が臨床応用されてきた。 従来、抗不整脈剤に関し、下記の提案がなされている。 米国特許Ｐ１４，２８９，７８７号明細書には、下記式 ユニで、Ｒ１は水素原子又は０１〜Ｃ２アルキルであり
、 Ｒ２は水素原子又はＣ１〜Ｃ，アルキルであり、Ｒ３１
ＩＣ１〜Ｃ４アルキル又はフェニルＣ１〜Ｃ，アルキル
であり、 Ｒ４はｃ、−Ｃ，アルキルであり、 Ｒ５はＣ１〜０１゜アルキルであり、 Ｒ″は水素原子、ヒドロキシ、／Ｓロデン、ニトロ、Ｃ
１〜Ｃ，アルコキシ又はＣｌ−Ｃ５アルキルであり、そ
して Ｘは治療学的に許容されるアニオンである、で表わされ
る化合物、および同化合物が抗不整脈薬剤として使用さ
れることが開示されて−する。 特開昭５９−９８０４０号公報には、下記式ニーで％Ｒ
’は水素又はＣ９〜Ｃ２アルキルであり、 Ｒ２は水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ’はＣ，
〜Ｃ２アルキル又はフェニルＣ，〜Ｃ４アル井ルであり
、 Ｒ４はＣ３〜ＣＩフルキルであり、 Ｒ’はＣ，〜Ｃ１゜アルキルであり、 Ｒ＠は放射性ヨウ素原子であり、そしてＸ″″は７ニオ
ンである、 で表わされる、放射性ヨウ素を含む第４級アンモニウム
塩お上り該アンモニウム塩がイメージング剤、特に心臓
診断用のイメージング剤として有用であることが開示さ
れている。 特開昭６０−３８３６６号公報には、下記式ここで、Ｒ
はＣ１〜Ｃ１２の直鎖又は分岐鎖アルキル、シクロアル
キル（低級）アルキル、を表わし； Ｒ１、Ｒ２、ＲコはＨ又はＣ７〜Ｃ１直鎖アルキルであ
り； Ｒ４、Ｒ５はＨ，ハロゲン、ＯＨ，低級アルキル、低級
アルコキシ、ＯＮ％ＮＯｘ、カルバモイル、・・・・・
を表わすか又はＲ４とＲ％は環Ａの隣接炭素原子上で一
緒になってメチレンツオキシを表わし； Ｒ“はＨ１ハロゲン、ＯＨ、ＣＩ−Ｃ＠直鎖アルキル、
・・・・を表わし； Ａはフェニル、７ラニル、ピリジニル、ピロリル、チア
ゾリル、オキサシリル、前記のもののベンゾ誘導体又は
チアジアゾリルを表わし； ｎはθ〜２、ｐはＯ−Ｓ、ｔは１〜５の整数であり； Ｙはメチレン、ヒドロキシメチレン、７１７−ルメチレ
ン、・・・・・を表わし： Ｚ−はハライド、トンレート、スルフェート、ホスフェ
ート、メタンスルホネートを表わす、で表わされる４級
塩及びこの４級塩と芳香族ジカルボン酸との分子化合物
、並びにこれらの化合物を含有する抗不整脈剤が開示さ
れている。 特開昭６０−２０９５５９号公報には、下記式ここで、
Ｒは低級アルキル、・・・であり；Ｘ、Ｘ、はＨ又はハ
ロゲンであり； Ｒ１はＨ２低級フルキル、・・・を表わし；Ｒ２はＨ１
低級アルキル、・・・を表わし；Ｒ３、Ｒ１はＨ１低級
フルキル、・・・を表わし； Ｒ５、Ｒ１はＨ１低級アルキル、・・・であるか又は−
緒に４〜６環貝の飽和複素環を形成し、鎖環は１つ以上
のメチル基により置換されているか又は場合により一〇
−又は−Ｓ−↓ ｐ 結合を含有していてもよく、ｐは整数Ｏ１１又は２であ
り； Ｒ６は・・・・フェニルにより置換された低級フルキル
であってもよく、 ｎは０．１．２である、 で表わされる置換スルホン７ミドベンに７ミド又は薬学
的に許容しうるその塩、並びにこれらの化合物の抗不整
脈剤としての使用が開示されている。 特開昭６０−２３９４５８号公報には、下記式２二で、
ｎはθ〜４の整数であり； ＺはＮ又はＲ３−Ｎ”Ｘ−（’Ｘ−は医薬上許容されう
るアニオン、Ｒ１はＣ１〜０３フルキル）であり； Ｒ１はＨ，Ｃｌ−Ｃ４フルキル、へロデン、０）１．Ｃ
，−Ｃ３アルコキレ、Ｎ　Ｒｔ　Ｒｓ　（Ｒｔ、Ｒ１は
Ｈ又はＣ１〜Ｃ，アルキル）、Ｎｏ、、ＣＦ　ｓ又はＣ
６〜Ｃ，チオアルキルであり；Ｒは０１〜Ｃ４フルキル
又はＣ，−Ｃフシクロフルキルであり： Ｒ２はＨ又はＯＨ（但しｎが０の場合はＨ）であり； Ｒ１とＲ６は、Ｃ１〜Ｃ３゜アルキル、Ｃ１〜Ｃａ２シ
クａフルキル又はＮと一緒になって１個のＮ原子を有す
る０４〜ＣＩ２の飽和複素環基を形成する； Ｒ＠はＨ又はメチルであり；そして Ｒ１はＨ又はＣ５〜Ｃ４アルキル（但し０又は１個のＲ
１がフルキル）である、 で表わされる化合物およびＺがＮおよび／またはＲ艷Ｃ
ＮＲγＲ，の場合の医薬上ｆＦ容されるその酸付加塩、
並びにこれらの化合物の抗不整脈剤としての使用が開示
されている。 抗不整脈剤は、心筋細胞膜の各種イオンチャネルに結合
し、それらの膜透過性を変えることにより、膜内外の電
位差（ｌ！膜電位に及ぼす作用の違いによって分類され
ている。この、抗不整脈剤の電気生理学的特徴にもとづ
いてクラスＩ、ＩＩ、■及び■として各種抗不整脈剤が
、ボーンウィリアムス（Ｖａｕｇｈａｎ　　Ｗｉｌｌｉ
ａｓ＋ｓ）により分類され、−収約に使用されでいる。 心筋細胞が静止状態から、刺激を受け、興奮し、再び静
