JPH01143848A - １−ヒドロキシエチルベンゼン類およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は一般式（１）で表わされる１−ヒドロキシエチ
ルベンゼン類又はその薬学的に許容される塩類とその用
途に関する。更に詳しくは、一般式（１）で表わされる
１−ヒドロキシエチルベンゼン類又はその薬学的に許容
される例えばその医薬上許容される酸付加塩及びそれを
有効成分として含有する動物の心臓疾患、特に不整脈、
心筋梗塞、狭心症、心不全等の治療及び予防に有用な薬
剤に関する。

［従来の技術及び発明が解決しようとする問題点］心臓
の収縮運動の規則性の乱れを不整脈という。

治療対象となる不整脈は、心拍出量低下が著しく全身の
虚血を惹起せしめるもの、より重篤な不整脈へ悪化する
危険のあるもの及び自覚症状の強いものがあげられる。

不整脈の治療は薬物療法が中心であり、これまで多くの
抗不整脈剤が臨床応用されてきた。従来、抗不整脈剤に
関し、下記の提案がなされている。

米国特許第４．２８９．７８７号明細書には、下記式 ここで、Ｒ１は水素原子又はＣ３〜Ｃ２アルキルであり
、 Ｒ２は水素原子又はＣ３〜Ｃ，アルキルであり、Ｒ３は
ＣＩ〜Ｃ，アルキル又はフェニルＣ２〜Ｃ４アルキルで
あり、 Ｒ４はＣ２〜Ｃ，アルキルであり、 Ｒ５は０６〜ＣＩ＋１アルキルであり、Ｒ６は水素原子
、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、０１〜Ｃ，アルコキ
シ又はＣ３〜Ｃ，アルキルであり、そして Ｘは治療学的に許容されるアニオンである、で表わされ
る化合物、および同化合物が抗不整脈薬剤として使用さ
れることが開示されている。

特開昭５９−９８０４０号公報には、下記式ここで、Ｒ
１は水素又は０１〜Ｃ２アルキルであり、 Ｒ２は水素又は０１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ３はＣ３
〜Ｃ，アルキル又はフェニル０１〜Ｃ４アルキルであり
、 Ｒ４はＣ９〜Ｃ自アルキルであり、 Ｒ５は０６〜Ｃ１゜アルキルであり、 Ｒ６は放射性ヨウ素原子であり、そしてＸ−はアニオン
である、 で表わされる、放射性ヨウ素を含む第４級アンモニウム
塩および該アンモニウム塩がイメージング剤、特に心臓
診断用のイメージング剤として有用であることが開示さ
れている。

特開昭６０−３８３６６号公報には、下記式ここで、Ｒ
はＣ３〜Ｃ＋Ｚの直鎖又は分岐鎖アルキル、シクロアル
キル（低級）アルキル、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３はＨ又はＣ１
〜Ｃ１直鎖アルキルであり； Ｒ４，）ｔｓはＨ、ハロゲン、ＯＲ３低級アルキル、低
級アルコキシ、ＣＮ、Ｎｏ□、カルバモイル、−一一一
一を表わすか又はＲ４とＲ５は環Ａの隣接炭素原子上で
一緒になってメチレンジオキシを表わし； Ｒ６はＨ、ハロゲン、ＯＨ，Ｃ，〜Ｃ６直鎖アルキル、
−一一一一一を表わし； Ａはフェニル、フラニル、ピリジニル、ピロリル、チア
ゾリル、オキサシリル、前記のもののベンゾ誘導体又は
チアジアゾリルを表わし； ｎは０〜２、ｐは０〜５、ｔは１〜５の整数であり； Ｙはメチレン、ヒドロキシメチレン、アリールメチレン
、−一一一一一を表わし； Ｚ−はハライド、トシレート、スルフェート、ホスフェ
ート、メタンスルホネートを表わす、で表わされる４級
塩及びこの４級塩と芳香族ジカルボン酸との分子化合物
、並びにこれらの化合物を含有する抗不整脈剤が開示さ
れている。

特開昭６０−２０９５５９号公報には、下記式二こで、
Ｒは低級アルキル、−一一一一一であり；Ｘ、Ｘ、はＨ
又はハロゲンであり； Ｒ，はＨ１低級アルキル、−一一一一一を表わし；Ｒ２
はＨ１低級アルキル、−一一一一一を表わし：Ｒ３、Ｒ
４はＨ１低級アルキル、−一一一一一を表わし； Ｒ６、Ｒ６はＨ１低級アルキル、−一一一一一であるか
又は−緒に４〜６環員の飽和複素環を形成し、鎖環は１
つ以上のメチル基により置換されているか又は場合によ
り一〇−又は−Ｓ−↓ ｐ 結合を含有していてもよく、ｐは整数０．１又は２であ
り； Ｒ，は−一一−−−フェニルにより置換された低級アル
キルであってもよく、 ｎはＯｌｌ、２である、 で表わされる置換スルホンアミドベンズアミド又は薬学
的に許容しうるその塩、並びにこれらの化合物の抗不整
脈剤としての使用が開示されている。

