JPH09169755A - ベンゾ［ｂ］フランから得られたケトンのアミジノヒドラゾン類、それらの製造方法、およびこれらの化合物を含有する医薬 - Google Patents
ベンゾ［ｂ］フランから得られたケトンのアミジノヒドラゾン類、それらの製造方法、およびこれらの化合物を含有する医薬Info
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- JPH09169755A JPH09169755A JP8326967A JP32696796A JPH09169755A JP H09169755 A JPH09169755 A JP H09169755A JP 8326967 A JP8326967 A JP 8326967A JP 32696796 A JP32696796 A JP 32696796A JP H09169755 A JPH09169755 A JP H09169755A
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 現在までに利用できるクラスIIIの抗不整脈
薬に比較して向上した有効性／副作用比を有する化合物
を提供すること 【解決手段】一般式Ｉを有するベンゾ［ｂ］フランから
得られたケトン類の新しいアミジノヒドラゾン類および
そららの薬学的に許容される塩、それらの製造方法、お
よびこれらの化合物を含有する医薬品（式中、Ｒは６炭
素原子までの直鎖または分鎖のアルキル等、ＡおよびＢ
は独立して（ＣＨ2）nまたは（ＣＨ＝ＣＨ）m（ｎ＝
０、１または２、ｍ＝０または１）、Ｒ1は水素原子、
アミノ、６炭素以内の直鎖または分鎖のアルキル基等、
Ｒ2とＲ3は独立して、水素原子、６炭素以内の直鎖また
は分鎖のアルキルまたはアルコキシ基等、Ｒ4は水素原
子、６炭素以内の直鎖または分鎖のアルキル基、９炭素
以内のアラルキル基等、Ｒ5とＲ6は独立して、水素原
子、各々６炭素以内の直鎖または分鎖のアルキル等） 【化１】
薬に比較して向上した有効性／副作用比を有する化合物
を提供すること 【解決手段】一般式Ｉを有するベンゾ［ｂ］フランから
得られたケトン類の新しいアミジノヒドラゾン類および
そららの薬学的に許容される塩、それらの製造方法、お
よびこれらの化合物を含有する医薬品（式中、Ｒは６炭
素原子までの直鎖または分鎖のアルキル等、ＡおよびＢ
は独立して（ＣＨ2）nまたは（ＣＨ＝ＣＨ）m（ｎ＝
０、１または２、ｍ＝０または１）、Ｒ1は水素原子、
アミノ、６炭素以内の直鎖または分鎖のアルキル基等、
Ｒ2とＲ3は独立して、水素原子、６炭素以内の直鎖また
は分鎖のアルキルまたはアルコキシ基等、Ｒ4は水素原
子、６炭素以内の直鎖または分鎖のアルキル基、９炭素
以内のアラルキル基等、Ｒ5とＲ6は独立して、水素原
子、各々６炭素以内の直鎖または分鎖のアルキル等） 【化１】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なアミジノヒドラゾ
ン類、それらの製造方法、およびこれらの化合物を含有
する医薬品に関する。
ン類、それらの製造方法、およびこれらの化合物を含有
する医薬品に関する。
【０００２】
【従来の技術】化学構造と薬理学的効果のかなり多様な
多くの化合物が心臓不整脈の治療に利用されている。１
９７０年に、ボーガンウイリアムズは多様な抗不整脈薬
を区別する分類システムを提案した。このシステムは主
に多様なクラスの物質が膜を通るイオン電流に影響を与
える方法に基づいている。
多くの化合物が心臓不整脈の治療に利用されている。１
９７０年に、ボーガンウイリアムズは多様な抗不整脈薬
を区別する分類システムを提案した。このシステムは主
に多様なクラスの物質が膜を通るイオン電流に影響を与
える方法に基づいている。
【０００３】フレカイニド（ＩＮＮ）、リドカイン（Ｉ