止状態に戻るまでの、一連の膜電位変化を活動電位とい
い、活動電位が発生してから静止状態に回復するまでの
時間を活動電位持続時間（ａｃｔｉｏｎ　　ｐｏｔｅｎ
ｔｉａｌ　　ｄｕｒａｔｉｏｎｓ以下ＡＰＤと略記する
）という、活動電位発生直後あるいは発生中心筋を再興
奮させることはできない、これは不応性とよばれる。大
きな刺激によっても！Ｉ！奮を惹起できない期間を有効
不応期（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　　ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ
ｐｅｒｉｏｄ、以下ＥＲＰと略記する）という、この不
応期と活動電位の持続とには密接な関連がある。 クラス■に属する抗不整脈剤は、ナトリウムチャネル抑
制剤であり、そのＡＰＤとＥＲＰに対する作用機序によ
’）Ｉａ、Ｉｂ及びｌｅに細分類されている。ＩａはＡ
ＰＤとＥＲＰをｆｆ１ｆ＆させる薬剤で、キニジン、プ
ロ力インアミド、シソピラミドなどがある。ＩｂはＡＰ
ＤとＥＲＰを短縮させる薬剤で、リドカイン、メキシレ
チンなどがある。 ＩｅはＡＰＤとＥＲＰが不変の薬剤で７レカイナイドな
どがある。 り２ス■に属する抗不整脈剤は、交感神経緊張抑制剤ｐ
あり、多くのβ−ブロッカ−がこれにあたる、クラス■
に属する抗不整脈剤は、ＡＰＤとＥＲＰを者明に延長さ
せる薬剤であり、アミオグロン、プレチリウム、ソタロ
ールなどがこれに属するが、本邦では未だ上申されてい
ない、クラス■に属する抗不整脈剤はカルシウムチャネ
ル抑制剤であり、ベラパミル、ジルチアゼム、ニカルジ
ピンなどがこれに属する。 心臓の興奮は洞結節からプルキンエ線維に至るまでの刺
激伝導系を次々と伝わり、心房と心室を収縮させる。こ
の刺激伝導系が異常をおこし、興奮伝導が旋回すること
をリエントリ−（ｒｅ−ｅｎｔｒｙ）という、９！奮旋
回が１回で終われば期外収縮、連続すると頻拍となり、
同時にあちこちでリエントリーがおこれば、粗動、細動
ともなる。 ＡＰＤとＥＲＰを者明に延長させる薬剤は、このような
心室性期外収縮、頻拍及び心室細動等を抑制または予防
できうろことが示唆されている【アニュアル・レポーツ
・イン拳メデイシナル・ケミストリー（Ａｎｎｕａｌ　
　Ｒｅｐｏｒｔｓ　　ｉｎ　　ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ％　Ｈ，Ｊ、Ｈｅ５ｓ：　　Ｅｄ、、　
Ａ　ｅａｄｅｍｉｃＰ　ｒｅｓｓ％Ｎ　ｅｗ　　Ｙ　ｏ
ｒｋ、　Ｎ　、　Ｙ　、　）第１８巻、第１１章（１９
８３年）のジエイ・トミスら（Ｊ　、　Ｔ　ｈｏｍｉｓ
ｅｔ　　ａｌ）の総説を参照】、クラス■抗不整脈剤は
これに合致する薬剤であり、他剤無効あるいは重篤な心
室性不整脈の治療及び予防に有用であるが、クラス■、
■及び■の抗不整脈剤、特にクラス■抗不整脈剤の研究
・開発に比べて、その研究は遅れている。 従未知ちれているクラス■の抗不整脈剤としてはクロッ
イリウム（ｃｌｏｆｉｌｉｕｍ、特開昭５４−９５５２
０号、特公昭６２−１４５３８号、ＵＳＰＡｐｐｌ、８
６１７８９（１９７７）、Ｅ　ｕｒ、　　Ｐ　ａｔ。 Ａｐｐｌ、　　２６０４（１９７９））、メルペロン（
ｍｅｌｐｅｒｏｎｅ）、メオベンチン（ｍｅｏｂｅｎｔ
ｉｎｅ）、ピルメノール（ｐｉｒｍｅｎｏｌ）及び前記
の７ミオグロン、プレチリウム、ソタロールがあるが、
これら薬剤の中にはクラス１作用の強いものもある。ま
た文略に臨床応用されているものは後王者にすぎない、
その理由としてはこれら薬剤の多くは、毒性が強く、組
織への移行が悪いこと、有効濃度で心Ｉ！能の抑制が他
方で現われること、好ましくない中枢性などの副作用が
発現することなどがあげられよう、またこれらの化合物
の物性上の問題から経口投与が可能でないことはその臨
床適応を妨げている。前記の臨床応用されている薬剤も
、多かれ少なかれ上記の種々の問題点を有している。 ［問題点を解決するための手段１ 本発明者はかかる問題点に鑑み、新たな有用なりラス■
抗不整脈剤を開発すべく、鋭意探索した結果、ド記一般
式（１）で表わされる文献未載の新規化合物が極めて好
適な生物活性、即ちイヌにおいてＡＰＤとＥＲＰを著明
に延長させ、また各種不整脈モデルで抗不整脈作用を発
現することを示し、本発明の目的に合致する薬物である
ことを明らかにし、本発明を完成した。 すなわち、本発明によれば、 下記式（１） ここで、Ｒ１は低級フルキル基であり、ＯＯＨ そして １（２は下記式（１）−ａ： に′ ここで、Ｒ’、Ｒ’お上りＲ’は互に独立水素原子又は
低級フルキルである、 下記式（ｉ）−ｂ 水素原子又は低級アルキルである、 で表わされる基よりなる群からえらばれた基である、 で表わされる低級アルキルスル７アモイルアミン類又は