特開昭６０−２３９４５８号公報には、下記式ここで、
ｎはＯ〜４の整数であり； ２はＮ又はＲ，−Ｎ”　Ｘ−（Ｘ−は医薬上許容されう
るアニオン、Ｒ３は０１〜Ｃ３アルキル）であり； Ｒ＋はＨ、Ｃｔ〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、０Ｈ１Ｃ３
〜Ｃ，アルコキシ、ＮＲｔＲ，（Ｒ，、Ｒ１はＨ又はＣ
１〜Ｃ３アルキル）、Ｎｏ、、ＣＦ　ｓ又はＣ３〜Ｃ３
チオアルキルであり； ＲはＣ３〜Ｃ，アルキル又はＣ６〜Ｃ，シクロアルキル
であり； Ｒ２はＨ又はＯＨ（但しｎが０の場合はＨ）であり； Ｒ４とＲ１は、ＣＩ”＝　Ｃｌ　６アルキル、Ｃｓ−’
−ＣＩ２シクロアルキル又はＮと一緒になって１個のＮ
原子を有する０４〜Ｃ１２の飽和複素環基を形成する； Ｒ１はＨ又はメチルであり；そして Ｒ９はＨ又はＣ１〜Ｃ，アルキル（但し０又は１個のＲ
１がアルキル）である、 で表わされる化合物およびＺがＮおよび／またはＲ１が
Ｎ　Ｒ、Ｒ＊の場合の医薬上許容されるその酸付加塩、
並びにこれらの化合物の抗不整脈剤としての使用が開示
されている。

抗不整脈剤は、心筋細胞膜の各種イオンチャネルに結合
し、それらの膜透過性を変えることにより、膜内外の電
位差（膜電位）に及ぼす作用の違いによって分類されて
いる。この、抗不整脈剤の電気生理学的特徴にもとづい
てクラスＩ、■、■及び■として各種抗不整脈剤が、ボ
ーンウィリアムス（Ｖｉｕｇｈａｎ　ｌ１ｉｌｌｉａｓ
ｓ）により分類され、−膜内に使用されている。

心筋細胞が静止状態から、刺激を受け、興奮し、再び静
止状態に戻るまでの、一連の膜電位変化を活動電位とい
い、活動電位が発生してから静止状態に回復するまでの
時間を活動電位持続時間（ａｃｔｉｏｎ　ｐｏｔｅｎｔ
ｉａｌ　ｄｕｒａｔｉｏｎ　、以下ＡＰＤと略記する）
という、活動電位発生直後あるいは発生中、心筋を再興
奮させることはできない、これは不応性とよばれる。大
きな刺激によっても興奮を惹起できない期間を有効不応
期（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ　ｐｅ
ｒｉｏｄ　、以下ＥＲＰと略記する）という。

この不応期と活動電位の持続とには密接な関連がある。

クラス■に属する抗不整脈剤は、ナトリウムチャネル抑
制剤であり、そのＡＰＤとＥＲＰに対する作用機序によ
りＩａ、Ｉｂ及びＩｃに細分類されている。ＩａはＡＰ
ＤとＥＲＰを延長させる薬剤で、キニジン、プロ力イン
アミド、シソピラミドなどがある。ＩｂはＡＰＤとＥＲ
Ｐを短縮させる薬剤で、リドカイン、メキシレチンなど
がある。

ＩｃはＡＰＤとＥＲＰが不変の薬剤でフレカイナイドな
どがある。クラス■に属する抗不整脈剤は、交感神経緊
張抑制剤であり、多くのβ−ブロッカ−がこれにあたる
、クラス■に属する抗不整脈剤は、ＡＰＤとＥＲＰを著
明に延長させる薬剤であり、アミオダロン、プレチリウ
ム、ソタロールなどがこれに属するが、本邦では未だ上
布されていない、クラス■に属する抗不整脈剤はカルシ
ウムチャネル抑制剤であり、ベラパミル、ジルチアゼム
、ニカルジピンなどがこれに属する。

心臓の興奮は洞結節からプルキンエ線維に至るまでの刺
激伝導系を次々と伝わり、心房と心室を収縮させる。こ
の刺激伝導系が異常をおこし、興奮伝導が旋回すること
をリエントリー（ｒｅ−ｅｎｔｒｙ）という、興奮旋回
が１回で終われば期外収縮、連続すると頻拍となり、同
時にあちこちでリエントリーがおこれば、粗動、細動と
もなる。