ＮＮ）およびプロパフェノン（ＩＮＮ）等のクラスＩの
化合物はナトリウムの膜を経た流入を阻害することによ
り神経と心筋膜に局所的な麻酔効果を与える。これらは
神経刺激の伝導を遅らせて、速すぎる心拍の発生を減少
させる。さらに、これらは速すぎる心拍を発生させる損
傷細胞の傾向を抑制する。
ＮＮ）およびプロパフェノン（ＩＮＮ）等のクラスＩの
化合物はナトリウムの膜を経た流入を阻害することによ
り神経と心筋膜に局所的な麻酔効果を与える。これらは
神経刺激の伝導を遅らせて、速すぎる心拍の発生を減少
させる。さらに、これらは速すぎる心拍を発生させる損
傷細胞の傾向を抑制する。
【０００４】クラスＩＩの化合物は、例えばプロプラノ
ロール（ＩＮＮ）などのいわゆるβ遮断薬である。β遮
断薬は、膜を通るイオン電流に干渉するアドレナリン作
動効果を弱めるかまたは遮断する抗不整脈効果を有して
いる。クラスＩＩＩの抗不整脈薬の効果は膜を通るナト
リウム電流の抑制にほとんどが頼らない。これらは心臓
細胞の静止潜在性または神経刺激の伝導に対してほとん
ど影響を持たないか、まったく影響を持たない。これら
の化合物は心臓作用潜在性の持続期間と無反応性時間
（心臓細胞が興奮することのできない時間）を延長す
る。その基本的な機構は再極性化によるカリウムの経膜
流出に影響を与えることからなる。
ロール（ＩＮＮ）などのいわゆるβ遮断薬である。β遮
断薬は、膜を通るイオン電流に干渉するアドレナリン作
動効果を弱めるかまたは遮断する抗不整脈効果を有して
いる。クラスＩＩＩの抗不整脈薬の効果は膜を通るナト
リウム電流の抑制にほとんどが頼らない。これらは心臓
細胞の静止潜在性または神経刺激の伝導に対してほとん
ど影響を持たないか、まったく影響を持たない。これら
の化合物は心臓作用潜在性の持続期間と無反応性時間
（心臓細胞が興奮することのできない時間）を延長す
る。その基本的な機構は再極性化によるカリウムの経膜
流出に影響を与えることからなる。
【０００５】心臓の働きを刺激するカルシウムアンタゴ
ニスト、例えばベラパミル（ＩＮＮ）またはジルチアゼ
ム（ＩＮＮ）はクラスＩＶの抗不整脈薬と呼ばれてい
る。これらの化合物は刺激の始めに遅いカルシウム流入
を遮断することにより、特定の病理学的条件で心筋に存
在するいわゆる遅作用潜在の形成と広がりを抑制する。
本発明の化合物については、クラスIIIの抗不整脈薬を
参照されたい。
ニスト、例えばベラパミル（ＩＮＮ）またはジルチアゼ
ム（ＩＮＮ）はクラスＩＶの抗不整脈薬と呼ばれてい
る。これらの化合物は刺激の始めに遅いカルシウム流入
を遮断することにより、特定の病理学的条件で心筋に存
在するいわゆる遅作用潜在の形成と広がりを抑制する。
本発明の化合物については、クラスIIIの抗不整脈薬を
参照されたい。
【０００６】アミオドロン（ＩＮＮ）とソタロール（Ｉ
ＮＮ）はクラスIIIの抗不整脈薬の原型と考えられてい
るが、そのいずれもこのクラスの「純粋な」一員ではな
い。ソタロールはさらにβ遮断性（クラスＩＩの効果）
を有する一方で、アミオドロンはナトリウムとカルシウ
ムチャンネルに対して付加的な効果を有し、さらにα-
およびβ-副腎ホルモン分解効果を有している。しか
し、これらの二つの抗不整脈薬の貴重な性質はそれらの
利用の限定または禁止さえもする深刻な副作用をともな
う。これらには、吐き気、嘔吐、胃痛、便秘等の胃腸病
のみならず頭痛、嗜眠、視覚障害、睡眠妨害等の脳障
害、および皮膚の過剰色素化および光感受性等の皮膚学
的な問題が挙げられる。最も深刻で潜在的に致死性のあ
る副作用は肺の繊維形成と肝臓の悪化ならびに房室系の
伝導遮断や治療の終了を必要とするtorsade depointes
等の前不整脈効果である。
ＮＮ）はクラスIIIの抗不整脈薬の原型と考えられてい