その薬学的に許容される塩類、およびかかる本発明の新
規化合物を有効成分として含有する抗不整脈剤、 が提供される。 上記式（１）において％　Ｒ’は低級フルキルである。 低級アルキルは好ましくは１〜４の炭素数を有する。低
級アルキルは直鎖状であっても、分岐鎖状であってもよ
い、低級フルキルとしては、例えば、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、８ｅ６
−ブチル、ｔ−ブチル、等を挙げることができる。 式（１）中、Ｚは−Ｃ−又は−ＣＨ−である。 さらに、式（１）中、Ｒ２は上記式（１＞−＆、　（１
）−ｂ、（１）ｅ、（１）　　ｄ、（１）−ｅおよび（
１）−ｆで表わされる基よりなる群から選らばれる基で
ある１式（１）−ａ中のＲ３、Ｒ４、Ｒ５、式（１）−
ｃ中のＲ６、式（１）−ｄ中のＲ７、Ｒ曝および式（１
）−ｆ中のＲ９、Ｒ”１Ｒ１１は、いずれも、互いに独
立に、水素原子又は低級アルキルである。低級アルキル
としてはＲ１について上記したと同じものを挙げること
ができる。 上記式（１）で表わされる低級アルキルスル７アモイル
アミン類としては、例えば （２０（＋） υ ロー （６ｏｏ） ＯＢ＋ ＣＨコ 等を挙げることができる。 上記式（１）の化合物は、それ自体公知の方法によって
製造することができる。すなわち、上記式（１）におい
てＺが−Ｃ−である化合物は、下記式ユニで％　Ｒ’の
定義は上記に同じである、で表わされるフルキルスルホ
ン酸アニリドの４−クロルアセチル化物に、下記式 よりなる群から選らばれる相当するヘテロ環化合物を求
核付加反応させることにより製造することができる。 上記クロルアセチル化物は相当するフルキルスルホン酸
アニリドとクロルアセチルクロリドとから７リ一デルク
ラ７ツ反応により製造することができる。また、求核置
換反応は、クロルアセチル化物１モル当り１〜１０モル
のへテロ環化合物をアセトニトリルの如き非プロトン性
不活性有機溶媒中で例えば５０〜１００℃の温度に加熱
することによって実施されるがこのとき無機塩基として
炭酸ナトリウム炭酸カリウムなどを加えてもよい。 Ｈ また、−設入（１）において、Ｚが−ＣＨ−であ１す る化合物は、上記の如くして得られたＺが−Ｃ−である
化合物を、それ自体公知の方法で選択的に接触還元する
か又はＬｉＡＩＨ，の如き還元試薬で還元することによ
って製造することができる。 前記のように本発明の一般式（１）の化合物は者明なＡ
ＰＤとＥＲＰのｌＬ艮作用を有するクラス■タイプの抗
不整脈剤として価値ある化合物であり、各種不整脈モデ
ルで抗不整脈作用を発現する。また−設入（１）の化合
物のあるものは、クラスＩタイプの抗不整脈剤が有する
心筋活動電位の最大立ち上がり速度（Ｖｍａｘ）の抑制
作用も併わせ持つが、他の化合物はこのＶ　ｗａｘの抑
制作用を持たない純粋なりラス■抗不整脈剤である。こ
のように−設入（１）の化合物は価値ある抗不整脈作用
を有し、不整脈を惹起するかあるいは惹起しうる虚血性
心疾患、心筋梗塞、狭心症、心筋症、弁膜症、高血圧性
心疾患、心不全などの治療及び予防に用いられる。 また本発明化合物のあるものは、降圧作用、β−１０ツ
キング作用、強心作用、徐脈作用があり高血圧症、心不
全などに適応が期待される。 −設入（１）の化合物は、通常医薬組成物の形で用いら
れ、経口、皮下、筋肉内、静脈内、十二指腸内、鼻内、
ＩＬ膜、舌下、皮膚透過および直腸経路といった種々の
経路により動物に投薬される。 本発明は製薬的に許容される担体と活性成分としての一
般式（１）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩
を含有する製薬調合物を包含する。 薬学的に許容される塩には、例えば酸付加塩が包含され
る。 一般式（１）の薬学的に許容しうる塩類としては、例え
ば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、りン酸
塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩、７
マル酸塩、＝ハク酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩
、クエン酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、シクロヘキシル
スルファミン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−）ルエン
スルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩などの薬学的に
許容しうるアニオンを含む非毒性酸付加塩を形成する酸