ＡＰＤとＥＲＰを著明に延長させる薬剤は、このような
心室性期外収縮、頻拍及び心室細動等を抑制または防止
できることが示唆されている［（アニュアル・レーボー
ツ・イン・メデイシナル・ケミストリー（＾ｎｎｕａｌ
　Ｒｅｐｏｒｔｓ　ｉｎ　Ｎｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ、１１．Ｊ、Ｈｅ５ｓ　；　Ｅｄ、、＾ｃ
ａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ。

Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　Ｎ、Ｙ、）第１８巻、第１１章（
１９８３年）のジェイ・トミスら（Ｊ、Ｔｈｏ糟ｉｓ　
ｅｔ　ａｌ）の総説を参照、］クラス■抗不整脈剤はこ
れに合致する薬剤であり、他剤無効あるいは重篤な心室
性不整脈の治療及び予防に有用であるが、クラス■、■
及び■の抗不整脈剤、特にクラスＩ抗不整脈剤の研究・
開発に比べて、その研究は遅れている。

従来知られているクラス■の抗不整脈剤としてはクロッ
イリウム（ｃｌｏｆｉｌｉｕｍ　、特開昭５４−９５５
２０号、特公昭６２−１４５３８、ｕｓｐ＾ｐｐ１．８
６１７８９　（１９７７）、Ｅｕｒ、Ｐａｔ、＾ｐｐｌ
。

２６０４　（１９７９））　、メルペロン（ｍｅｌｐｅ
ｒｏｎｅ）、メオベンチン（ｍｅｏｂｅｎｔｉｎｅ）、
ビルメノール（ｐ　ｉ　ｒｍｅｎｏｌ）及沙荊記のアミ
オダロン、プレチリウム、ソタロールがあるが、これら
薬剤の中にはクラス１作用の強いものもある。また実際
に臨床応用されているものは後三者にすぎない。その理
由としてはこれら薬剤の多くは、毒性が強く、組織への
移行が悪いこと、有効濃度で心機能の抑制が他方で現わ
れること、好ましくない中枢性などの副作用が発現する
ことなどがあげられよう、またこれら化合物の物性上の
問題から経口投与が可能でないことはその臨床適応を妨
げている。前記の臨床応用されている薬剤も、多かれ少
なかれ上記の種々の問題点を有している。

［問題点を解決するための手段］ 本発明者はかかる問題点に鑑′み、新たな有用なりラス
■抗不整脈剤を開発すべく、鋭意探索した結果、下記一
般式（１）で表わされる文献未載の新規化合物が極めて
好適な生物活性、即ちイヌにおいてＡＰＤとＥＲＰを著
明に延長させ、また各種不整脈モデルで抗不整脈作用を
発現することを示し、本発明の目的に合致する薬物であ
ることを明らかにし、本発明を完成した。

すなわち、本発明によれば、 下記式（１） ここで、ｎは３又は４の数であり； Ｙは−ＮＲ’Ｒ２又は−ΦＮＲ’Ｒ’Ｒ’・）（ｅであ
り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は互に独立にア
ルキルであり、そして Ｘｅはハロゲンイオンである、 で表わされる１−ヒドロキシエチルベンゼン類又はその
薬学的に許容される塩類、およびかかる本発明の新規化
合物を有効成分として含有する抗不整脈剤、 が提供される。

上記式（１）において、ｎは３又は４の数であり、ｎが
３及び４の場合には、それぞれ融合しているベンゼン環
のオルト位の２つの炭素原子と共に５員環又は６員環を
形成している。

式（１）において、Ｙは Ｒコ Ｈ＋′ である、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は
互に独立にアルキルであり、）（ｅはハロゲンイオンで
ある。

アルキルは好ましくは炭素数１〜１０を有する。

アルキルは直鎖状であっても、分岐鎖状であってもよい
、アルキルとしては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、５ｅ６−ブチ
ル、１ｓｏ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１ｓ
ｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オク
チル等を挙げることができる。

ハロゲンイオンとしては例えば塩素イオン、臭素イオン
、ヨー素イオンが好ましい。

上記式（１）で表わされる１−ヒドロキシエチルベンゼ
ン類としては、例えば ０ＨＣ２Ｈ６ ＯＨＬ；、＋１゜ 上記式（１）の化合物は、それ自体公知の方法によって
製造することができる。すなわち、上記式（１）におい
てＹが−ＮＲ’Ｒ”である３級アミン類は、下記式 ここで、ｎの定義は上記に同じである、で表わされる、
インダン、テトラリンの如き二環性芳香族化合物のクロ
ルアセチル化物に、下記式ここで、Ｒ１、Ｒ２の定義は
上記に同じである、で表わされる１級又は２級アミンを
求核付加反応せしめ、得られた化合物のカルボニル基を
還元することによって製造することができる。