るが、そのいずれもこのクラスの「純粋な」一員ではな
い。ソタロールはさらにβ遮断性（クラスＩＩの効果）
を有する一方で、アミオドロンはナトリウムとカルシウ
ムチャンネルに対して付加的な効果を有し、さらにα-
およびβ-副腎ホルモン分解効果を有している。しか
し、これらの二つの抗不整脈薬の貴重な性質はそれらの
利用の限定または禁止さえもする深刻な副作用をともな
う。これらには、吐き気、嘔吐、胃痛、便秘等の胃腸病
のみならず頭痛、嗜眠、視覚障害、睡眠妨害等の脳障
害、および皮膚の過剰色素化および光感受性等の皮膚学
的な問題が挙げられる。最も深刻で潜在的に致死性のあ
る副作用は肺の繊維形成と肝臓の悪化ならびに房室系の
伝導遮断や治療の終了を必要とするtorsade depointes
等の前不整脈効果である。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】アミオダロンに関連し
たベンゾ［ｂ］フラリルケトン類の抗不整脈は既に調べ
られている一方で、抗不整脈効果を有するベンゾ［ｂ］
フランから得られたケトンのアミジノヒドラゾン類は未
だに知られていない。関連文献のみが５-アミジノベン
ゾ［ｂ］フラン-２-カルボキシアルデヒドアミジノヒド
ラゾン二塩酸塩が殺トリパノ性があり（Dann O., Cha
r., Greissmeier H.: Liebigs Ann. Chem 1982, 183
6）、ビス-（７-ヒドロキシベンゾ［ｂ］-フラン-２-イ
ル）ケトンアミジノヒドラゾン塩酸塩（化研社： ＪＰ
５９ ２０６ ３７８）が抗ウイルス性があると示し
ているのみである。
たベンゾ［ｂ］フラリルケトン類の抗不整脈は既に調べ
られている一方で、抗不整脈効果を有するベンゾ［ｂ］
フランから得られたケトンのアミジノヒドラゾン類は未
だに知られていない。関連文献のみが５-アミジノベン
ゾ［ｂ］フラン-２-カルボキシアルデヒドアミジノヒド
ラゾン二塩酸塩が殺トリパノ性があり（Dann O., Cha
r., Greissmeier H.: Liebigs Ann. Chem 1982, 183
6）、ビス-（７-ヒドロキシベンゾ［ｂ］-フラン-２-イ
ル）ケトンアミジノヒドラゾン塩酸塩（化研社： ＪＰ
５９ ２０６ ３７８）が抗ウイルス性があると示し
ているのみである。
【０００８】したがって、抗不整脈効果を有する新規な
物質に対する緊急の要求がある。本発明の目的は、現在
までに利用できるクラスIIIの抗不整脈薬に比較して向
上した有効性／副作用比を有する化合物を提供すること
にある。
物質に対する緊急の要求がある。本発明の目的は、現在
までに利用できるクラスIIIの抗不整脈薬に比較して向
上した有効性／副作用比を有する化合物を提供すること
にある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】この問題は本発明により
一般式Ｉ：
一般式Ｉ：
【００１０】
【化９】
【００１１】（式中、Ｒは６炭素原子までの直鎖または
分鎖のアルキルまたはジアルキルアミノエチル基を表す
か、または次式：
分鎖のアルキルまたはジアルキルアミノエチル基を表す
か、または次式：
【００１２】
【化１０】
【００１３】（式中、Ｒ7は水素原子、ハロゲン原子、
６炭素以内の直鎖または分鎖のアルキルまたはアルコキ
シ基、９炭素以内のアラルキルまたはアラルコキシ基、
シアノ、ニトロ、メタンスルホンアミド、アセチルアミ
ノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミ
ノ、または（１Ｈ-イミダゾール-１-イル）基を表
す。）の基のいずれかであり、ＡおよびＢは独立して
（ＣＨ2）nまたは（ＣＨ＝ＣＨ）m（ここでｎ＝０、１
または２、およびｍ＝０または１）であり、Ｒ1は水素
原子、アミノ、６炭素以内の直鎖または分鎖のアルキル