から形成される塩類もしくはそれらの水和物を含む。 本発明の組成物は、例えば錠剤、カプセル、散剤、顆粒
、トローチ、舌下錠、カシェ−、エリキシル、乳濁液、
溶液、シロップ、懸濁液、エアロゾル、軟膏、点１ｍ％
無菌注射器、成形パップ、テープ、軟質および硬質ゼラ
チンカプセル、生薬および無菌包装粉末などの形にする
ことができる。 製薬的に許容される担体の例は、乳糖、ぶどう糖、蔗糖
、ソルビトール、マンニトール、とうもろこし殿粉、結
晶セルロース、アラビアゴム、リン酸カルシウム、フル
ジネート、ケイ酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶
セルロース、ポリビニルピロリドン、トラがカントゴム
、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、安息香酸ナトリウム、メチルヒドロ
キシ安息香酸エステル、プロピルヒドロキシ安息香酸エ
ステル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、不活性な
ポリマー類、水または鉱油、注射用に許容できるビーナ
ツツオイル、さらにグリ七ライドのような串刺基剤など
である。 固体または液体組成物のいずれも、上記のような充填剤
、結合剤、滑沢剤、潤滑剤、崩壊剤、乳濁および懸濁剤
、保存剤、甘味剤あるいは芳香剤などを含み得る６本組
成物は、また患者に投薬の後、活性成分が急速に、持続
的にまたは遅延的に放出されるように処方することがで
きる。 経口投与の場合、−設入（１）の化合物は、担体お上り
稀釈剤と混合され、錠剤、カプセル剤などの形にされる
。非経口投与の場合、活性成分は１０％」ｒどう糖水溶
液、等装置塩水、無菌水あるいは類似の液体に溶解され
、静脈内に点滴または注射により、あるいは筋肉的注射
により投与されるべくバイアルまたはアンプルに密閉さ
れる。有利には溶解補助剤や局所麻酔剤、保存剤および
緩衝剤も媒体中に含めることもで終る。安定性を増すた
めには、本組成物をバイアルやアンプルに注入した後に
、凍結乾燥することも可能である。非経口投墜の他の場
合としては軟膏剤、パップ剤として経皮的に投与される
製剤がある。この場合成型パップやテープ剤が有利であ
る。 本１ｌＬｒ＆物は単位投薬量形状あたり１μｇないしＩ
ｇ、より一般的には１０μｇないし５００輪ｇの活性成
分を含有する。 一般式（１）の化合物は広い投薬量範囲にわたって有効
である。たとえば、−日あたりの投薬量は普通、０　、
１　μｉｒ／ｋｉｒないし１００１１Ｒ／　ｋｇのｍ囲
に入る。実際に投与される化合物の量は、投与される化
合物によりまた個々の患者の年令、体重、反応、患者の
症状（たとえば不整脈の場合、不整脈の種類及び強さな
ど）の程度、投４経路等により、医師及び獣医により決
定される。従って上記の投薬ｉ′ｉｔ範囲は本発明の範
囲を限定するものではない。 −日の投薬回数は１〜６回、通常１〜４回が適当である
。 一般式（１）の化合物は、それ自体で有効な抗不整脈剤
であり、また虚血性疾患、心筋梗塞、狭心症、る不全な
どの治療剤、予防剤であるが、必要により１種または数
種の他の同効桑との組合せによっても投薬できる。その
ような付加的な薬剤として、例えばジピリグモール、硝
酸インソルルビド、モルシドミン、トラピジル、ニコラ
ンジル、ニトログリセリン、四硝酸ペンタエリスリトー
ル、塩酸エタフェノン、塩酸オキシ７エドリン、塩酸ト
リノタジνン、塩酸ジラゼプ、カルボクロメンなどの血
管拡張剤；塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル、ニアニ
ジピン、ニカルジピンなどのカルシウム拮抗剤；ジギト
キシン、ジゴキシン、ラナトシド、アムリノン、ミルリ
ノンなどの強心剤ニトリクロルメチアジド、ヒドロクロ
ロチアノド、７０セミド、プメタニド、メフルシド、ト
リアムテレン・クロ７エナミド、スピロノラクトンなど
のような利尿剤；塩酸ヒドフラシン、ラウオルフイアア
ルカロイド、レシナミン、レセルピン、ノシル酸ジヒド
ロエルゴトキシン、塩酸プラゾシン、塩酸クロニジン、
塩酸グアンファシン、イングパミド、ラベタａ−ル、カ
プトプリル、酢酸グアナベンズ、トリパミド、メチクラ
ン、メチルドパ、硫酸グアネチゾン、硫酸ベクニシンな
どのような降圧剤ＩＪ！酸プロプラノロール、ピンドロ
ール、酒石酸メトプロロールなどのようなβ−ブロッカ
−；塩酸エフェドリンなどのような交感神経興奮剤、ま
た前記のような各種抗不整脈剤などがあげられる。 本発明に用いる化合物−設入（１）の製剤例及び生物学
的活性につき、以下に実施例および実験例により詳細に
説明するが、本発明はこれらに限定されない、以下に示
す組成物の実施例は活性成分として本文中に記載の化合