求核付加反応は、１級又は２級アミンとクロルアセチル
化物とを、１級又は２級アミン１モルに対しクロルアセ
チル化物１〜１．５モルの割合で、有機溶媒２〜５１中
に溶解し、１０〜５０℃の温度で、通常１〜２４時間撹
拌することによって実施される。該有機溶媒としては、
アミンおよびクロルアセチル化物と非反応性でありしか
もこれらを溶解しうる溶剤であり、例えばアセトニトリ
ル、ジクロロメタン、クロロホルム等が好ましく用いら
れる。

求核付加反応によって得られた化合物（アミノケトン）
のカルボニル基の還元は、それ自体公知の方法に従って
接触還元またはＬ　ｉ　Ａ　Ｉ　Ｈ４の如き還元剤によ
る試薬還元のいずれによって行うこともできる。

また、上記式（１）において、Ｙが−ＮＲ’Ｒ’Ｒ’・
）（ｅである４級アンモニウム化合物は、上記の如くし
て得られた下記式 ここで、ｎ、Ｒ３およびＲ４の定義は上記に同じである
。

で表わされる３級アミンを下記式 Ｒ’Ｘ ここでＲ５の定義は上記に同じであり、そしてＸはハロ
ゲン原子である、 で表わされるハロゲン化アルキルと、例えばアセトニト
リルの如き不活性溶媒中で、１〜４日間程度加熱還流す
ることによって製造することができる。

前記のように本発明の一般式（１）の化合物は著明なＡ
ＰＤとＥＲＰの延長作用を有するクラス１タイプの抗不
整脈剤として価値ある化合物であり、各種不整脈モデル
で抗不整脈作用を発現する。

また−最大（１）の化合物のあるものは、クラス１タイ
プの抗不整脈が有する心筋活動電位の最大立ち上がり速
度（Ｖｍａｘ　）の抑制作用も併わぜ持つが、他の化合
物はこのＶｓａｘの抑制作用を持たない純粋なりラス■
抗不整脈剤である。このように−最大（１）の化合物は
価値ある抗不整脈作用を有し、不整脈を惹起するかある
いは惹起しうる虚血性心疾患、心筋梗塞、狭心症、心筋
症、弁膜症、高血圧性心疾患心不全などの治療及び予防
に用いられる。

また本発明化合物のあるものには、降圧作用、β−ブロ
ッキング作用、強心作用、徐脈作用があり高血圧症心不
全などに適応が期待される。

−最大（１）の化合物は、通常医薬組成物の形で用いら
れ、経口、皮下、筋肉内、静脈内、十二指腸内、鼻内、
眼膜、舌下、皮膚透過および直腸経路といった種々の経
路により動物に投薬される。

本発明は製薬的に許容される担体と活性成分としての一
般式（１）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩
を含有する製薬調合物を包含する。

薬学的に許容される塩には、例えば酸付加塩が包含され
る。

一般式（１）の薬学的に許容しうる塩類としては、例え
ば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸
塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、酒石酒塩、安息香酸塩
、クエン酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、シクロへキシル
スルファミン酸、メタンスルホン酸塩、ｐ−）ルエンス
ルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩などの薬学的に許
容しうるアニオンを含む非毒性酸付加塩を形成する酸か
ら形成される塩類もしくはそれらの水和物を含む。

本発明の組成物は、例えば錠剤、カプセル、散剤、顆粒
、トローチ、舌下錠、カシェ−、エリキシル、乳濁液、
溶液、シロップ、懸濁液、エアロゾル、軟膏、点眼液、
無菌注射器、成形パップ、テープ、軟質および硬質ゼラ
チンカプセル、生薬および無菌包装粉末などの形にする
ことができる。

製薬的に許容される担体の例は、乳糖、ぶどう糖、蔗糖
、ソルビトール、マンニトール、とうもろこし澱粉、結
晶セルロース、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アル
ジネート、ケイ酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶
セルロース、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム
、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、安息香酸ナトリウム、メチルヒドロ
キシ安息香酸エステル、プロピルヒドロキシ安息香酸エ
ステル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、不活性な
ポリマー類、水または鉱油、注射用に許容できるビーナ
ツツオイル、さらにグリセライドのような串刺基剤など
である。

固体または液体組成物のいずれも、上記のような充填剤
、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、崩壊剤、乳濁および懸濁剤
、保存剤、甘味剤あるいは芳香剤などを含み得る１本組
成物は、また患者に投薬の後、活性成分が急速に、持続
的にまたは遅延的に放出されるように処方することがで
きる。

経口投与の場合、−最大（１）の化合物は、担体および
希釈剤と混合され、錠剤、カプセル剤などの形にされる
。非経口投与の場合、活性成分は１０％ブドウ糖水溶液
、等領置塩水、無菌水あるいは類似の液体に溶解され、
静脈内に点滴または注射により、あるいは筋肉的注射に
より投与されるべくバイアルまたはアンプルに密閉され
る。有利には溶解補助剤や局所麻酔剤、保存剤および緩
衝剤も媒体中に含めることもできる。安定性を増すため
には、本組成物をバイアルやアンプルに注入した後に、
凍結乾燥することも可能である。非経口投与の他の場合
としては軟膏剤、パップ剤として経皮的に投与される製
剤がある。この場合成型パップやテープ剤が有利である
。