基、９炭素以内のアラルキル基、メタンスルホンアミ
ド、アセチルアミノ、シアノ、（１Ｈ- イミダゾール-
１-イル）基を表すか、または次式：
６炭素以内の直鎖または分鎖のアルキルまたはアルコキ
シ基、９炭素以内のアラルキルまたはアラルコキシ基、
シアノ、ニトロ、メタンスルホンアミド、アセチルアミ
ノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミ
ノ、または（１Ｈ-イミダゾール-１-イル）基を表
す。）の基のいずれかであり、ＡおよびＢは独立して
（ＣＨ2）nまたは（ＣＨ＝ＣＨ）m（ここでｎ＝０、１
または２、およびｍ＝０または１）であり、Ｒ1は水素
原子、アミノ、６炭素以内の直鎖または分鎖のアルキル
基、９炭素以内のアラルキル基、メタンスルホンアミ
ド、アセチルアミノ、シアノ、（１Ｈ- イミダゾール-
１-イル）基を表すか、または次式：
【００１４】
【化１１】
【００１５】（式中、Ｒ7の定義は上記の通りであ
る。）の基のいずれかであり、Ｒ2とＲ3は独立して、水
素原子、６炭素以内の直鎖または分鎖のアルキルまたは
アルコキシ基、９炭素以内のアラルキルまたはアラルコ
キシ基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、メタンスルホ
ンアミド、アセチルアミノ、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシ、アミノ、または（１Ｈ-イミダゾー
ル-１-イル）基を表し、Ｒ4は水素原子、６炭素以内の
直鎖または分鎖のアルキル基、９炭素以内のアラルキル
基、または次式：
る。）の基のいずれかであり、Ｒ2とＲ3は独立して、水
素原子、６炭素以内の直鎖または分鎖のアルキルまたは
アルコキシ基、９炭素以内のアラルキルまたはアラルコ
キシ基、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、メタンスルホ
ンアミド、アセチルアミノ、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシ、アミノ、または（１Ｈ-イミダゾー
ル-１-イル）基を表し、Ｒ4は水素原子、６炭素以内の
直鎖または分鎖のアルキル基、９炭素以内のアラルキル
基、または次式：
【００１６】
【化１２】
【００１７】（式中、Ｒ7の定義は上記の通りであ
る。）の基のいずれかであり、Ｒ5とＲ6は独立して、水
素原子、各々６炭素以内の直鎖または分鎖のアルキル、
アルカノイルまたはアルキルスルホニル基、９炭素以内
のアラルキル基、（４-メチル-フェニル）スルホニル、
トリフルオロアセチル、または次式：
る。）の基のいずれかであり、Ｒ5とＲ6は独立して、水
素原子、各々６炭素以内の直鎖または分鎖のアルキル、
アルカノイルまたはアルキルスルホニル基、９炭素以内
のアラルキル基、（４-メチル-フェニル）スルホニル、
トリフルオロアセチル、または次式：
【００１８】
【化１３】
【００１９】（式中、Ｒ7の定義は上記の通りであ
る。）の基のいずれかであり、またはＲ4およびＲ5は結
合してエチレンまたはプロピレン断片を表し、またはＲ
5およびＲ6はＮ原子とともに、ピペリジノ、モルホリ
ノ、またはピペラジノ基を表し、そして式中のアミジノ
ヒドラゾン構造中のＺ字形の結合は該化合物が（Ｚ）ま
たは（Ｅ）異性体またはそれら異性体の混合物の形で存
在することを示す。）で表される新しいアミジノヒドラ
ゾン類、ならびに鉱酸、６炭素原子以内の直鎖または分
鎖のアルカノール酸またはアルケノール酸またはアルキ
ルスルホン酸、アレノカルボン酸、または付加ハロゲ
ン、アミノ、（６炭素原子以内の）ジアルキルアミノ、
ヒドロキシ、およびカルボキシ基を任意に有する有機酸