物の一つあるいは一般式（１）に含まれる他の医薬化合
物の一つを用いている。 実施例１ ３−２−４−メタンスルホニルアミノ　フェニル−２−
オ　ンエ　ルー　オ％　コラムク理Ｎ−［４−（２−ク
ロルートオキソエチル）フェニル１ノタンスルホンアミ
ド２．４８ｇ（１０ｍ−ｏｌ）、チアゾール２．５１（
２９ｍｍｏｆ）、７セトニトリル６０ｍｌ１を混合し、
１１時間還流した。放冷後、結晶を濾取し減圧乾燥して
表記化合物３．９Ｂ、（収率５９％）を得た。 融点：１Ｂ３〜１８７℃、 ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、溶液、　δｐｐｍ）：３
．１５（３８％ｇ）、６．４８（２Ｈ％ｂｓ）、７．４
４（２Ｈ１ｄ１Ｊ＝８Ｈｚ）、　　８　．０　２（２Ｈ
，ｄ、　　　Ｊ＝８Ｈｚ）、　　８　。 ４２（ＩＨ１曽）、　８．５６（１１（、鐘）、　１　
０．３　４（ＩＨｌ−）、　１０．７２（ＩＨ５ｂｓ）
。 実施例２〜４ 実施例１におけるチアゾールの代わりに表１中の原料ア
ミンを用い（実施例２および３）、あるいはＮ−［４−
（２−クロロ−１−オキソエチル）フェニル１ノタンス
ルホン７ミドの代わりにＮ−［４−（２−クロａ−１−
ヒトミキシエチル）フェニル１ノタンスルホン７ミドを
用い（ｙｌｌ何例４、同様にしてｒｔｌの化合物を合成
した。 実施例５ ルアミノ−６−７ルビ１≧ジン し■コ 実施例２の化合物１．３２．（２，９−−ｏｆ）を水−
メタノール（１：１　）８０ｍｌに溶かし、１０％Ｐｄ
−炭素０．１３ｇを加えて水素雰囲気下４　ｋｇ／　ａ
ｍ”の加圧条件で７０℃で８時間かくはんした。冷却後
、濾過によって固形吻を除き、濾液を濃縮した。得られ
た油状物をシリカゾルカラムクロマトグー７フイー（Ｍ
　ｅ　ＯＨ／　ＣＨＣｊ！　３　＝　１　／　４で展開
）で精製後、クロロホルムから再結晶することによって
表記化合物０．１０ｇ（収率８％）を無色結晶として得
た。 融点＝２２５〜２２７℃、 ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ＃、−ＣＤ、ＯＤ浴溶
液δｐｐｍ）：１，２６（６Ｈ，ｔ）、２．３６（３８
Ｓ　ｓ）、３．００（３Ｈ％　ｓ）、　３．６０（６Ｈ
，ｍ）、　４．９０（ＩＨ％Ｊｄ、Ｊ＝４および８Ｈ２
）、５．９０（ＩＨ。 Ｓ）、７．２４（２Ｈ％　ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．４０
（２８％　ｄ、　　、Ｊ＝’９Ｈｚ）、７．４６（Ｉ　
ＨＳ　ｓ）。 参考例１ ５６−シヒ　ロ　７Ｈピロロ　３４−ｄビＩミノ乙 Ｎ−（４−（２−クロル−１−オキソエチル）７エエル
１ノタンスルホンアミド２．７６ｇ（１１、１ミリモル
）、６−メチル−２−ピベラクノー５−オキソー５，６
−ジヒドロ（７Ｈ）ピロロ（３，４−ｄｌピリミジン２
．５９ｇ（１１，１ミリモル）、炭酸カリウム１．５４
ｇ（１１゜１ミリモル）およびアセトニトリル４０ｍ１
の混合物を５０℃で８時間攪拌を続けた。その復水、り
ロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧上溶媒を留去すると、目的物３
．５ｇ（収率７１％）を得た。 実施例６ Ｌと ２−（４−［２−（４−メタンスルホニルアミノ）７エ
二ル）−２−オキソエチル］−ピベ２ツノ１−６−メチ
ル−５，６−シヒドロ（７Ｈ）ピロロ［３，４−ｄｌピ
リミジン２．５２ｇ（５，７ミリモル）、塩化メチレン
３０ｍ１の混合物に、２Ｍ−ＢＨ，−Ｍｅ、Ｓ／１’）
（Ｆ溶液５Ｍ１（１０ミリモル）を加えて、室温で３０
分間攪伸した後、還流下４時間攪拌を続けた０反応混合
物を冷却しメタノール６ｍｌを添加した。ＥｔＯＨ／Ｈ
ＣＩでｐＨ３にし、室温で２時間攪拌後、還流下１時間
攪拌を続けた。その後減圧下溶媒を留去し、残渣に飽和
炭酸水素す）　＋７ウム溶液と塩化メチレンで抽出した
。塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧
上溶媒を留去し、残渣をシリカゾルカラムクロマトグラ
フィーで精製することにより目的物０　、４　ｇ（収率
１６％）を得た。融点＝２１４〜２１７℃、 ’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１コ溶液、δｐｐ曽）
：２゜５６（４Ｈ，ｍ）、　２．７６（２Ｈ％　論）、
　３．００（３Ｈ％ｓ）、３．１５（３Ｈ，ｓ）、４．
０２（４Ｈ，ｍ）、４．２３（２８％ｇ）、４．７９（
Ｉ　Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、７．２４（２Ｈ，ｄ％Ｊ
＝８Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．