本組成物は単位投薬量形状あたり１ｇｇないし１ｇ、よ
り一般的には１０μｇないし５００ｍｇ活性成分全性成
する。

一般式（１）の化合物は広い投薬量範囲にわたって有効
である。たとえば、−日あたりの投薬量は普通０．１．
ｃｚｇ／ｋｇないし１００ｍｇ／ｋｇの範囲に入る。実
際に投与される化合物の量は、投与される化合物により
また個々の患者の年令、体重、反応、患者の症状（たと
えば不整脈の場合、不整脈の種類及び強さなど）の程度
、投与経路等により、医師及び獣医により決定される。

従って上記の投薬量範囲は本発明の範囲を限定するもの
ではない、−日の投薬回数は１〜６回、通常１〜４回が
適当である。

一般式（１）の化合物は、それ自体で有効な抗不整脈剤
であり、また虚血性心疾患、心筋梗塞、狭心症、心不全
などの治療剤、予防剤であるが、必要により１種または
数種の他の同効薬との組合せによっても投薬できる。そ
のような付加的な薬剤として、例えばジビリダモール、
硝酸イソソルビド、モルシドミン、トラピジル、ニコラ
ンジル、ニトログリセリン、四硝酸ペンタエリスリトー
ル、塩酸エタフェノン、塩酸オキシフェトリン、塩酸ト
リメタジジン、塩酸ジラゼプ、カルボクロメンなどの血
管拡張剤；塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル、ニフェ
ジピン、ニカルジピンなどのカルシウム拮抗剤；ジギト
キシン、ジゴキシン、ラナトシド、アムリノン、ミルリ
ノンなどの強心剤；トリクロルメチアジド、ヒドロクロ
ロチアジドフロセミド、ブメタニド、メフルシド、トリ
アムテレン・クロッエナミド、スピロノラクトンなどの
ような利尿剤；塩酸ヒドララジン、ラウォルフィアアウ
力ロイド、レシナミンレセルピン、メシル酸ジヒドロエ
ルゴトキシン、塩酸プラゾシン、塩酸クロニジン、塩酸
グアンファシン、インダパミド、ラベクロール、カプト
プリル、酢酸グアナベンズ、トリパミド、メチクラン、
メチルドパ、硫酸グアネチジン、硫酸ベタニシンなどの
ような降圧剤；塩酸プロプラノロール、ピンドロール、
酒石酸メトプロロールなどのようなβ−ブロッカ−：塩
酸エフェドリンなどのような交感神経興奮剤、また前記
のような各種抗不整脈剤などがあげられる。

本発明に用いる化合物−最大（１）の製剤例及び生物学
的活性につき、以下に実施例および実験例により詳細に
説明するが、本発明はこれらに限定されない。以下に示
す組成物の実施例は活性成分として本文中に記載の化合
物の一つあるいは一般式〈１）に含まれる他の医薬化合
物の一つを用いている。

ム　　　　１００ ２−（２−クロロ−１−オキソエチル）インダン３．４
　ｇ　（１７，５ミリモル）、エチルヘプチルアミン２
．１　ｇ　（１４，７ミリモル）、アセトニトリル４０
ｍ１の溶液を２０℃で７時間撹拌を続けた。その後減圧
下溶媒を留去し、残渣にエタノール４０ｍ１を添加した
。そのエタノール溶液にＮａＢ　Ｈ４１ｇ　（２６、３
ミリモル）を添加し、１時間撹拌を続けた。減圧上溶媒
を留去後飽和食塩水、クロロホルムで抽出した。クロロ
ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧上溶媒
を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製することにより目的物１．５ｇ（収率３４％）
を油状物として得た。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ＊溶液、δｐｐｍ）
：　０．９０　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、１．０８
（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３４　（ＩＯＨｌｍ＞
　、１．９〜３．１　（１２Ｈ，ｍ）　、４．００（Ｉ
Ｈ％ｂｔｓ）、４．６１　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝４および
９Ｈｚ）　、７．２２　（３Ｈ，ｍ）。

実施例２２−２−　エ　ルヘプ　ルアミノ−１−ヒドロ
　シェ　ル　−トラ】ン 化合　番号１０２ ０■ ２−（２−クロロ−１−オキソエチル）インダンの代わ
りに２−（２−クロロ−１−オキソエチル）テトラリン
を用いて、実施例１と同様にして油状物の２−　［２−
（エチルへブチルアミン）−１−ヒドロキシエチルコテ
トラリンを得た。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ３溶液、δｐｐｉ＊
）：　０．９０　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ＞　、１．０
６（３Ｈ，ｔ−Ｊ＝７Ｈｚ）　、１．２〜１．９　（１
５Ｈ，ｍ＞　、２．４〜２．９　（１０Ｈ，ｍ）　、４
．５６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４および９Ｈｚ）、７．０６
（３Ｈ，ｍ）。