などの１種類か数種類の生理学的に許容される酸ととも
に形成されたそれらの塩を提供することにより解決され
る。
る。）の基のいずれかであり、またはＲ4およびＲ5は結
合してエチレンまたはプロピレン断片を表し、またはＲ
5およびＲ6はＮ原子とともに、ピペリジノ、モルホリ
ノ、またはピペラジノ基を表し、そして式中のアミジノ
ヒドラゾン構造中のＺ字形の結合は該化合物が（Ｚ）ま
たは（Ｅ）異性体またはそれら異性体の混合物の形で存
在することを示す。）で表される新しいアミジノヒドラ
ゾン類、ならびに鉱酸、６炭素原子以内の直鎖または分
鎖のアルカノール酸またはアルケノール酸またはアルキ
ルスルホン酸、アレノカルボン酸、または付加ハロゲ
ン、アミノ、（６炭素原子以内の）ジアルキルアミノ、
ヒドロキシ、およびカルボキシ基を任意に有する有機酸
などの１種類か数種類の生理学的に許容される酸ととも
に形成されたそれらの塩を提供することにより解決され
る。
【００２０】それらの化合物は、ＡおよびＢが存在せ
ず、そしてＲがフェニル、２-ベンゾ［ｂ］フラニルま
たは２-ナフチルであり、これらの基がＲ7により置換さ
れ、該Ｒ7は水素、ｎ-アルキル、分鎖アルキル、アラル
キル、アルコキシ、アラルコキシ、ハロゲン、シアン、
ニトロ、メタン、スルホンアミド、アセチルアミノ、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミン・Ｈ
Ｘまたは（１Ｈ-イミダゾール-１- イル）を表すのが好
ましい。Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が同時に水素を表す化合物
が好ましい。さらに、Ｒ4とＲ5が同時に水素を表し、Ｒ
6がｎ-アルキル、分鎖アルキル、アラルキル、ｎ-アル
キルスルホニル、分鎖アルキルスルホニル、ｎ-アルカ
ノイル、分鎖アルカノイル、（４-メチルフェニル）ス
ルホニル、トリフルオロアセチル、フェニル、２-ベン
ゾ［ｂ］フラニルまたは２-ナフチルを表し、これらの
基は、水素、ｎ-アルキル、分鎖アルキル、アラルキ
ル、アルコキシ、アラルコキシ、ハロゲン、シアン、ニ
トロ、メタン、スルホンアミド、アセチルアミノ、トリ
フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミン・ＨＸ
または（１Ｈ-イミダゾール-１-イル）を表すＲ7により
置換されていてもよい。さらに、それらの化合物は、Ｒ
4が水素、Ｒ5とＲ6が同時にｎ-アルキル、分鎖アルキ
ル、アラルキルを表すか、またはそれらを有する窒素原
子とともにピペリジノ、モルホリノまたはピペラジノ・
ＨＸを表すものがここでは好ましい。さらに、それらの
化合物はＲ4とＲ5がともにエチレンまたはプロピレン基
を表し、Ｒ6が水素を表すものがここでは好ましい。さ
らに、Ｒ4とＲ5が水素であり、Ｒ6がベンゾイル、２-ベ
ンゾ［ｂ］フラノイルまたは２-ナフトイルであり、Ｒ7
が水素、ｎ-アルキル、分鎖アルキル、アラルキル、ア
ルコキシ、アラルコキシ、ハロゲン、シアン、ニトロ、
メタンスルホンアミド、アセチルアミノ、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、アミン・ＨＸまたは
（１Ｈ-イミダゾール-１-イル）を表す化合物が好まし
い。
ず、そしてＲがフェニル、２-ベンゾ［ｂ］フラニルま
たは２-ナフチルであり、これらの基がＲ7により置換さ
れ、該Ｒ7は水素、ｎ-アルキル、分鎖アルキル、アラル
キル、アルコキシ、アラルコキシ、ハロゲン、シアン、
ニトロ、メタン、スルホンアミド、アセチルアミノ、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミン・Ｈ
Ｘまたは（１Ｈ-イミダゾール-１- イル）を表すのが好