６７（Ｉ　Ｈ，ｓ）。 実施例フ ルー１−エ　ルピベーシニツムー　ロタト−２−［４−
（２−（４−メタンスルホニルアミノ）７エ二ル）−２
−ヒドロキシエチル１ピペラジノ］−５，６−Ｅ）ヒＦ
ｏ（７Ｈ）ビｏａ［３ｓ４−ｄｌビ’Ｊ　ミ９ン０，３
９ｇ（０，９ミリモル）、臭化エチル９［１１アセトニ
トリル５０１１の混合物を還流下１４０時間攪拌を続け
た０、その後減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製することにより目的物０．１ｇ
（収率２０％）を得た。 融点＝１７５〜１８０’Ｃ（分解）、 ’Ｈ−ＮＭＲｘべ９　）　ル（ＤＭＳ６−ｄａ溶液、δ
ｐｐｍ＋）：１．４０（３Ｈ，ｔ、　　　Ｊ＝７Ｈｚ）
、　　２．８０（３Ｈ。 Ｓ）、　３．０８（３８％　ｓ）、　３．２　−４．０
（８Ｈ，ｍ）、４．２８（２Ｈ，ｍ）、４．４０（２８
％ｇ）、５．１８（ＩＩ（、ｔ、　Ｊ　＝　７　Ｈｚ）
、７．１０（２ｆＬ　ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３０（２
Ｈ，ｄ１Ｊ＝８Ｈｚ）、８．２０（Ｉ　Ｈ，ｂｒｓ）、
８．７０（Ｉ　Ｈ，ｓ）、９．８０（ＩＨ。 ｂｒｓ）。 実施例８ 活性成分１０儲ｇを含有する錠剤は以下のようにして製
造される。 錠剤当り 活性成分　　　　　　　　　　　１０論ｇトウモロコシ
デンプン　　　　　５５Ｂ結晶セルロース　　　　　　
　　３５＋ｅｇポリビニルピロリドン　　　　　　Ｓｍ
ｇ（１０％水溶液として） カルボキシメチルセルロース・ カルシウム　　　　　　　　　　　１０儲ｇステアリン
酸マグネシウム　　　　４１！」ヨ７　　　　　　　　
　　　　　　ｌ邦−合計１２０鎗ｇ 活性成分、殿粉お上り結晶セルロースを８０メツシユふ
るいを通し、完全に混合する。得られた粉末にポリビニ
ルピロリドン溶液を混合し造粒した後、１８メツシユの
ふるいを通す、このよう、にして製造した顆粒を５０〜
６０℃で乾燥し、再度１８メツシユのふるいにより整粒
する。萌もって８０メツシユのふるいにかけておいたカ
ルボキシメチルセルロースカルシウムおよびステアリン
酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、混合した後
、製錠機により各々１２０ｍｇの電波の錠剤を製造する
。 実施例９ 活性成分１００−ｇを含有する錠剤は以下のようにして
製造される。 錠剤当り 活性成分　　　　　　　　　　　１００ｍｇトウモロコ
シデンプン　　　　　　５０−ｇ結晶セルロース　　　
　　　　　　４２−ｆ１軟質無水ケイ酸　　　　　　　
　　　　７輪ｇ、んｌｊ５裏２−マ　　シウム　　　　
　１−合計２００暑ｇ 上記成分を８０メツシユふるいを通し、完全に混合する
。得られた粉末を圧縮成形し、重ｆｉ２００輸ｇの錠剤
を製造する。 実施例１０ 活性成分５０ＩＩＩＩを含有するカプセル剤は以下のよ
うにして製造される。 カプセル当り 活性成分　　　　　　　　　　　５０−ｇトウモロコシ
デンプン　　　　　４０−ｇ乳糖　　　　　　　　　　
　　　　５部ｇスー　　−ン　　マ　　　　ζ　　ム　
　　　　　　５ＩＢ舎肚１００＋ｕｒ 上記成分を混ぜ合せ、８０メツシユふるいを通し、完全
に混合する。得られた粉末を１００Ｂずつカプセルに充
填する。 実施例１１ 活性成分５−ｇを含有するバイアル入り用時溶解注射剤
は以下のようにして製造される。 バイアル当り 活性成分　　　　　　　　　　　　５−ｇマンニトール
　　　　　　　　　５０−ｇ用時、注射用蒸留水１ｉ＋
１を用いて溶解し、使用する。 実施例１２ 活性成分２０Ｂを含有する７ンプル入り注射剤は以下の
ようにして製造される。 アンプル当り 活性成分　　　　　　　　　　　２０ｍｇ塩化ナトリウ
ム　　　　　　　　　１８−ｇ才Ｕ［用−・ 合計　２ｉ＋ｆｆｉ 実施例１３ 活性成分１７．５ｍｇを含有する粘着性貼付製剤は以下
のようにして製造される。 ポリアクリル陵アンモニウム１０部を水６０部に溶解刷
る。一方グリセリンジグリシシルエーテル２部を水１０
部に加熱しつつ溶解する。更にもう一方でポリエチレン
グリコール（グレード４００）１０部、水１０部、活性
成分１部を攪拌溶解する。ついでポリアクリル酸アンモ
ニ９ムの水溶液を攪拌しつつグリセリンジグリシクルエ
ーテルの水溶液及びポリエチレングリコールの活性成分
含有水溶液を添加混合した薬物含有含水デル用溶液を、
柔軟性のあるブフスチツクフイルムに活性成分が平方セ
ンナメートル当り０．５部ｇとなるように塗布し、表面
を剥離紙で覆い３５平方センチメートルに切断し、製剤
とした。 実施例１４ 活性成分１０−ｇを含有する粘着性貼付剤は以下のよう
にしてｌｌＲされる。 ポリアクリル酸ナトリウム１００部、グリセリン１００