ム　　　　１０４ ２−［２−（エチル−ｎ−へブチルアミノ）−１−ヒド
ロキシエチルコインダン０．４１　　（１，３ミリモル
）、臭化エチル６ｍｊ！、アセトニトリル１０−１の溶
液を還流下４０時間撹拌を続けた。その後減圧下溶媒を
留去し、残渣を水、エーテルで抽出した。水層にＫＢｒ
を添加し飽和させ、塩化メチレンで抽出した。塩化メチ
レン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を
留去して目的物０．４ｇ（収率８０％）を油状物として
得た。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３溶液、δｐｐｍ）
：　　０．９０　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．１〜
２．２　（２０Ｈ，ｍ＞　、２．７〜３．９（１０Ｈ，
ｍ）　、５．２〜５．７　（２Ｈ，ｍ）、７．０−７．
４　（３Ｈ，ｍ）　。

実施例４　　ＮＮ−シェ　ルーＮ−へプ　ルー２−（２
−テトラリニル）−２−ヒドロ ２−　［２−（エチルへブチルアミノ）−１−ヒドロキ
シエチルコインダンのかわりに２−　［２−（エチルへ
ブチルアミノ）−１−ヒドロキシエチルコテトラリンを
用いて実施例３と同様にしてＮ。

Ｎ−ジエチル−Ｎ−ヘプチル−２−（２−テトラリニル
）−２−ヒドロキシエチルアンモニウム・プロミドを油
状物として得た。

’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ、溶液、δｐｐｍ）
：　０．９０　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３３　
（１５Ｈ，ｍ）　、１．７６　（６Ｈ，ｍ）、２．５〜
３．９　（１２Ｈ，ｍ）　、５．２〜５．７（２Ｈ，ｍ
＞　、７．０６　（３Ｈ，ｍ＞。

実施例　５ 活性成分Ｌｏｎｇを含有する錠剤は以下のようにして製
造される。

錠剤当り 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　１０１ｇトウ
モロコシデンプン　　　　　　　　　　５５Ｂ結晶セル
ロース　　　　　　　　　　　　　３５＋ｎｇポリビニ
ルピロリドン　　　　　　　　　　５ｆｆ１ｇ（１０％
水溶液として） カルボキシメチルセルロース・カルシウム　１０ｍｇス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　　　４■タルク　
　　　　　　　　　　　　　　　　　ｌｌｌ１ｇ合計１
２０輸ｇ 活性成分、澱粉および結晶セルロースを８０メツシユふ
るいを通し、完全に混合する。得られた粉末にポリビニ
ルピロリドン溶液を混合し造粒した後、１８メツシユの
ふるいを通す。このようにして製造した顆粒を５０〜６
０℃で乾燥し、再度１８メツシユのふるいにより整粒す
る。前もって８０メツシユのふるいにかけておいた力ル
ボキシメチルセルロースカルシウムおよびステアリン酸
マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、混合した後、
製錠機により各々１２０ＩＩ１ｇの重量の錠剤を製造す
る。

実施例　６ 活性成分１００ｍｇを含有する錠剤は以下のようにして
製造される。

錠剤当り 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇト
ウモロコシデンプン　　　　　　　　　　５０−ｇ結晶
ゼルロース　　　　　　　　　　　　　４２輪ｇ軽質無
水ケイ酸　　　　　　　　　　　　　フＩＩｇスーアリ
ン　マグネシウム　　　　　　　　ｌｌ１１合計２００
ｅｇ 上記成分を８０メツシユふるいを通し、完全に混合する
。得られた粉末を圧縮成形し、重量２００−ｇの錠剤を
製造する。

実施例　７ 活性成分５０ｍｇを含有するカプセル剤は以下のように
して製造される。

カプセル当り 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇトウ
モロコシデンプン　　　　　　　　　　４０Ｂ乳糖　　
　　　　　　　　　　　　　　　　５輸ｇスーアリン　
マグネシウム　　　　　　　　５ｍ合計１００＋ｅｇ 上記成分を混ぜ合せ、８０メツシユふるいを通し、完全
に混合する。得られた粉末を１１００ＩＩずつカプセル
に充填する。

実施例　８ 活性成分５ｍｇを含有するバイアル入り用時溶解注射剤
は以下のようにして製造される。

バイアル当り 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　５ｍｇマン
ニトール　　　　　　　　　　　　　５０部用時、注射
用蒸留水１ｍｌを用いて溶解し、使用する。