ましい。Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が同時に水素を表す化合物
が好ましい。さらに、Ｒ4とＲ5が同時に水素を表し、Ｒ
6がｎ-アルキル、分鎖アルキル、アラルキル、ｎ-アル
キルスルホニル、分鎖アルキルスルホニル、ｎ-アルカ
ノイル、分鎖アルカノイル、（４-メチルフェニル）ス
ルホニル、トリフルオロアセチル、フェニル、２-ベン
ゾ［ｂ］フラニルまたは２-ナフチルを表し、これらの
基は、水素、ｎ-アルキル、分鎖アルキル、アラルキ
ル、アルコキシ、アラルコキシ、ハロゲン、シアン、ニ
トロ、メタン、スルホンアミド、アセチルアミノ、トリ
フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミン・ＨＸ
または（１Ｈ-イミダゾール-１-イル）を表すＲ7により
置換されていてもよい。さらに、それらの化合物は、Ｒ
4が水素、Ｒ5とＲ6が同時にｎ-アルキル、分鎖アルキ
ル、アラルキルを表すか、またはそれらを有する窒素原
子とともにピペリジノ、モルホリノまたはピペラジノ・
ＨＸを表すものがここでは好ましい。さらに、それらの
化合物はＲ4とＲ5がともにエチレンまたはプロピレン基
を表し、Ｒ6が水素を表すものがここでは好ましい。さ
らに、Ｒ4とＲ5が水素であり、Ｒ6がベンゾイル、２-ベ
ンゾ［ｂ］フラノイルまたは２-ナフトイルであり、Ｒ7
が水素、ｎ-アルキル、分鎖アルキル、アラルキル、ア
ルコキシ、アラルコキシ、ハロゲン、シアン、ニトロ、
メタンスルホンアミド、アセチルアミノ、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、アミン・ＨＸまたは
（１Ｈ-イミダゾール-１-イル）を表す化合物が好まし
い。
【００２１】Ａが存在せず、Ｂがエテニル基（ｍ＝１）
であり、そしてＲがフェニル、２-ベンゾ［ｂ］フラノ
イルまたは２-ナフチルで、これらのＲ基が、水素、ｎ-
アルキル、分鎖アルキル、アラルキル、アルコキシ、ア
ラルコキシ、ハロゲン、シアン、ニトロ、メタンスルホ
ンアミド、アセチルアミノ、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシ、アミン・ＨＸまたは（１Ｈ-イミダ
ゾール-１-イル）を表すＲ7で置換された化合物が好ま
しい。Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6が同時に水素を表す化合物
が特に好ましい。
であり、そしてＲがフェニル、２-ベンゾ［ｂ］フラノ
イルまたは２-ナフチルで、これらのＲ基が、水素、ｎ-
アルキル、分鎖アルキル、アラルキル、アルコキシ、ア
ラルコキシ、ハロゲン、シアン、ニトロ、メタンスルホ
ンアミド、アセチルアミノ、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシ、アミン・ＨＸまたは（１Ｈ-イミダ
ゾール-１-イル）を表すＲ7で置換された化合物が好ま
しい。Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6が同時に水素を表す化合物
が特に好ましい。
【００２２】Ｂが存在せず、Ａがエテニル基（ｍ＝１）
であり、そしてＲがフェニル、２-ベンゾ［ｂ］フラノ
イルまたは２-ナフチルで、これらのＲ基が、水素、ｎ-
アルキル、分鎖アルキル、アラルキル、アルコキシ、ア
ラルコキシ、ハロゲン、シアン、ニトロ、メタンスルホ
ンアミド、アセチルアミノ、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシ、アミン・ＨＸまたは（１Ｈ-イミダ
ゾール-１-イル）を表すＲ7で置換された化合物が好ま