部、水１５０ｆｉ、）リエボ斗ジプロピルイソシアヌレ
ート０．２部、エタノール１００ｇ。 ミリスチン酸イソプロピル２５部、プロピレングリコー
ル２５部及び活性成分１５部の混合水溶ゾル液を調製し
た６次にこのゾル液をレーヨン不織布とポリエチレンフ
ィルムとからなる複合フィルムの不織布面に１００μｍ
厚に塗布して薬剤含有の粘着剤層を形成した。この層中
に含まれる放出補助吻質（ミリスチン酸イソプロピルと
プロピレングリコール）の含量は約２０重量％であった
。 その後２５℃で２４時間架橋し、上記粘着剤界面に剥離
フィルムを貼り合せ、更にこれを３５平方センチメート
ルに切断し製剤とした。 本発明の一般式（１）の化合物の心臓への桑理効果を検
討した。ｆｉ種成犬の心臓をｍいてＩｎ　Ｖｌ、ｊｒＯ
ｓｉｎ　　ｖｉｖｏで一般式（１）の化合物の作用を試
験した。 麻酔穴の心臓を摘出し、３７℃の恒温槽内に固定し、心
臓標本を潅流する栄１１！液中に薬剤を加え、心筋活動
電位持続時間（Ａ　Ｐ　Ｄ　）および心筋活動電位の最
大立ち上がり速度の抑制の有無を測定した。 また麻酔穴を開胸し右心室に電極を縫いつけ電気刺激を
行い、その後ペースメーカー活性を消滅させ、心室ベー
シング下に心室筋不応期（ＥＲＰ）を薬剤の投与前後で
測定した。 更に麻酔穴を開胸し、右心房に双極電極を縫着し、頚部
両惚迷走神経に刺激電極を装着し、心房細動をＧ　ｏｌ
ｄｂｅｒｇｅｒらの方法（Ａ　、　Ｌ　、　Ｇ　ｏｌｄ
ｂａｒｇｅｒｅｔ　　ａｌ；　Ｉ　ｎｔｅｒｎａｔｉｏ
ｎａｌ　　Ｊ　ｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｃａｒｄｉ。 １ｏｇｙ、　　１３．４７（１９８６））で発生させ、
薬剤の細動消失効果を調べた。また麻酔穴を開胸し左何
下行技を結紮し、９０分後に血流で再闇通させ頻拍を誘
発しやすい心筋梗塞果を作成した。同時に双極電極を結
紮部位近傍の心室中隔に刺入して固定した。術後数日し
て、６室ベーシング下に早発刺激を加えて頻拍を誘発し
、薬剤の頻拍消失効果を調べた。 こ−れらの試験から、−設入（１）の化合物は著明なＡ
ＰＤとＥＲＰの！！艮作用を有するクフス■タイプの抗
不整脈剤として価値ある化合物であり、不整脈モデルで
抗不整脈作用を発現することが示された。＊た一般式（
１）の化合物のあるものは、クラス【タイプの抗不整脈
剤が有する心筋活動電位の最大立ち上がり速度（Ｖｓａ
ｘ）の抑制作用も併わせ持つが、他の化合物はこのＶ　
ｗａｘの抑制作用を持たない純粋なりラス■の抗不整脈
剤としての特徴が確認された。また−設入（１）の化合
物は、対照のクロッイリウムあるいはソタロールと比較
して、同等以上のＡＰＤとＥＲＰｆ）延長作用を持つこ
とがわかった。更に一般式＜１）の化合物の毒性試験を
行ったところ、その毒性は相対的に弱く、安全域の広い
、医薬として用いろことがわかった。 実験例１（ＡＰＤに対する作用） 雑種成文をベンドパルビタール３０論ｇ／ｋｇ静脈内投
与して麻酔後、る臓を摘出し、タイロード液中で右室自
由壁を切り出した。この右室内自由壁を３７℃の恒温槽
内に固定し、ＩＨｚのフィールド＃１激を行った。活動
電位はガラス微小電極（１０〜２０ＭΩ）をプルキンエ
＃ｌＩｍに刺入し、増幅器を介して、オシロブラウン管
上に描記させ、コンピューターを用いて波形解析を行っ
た。ＡＰＤは活動電位発生時から、７５％内分極時まで
の時ｆｌ）（Ａ　Ｐ　Ｄ　ｙｉ＞を１ｆ１標とした。薬
剤は標本を潅流する栄！！ＩＩ（２０ｘｆｆｉ）中に加
え、２０分間のインキエベーション後のＡＰＤの変化を
薬剤投与前値を１００％としで、％表示で薬剤の効果を
示した。Ｒａ果を表２に示す。 表２ 実験例２（ＥＲＰに対する作用） 雑種成文を麻酔後、右側開胸し右心室に銀−塩化銀電極
を縫いつけ、４００　ｍ５ｅｃの刺激間隔、４−８ｅｅ
の持続時間、閾値の２倍の電流で、電気刺激を行った。 その後、洞動脈よりアルコールを少量動性してペースメ
ーカー活性を消滅させ、心室ページング下にＥＲＰを測
定した。即ち刺２１１０回を１トレインとし、トレイン
の最初の刺激の反応が消失した時のトレインとトレイン
の間隔をＥＲＰとした。これら電気刺激には心臓刺激装
置（ダイヤメディカル社製、ＤＨＭ−２２６−３）を用
い、プログラム＃１激を行った。薬剤投与（静脈内（ｉ
、ｖ、）あるいは十二指腸内（ｉ、ｄ、））前のＥＲＰ
を１００％として、薬剤による不応期＃、艮作用を％で
表した。結果を表３に示す。 表３ 実験例３（心房細動モデル） 雑種成犬を麻酔後、右側開胸し右心房に刺激と記録のた
めの双極電極（銀および銀−塩化銀電極）をそれぞれ縫
着した０次にｍ部の両側迷走神経を剥離後、切断し末梢
端に刺激電極を装着した。心房＃Ｉ！ｌＪは前記のＧｏ
ｌｄｂｅｒｇｅｒらの方法で、両側迷走神経を刺激して