実施例　９ 活性成分２０ｍｇを含有するアンプル入り注射剤は以下
のようにして製造される。

アンプル当り 活性成分　　　　　　　　　　　　　　　２０輪ｇ塩化
ナトリウム　　　　　　　　　　　　　１８麹ｇ゛、′ 合計２ｍｌ 実施例　１０ 活性成分１７．５ｍｇを含有する粘着性貼付製剤は以下
のようにして製造される。

ポリアクリル酸アンモニウム１０部を水６０部に溶解す
る。一方グリセリンジグリシジルエーテル２部を水１０
部に加熱しつつ溶解する。更にもう一方でポリエチレン
グリコール（グレード４００）１０部、水１０部、活性
成分１部を撹拌溶解する。ついでポリアクリル酸アンモ
ニウムの水溶液を撹拌しつつグリセリンジグリシジルエ
ーテルの水溶液及びポリエチレングリコールの活性成分
含有水溶液を添加混合した薬物含有含水ゲル用溶液を、
柔軟性のあるプラスチックフィルムに活性成分が平方セ
ンナメートル当りｏ、５ｍｇとなるように塗布し、表面
を剥離紙で覆い３５平方セン千メートルに切断し、製剤
とした。

実施例　１１ 活性成分１０＋ｓｇを含有する粘着性貼付剤は以下のよ
うにして製造される。

ポリアクリル酸ナトリウム１００部、グリセリン１００
部、水１５０部、トリエポキシプロビルイソシアヌレー
ト０．２部、エタノール１００部、ミリスチン酸イソプ
ロピル２５部、プロピレングリコール２５部及び活性成
分１５部の混合水溶ゾル液を調製した１次にこのゾル液
をレーヨン不織布とポリエチレンフィルムとからなる複
合フィルムの不織布面に１００μｍ厚に塗布して薬剤含
有の粘着剤層を形成した。この層中に含まれる放出補助
物質（ミリスチン酸イソプロピルとプロピレングリコー
ル）の含量は約２０重量％であった。

その後２５℃で２４時間架橋し、上記粘着剤界面に剥離
フィルムを貼り合せ、更にこれを３５平方センチメート
ルに切断し製剤とした。

本発明の一般式（１）の化合物の心臓への薬理効果を検
討した。雑種成犬の心臓を用いてｉｎ　ｖｉｔｒＯｌｉ
ｎ　ｖｉｖｏで一般式（１）の化合物の作用を試験した
。

麻酔犬の心臓を摘出し、３７℃の恒温槽内に固定し、心
臓標本を潅流する栄養液中に薬剤を加え、心筋活動電位
持続時間（ＡＰＤ）および心筋活動電位の最大立ち上が
り速度の抑制の有無を測定した。また麻酔犬を開胸し右
心室に電極を縫いつけ電気刺激を行い、その後ペースメ
ーカー活性を消滅させ、心室ベーシング下に心室筋不応
期（ＢＲＰ）を薬剤の投与前後で測定した。

更に麻酔犬を開胸し、右心房に双極電極を縫着し、頚部
両側迷走神経に刺激電極を装着し、心房細動をＧｏｌｄ
ｂｅｒｇｅｒらの方法（＾ル、にｏｌｄｂｅｒｇｅｒ　
ｅｔａｌ　；　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒ
ｎａｌ　ｏｆ　Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ。

Ｕ、４７　（１９８６））で発生させ、薬剤の細動消失
効果を調べた。また麻酔犬を開胸し左前下行技を結紮し
、９０分後に血流を再開通させ頻拍を誘発しやすい心筋
梗塞巣を作成した同時に双極電極を結紮部位近傍の心室
中隔に刺入して固定した。術後数日して、心室ベーシン
グ下に早発刺激を加えて頻拍を誘発し、薬剤の頻拍消失
効果を調べた。

これらの試験から、−８式（１）の化合物は著明なＡＰ
ＤとＥＲＰの延長作用を有するクラス■タイプの抗不整
脈剤として価値ある化合物であり、不整脈モデルで抗不
整脈作用を発現することが示された。また−最大（１）
の化合物のあるものはクラスｒタイプの抗不整脈剤が有
する心筋活ｍ電位の最大立ち上がり速度（Ｖｍａｘ）の
抑制作用の併わせ持つが、他の化合物はこのＶｍａｘの
抑制作用を持たない純粋なりラス■の抗不整脈剤として
の特徴が確認された。また−最大（１）の化合物は、゛
対照のクロッイリウムあるいはソタロールと比較して、
同等以上のＡＰＤとＥＲＰの延長作用を持つことがわか
った。

更に一般式（１）の化合物の毒性試験を行ったところ、
その毒性は相対的に弱く、安全域の広い、医薬として用
いうろことがわかった。

実験例１　（ＡＰＤに対する作用） 雑種成犬をペンドパルビタール３０ｍｇ／ｋｇ静脈内投
与して麻酔後、心臓を摘出し、タイロード液中で右室自
由壁を切り出した。この右室自由壁を３７℃の恒温槽中
に固定し、ＩＨｚのフィールド刺激を行った。活動電位
はガラス微小電極（１０〜２０ＭΩ）をプルキシエ線維
に刺入し、増幅器を介して、オシロブラウン管上に描記
させ、コンピューターを用いて波形解析を行った。ＡＰ
Ｄは活動電位発生時から７５％再分極時までの時間（Ａ
　Ｐ　Ｄ　ｙ　ｓ　）を指標とした。薬剤は標本を潅流
する栄養液（２０ｍＮ）中に加え、２０分間のインキュ
ベーション後のＡＰＤの変化を薬剤投与前値を１００％
として、％表示で薬剤の効果を示した。

結果を表１に示す。

表１ 実験例　２　（ＥＲＰに対する作用） 雑種成犬を麻酔後、右側開胸し右心室に銀−塩化銀電極
を縫いつけ、４００　ｍ５ｅｃの刺激間隔、４ＩＩｓｅ
ｅの持続時間、閾値の２倍の電流で、電気刺激を行った
。その後、洞動脈よりアルコールを少量動性してペース
メーカー活性を消滅させ、心室ベーシング下にＥＲＰを
測定した。即ち刺激１０回を１トレインとし、トレイン
の最初の刺激の反応が消失した時のトレインとトレイン
の間隔をＥＲＰとした。これら電気刺激には心臓刺激装
ｗｌ（ダイヤメディカル社製、ＤＨＭ−２２６−３）を
用い、プログラム刺激を行った。薬剤投与（静脈内（ｉ
、ｖ、）あるいは十二指腸内（ｉ、ｄ、））前のＥＲＰ
を１００％として、薬剤による不応期延長作用を％で表
した。結果を表２に示す。

実験例　３（心房細動モデル） 雑種成犬を麻酔後、右側開胸し右心房に刺激と記録のた
めの双極電極（銀および銀−塩化銀電極）をそれぞれ縫
着した０次に頚部の両側迷走神経を剥離後、切断し末梢
端に刺激電極を装着した。心房細動は前記のＧｏｌｄｂ
ｅｒｇｅｒらの方法で、両側迷走神経を刺激して心停止
後、右心房に高頻度刺激を加えることにより発生させた
。化合物（１０４）は１〜１５ｍｇ／ｋｇの１．■、投
与で連続しておこる細動を消失させることができた。

実験例　４（急性毒性） 雄性ｄｄＹ系５週令マウスを１群３〜４匹用い、−最大
（１）の化合物を生理食塩水に溶解するか又はメチルセ
ルロースにけん濁して、経口（ｐ。

０、）あるいは腹腔内（ｉ、ｐ、）投与し、投与２４時
間後に毒性を判定した。結果を表３に示す。

表３　　急性毒性（ＬＤ、。） ［発明の効果］ 本発明の一般式（１）の化合物は、実験例１ないし３、
表１および２に示すように、対照のクロッイリウム、ソ
タロールなどと同等以上の心臓の電気生理学的活性、抗
不整脈活性を持つことが明らかにされた。また本発明の
一般式（１）の化合物の、毒性も実験例４および表３に
示すように一般に弱い。本発明の一般式（１）の化合物
はこのように一般に活性が高くまた毒性が弱い、有用で
安全性の高い薬剤と考えられる。

従って本発明の一般式（１）の化合物は、抗不整脈、虚
血性心疾患、心筋梗塞、狭心症、心不全などの治療剤・
予防剤として有用である。特に従来のクラス■〜クラス
■に属する抗不整脈治療剤では、治療の困難であった不
整脈に、本発明の一般式（１）の化合物は好適に使用さ
れうる。突然死を伴なう心室性頻拍あるいは心室細動を
含む心室不整脈の患者、そのおそれのある患者などへの
適応が可能であり、その有効性が期待される。

特許出願人　三井製薬工業株式会社 三井石油化学工業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼−−−−−−−（１
   ） ここで、ｎは３又は４の数であり； Ｙは−ＮＲ＾１Ｒ＾２又は−＾■ＮＲ＾３Ｒ＾４Ｒ＾５
   ・Ｘ＾■であり、 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は互に独
   立にアルキルであり、そして Ｘ＾■はハロゲンイオンである、 で表わされる１−ヒドロキシエチルベンゼン類又はその
   薬学的に許容される塩類。 ２、下記式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼−−−−−−−（１
   ） ここで、ｎは３又は４の数であり； Ｙは−ＮＲ＾１Ｒ＾２又は−＾■ＮＲ＾３Ｒ＾４Ｒ＾５
   ・Ｘ＾■であり、 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は互に独
   立にアルキルであり、そして Ｘ＾■はハロゲンイオンである、 で表わされる１−ヒドロキシエチルベンゼン類又はその
   薬学的に許容される塩類を有効成分として含有する抗不
   整脈剤。