る停止後、右心房に＾頻度刺激を加えることにより発生
させた。化合物（６００）等は１〜１５　ｍｇ／　ｋｇ
のｉ、ｖ、投与で連続しておこる細動を消失させること
ができた。 実験例４（急性毒性） 雄性ｄｄＹ系５週令マウスを１群３〜４匹用い、−設入
（１）の化合物を生理食塩水に溶解するか又はメチルセ
ルロースにけん濁して、経口（ｐ、ｏ、）あるいは腹腔
内（ｉ、ｐ、）投与し、投与２４時間後に毒性を判定し
た。結果を表４に示す。 ［発明の効果１ 本発明の一般式（１）の化合物は、実験例１ないし３、
表２お上り３に示すように、対照のクロッイリウム、ソ
タロールなどと同等以上の心臓の電気生理学的活性、抗
不整脈活性を持つことが明らかにされた。＊た本発明の
一般式（１）の化合物の、毒性も実験例４お上り表４に
示すように一般に弱い０本発明の一般式（１）の化合物
はこのように一般に活性が高くまた毒性が９い、有用で
安全性の＾い薬剤と考えられる。 従って本発明の一般式（１）の化合物は、抗不整脈、虚
血性心疾患、心筋梗塞、狭心症、心不全などの治療剤・
予防剤として有用である。特に従来のクラス■〜クラス
■に属する抗不整脈治療剤では、治療の困難であった不
整脈に、本発明の一般式（１）の化合物は好適に使用さ
れうる。突然死を伴なう心室性頻拍あるいは心室細動を
含む心室性不整脈の患者、そのおそれのある患者などへ
の適応が可能であり、その有効性が期待される。 特許出願人　三井製薬工業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） ここで、Ｒ＾１は低級アルキル基であり、 Ｚは▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化
   学式、表等があります▼であり、 そして Ｒ＾２は下記式（１）−ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（１）−ａ ここで、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は互に独立水素原
   子又は低級アルキルである、 下記式（１）−ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼（１）−ｂ 下記式（１）−ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼（１）−ｃ ここでＲ＾６は水素原子又は低級アルキル である、 下記式（１）−ｄ ▲数式、化学式、表等があります▼（１）−ｄ ここでＲ＾７およびＲ＾８は互に独立に水素原子又は低
   級アルキルである、 下記式（１）−ｅ ▲数式、化学式、表等があります▼（１）−ｅ および下記式（１）−ｆ ▲数式、化学式、表等があります▼（１）−ｆ ここで、Ｒ＾９、Ｒ＾１＾０およびＲ＾１＾１は互に独
   立に水素原子又は低級アルキルである、 で表わされる基よりなる群からえらばれた基である、 で表わされる低級アルキルスルファモイルアミン類又は
   その薬学的に許容される塩類。 ２、下記式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） ここで、Ｒ＾１は低級アルキル基であり、 Ｚは▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化
   学式、表等があります▼であり、 そして Ｒ＾２は下記式（１）−ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（１）−ａ ここで、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は互に独立水素原
   子又は低級アルキルである、 下記式（１）−ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼（１）−ｂ 下記式（１）−ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼（１）−ｃ ここでＲ＾６は水素原子又は低級アルキル である、 下記式（１）−ｄ ▲数式、化学式、表等があります▼（１）−ｄ ここでＲ＾７およびＲ＾８は互に独立に水素原子又は低
   級アルキルである、 下記式（１）−ｅ ▲数式、化学式、表等があります▼（１）−ｅ および下記式（１）−ｆ ▲数式、化学式、表等があります▼（１）−ｆ ここで、Ｒ＾９、Ｒ＾１＾０およびＲ＾１＾１は互に独
   立に水素原子又は低級アルキルである、 で表わされる基よりなる群からえらばれた基である、 で表わされる低級アルキルスルファモイルアミン類又は
   その薬学的に許容される塩類を有効成分として含有する
   抗不整脈剤。