しい。Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6が同時に水素を表す化合物
が特に好ましい。
であり、そしてＲがフェニル、２-ベンゾ［ｂ］フラノ
イルまたは２-ナフチルで、これらのＲ基が、水素、ｎ-
アルキル、分鎖アルキル、アラルキル、アルコキシ、ア
ラルコキシ、ハロゲン、シアン、ニトロ、メタンスルホ
ンアミド、アセチルアミノ、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシ、アミン・ＨＸまたは（１Ｈ-イミダ
ゾール-１-イル）を表すＲ7で置換された化合物が好ま
しい。Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6が同時に水素を表す化合物
が特に好ましい。
【００２３】また、Ａが存在せず、Ｂが一つまたは二つ
のメチレン基（ｎ＝１、２）であり、そしてＲがフェニ
ル、２-ベンゾ［ｂ］フラニルまたは２-ナフチルで、こ
れらのＲ基が、水素、ｎ-アルキル、分鎖アルキル、ア
ラルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ハロゲン、シア
ン、ニトロ、メタンスルホンアミド、アセチルアミノ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミン・
ＨＸまたは（１Ｈ- イミダゾール-１-イル）を表すＲ7
で置換された化合物が好ましい。Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6
が同時に水素を表す化合物が特に好ましい。
のメチレン基（ｎ＝１、２）であり、そしてＲがフェニ
ル、２-ベンゾ［ｂ］フラニルまたは２-ナフチルで、こ
れらのＲ基が、水素、ｎ-アルキル、分鎖アルキル、ア
ラルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ハロゲン、シア
ン、ニトロ、メタンスルホンアミド、アセチルアミノ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミン・
ＨＸまたは（１Ｈ- イミダゾール-１-イル）を表すＲ7
で置換された化合物が好ましい。Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6
が同時に水素を表す化合物が特に好ましい。
【００２４】さらに、Ｂが存在せず、Ａが一つまたは二
つのメチレン基（ｎ＝１、２）であり、そしてＲがフェ
ニル、２-ベンゾ［ｂ］フラノニル、または２-ナフチル
で、これらのＲ基が、水素、ｎ-アルキル、分鎖アルキ
ル、アラルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ハロゲ
ン、シアン、ニトロ、メタンスルホンアミド、アセチル
アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
アミン・ＨＸまたは（１Ｈ-イミダゾール-１-イル）を
表すＲ7で置換された化合物が好ましい。Ｒ4、Ｒ5、お
よびＲ6が同時に水素を表す化合物が特に好ましい。
つのメチレン基（ｎ＝１、２）であり、そしてＲがフェ
ニル、２-ベンゾ［ｂ］フラノニル、または２-ナフチル
で、これらのＲ基が、水素、ｎ-アルキル、分鎖アルキ
ル、アラルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ハロゲ
ン、シアン、ニトロ、メタンスルホンアミド、アセチル
アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
アミン・ＨＸまたは（１Ｈ-イミダゾール-１-イル）を
表すＲ7で置換された化合物が好ましい。Ｒ4、Ｒ5、お
よびＲ6が同時に水素を表す化合物が特に好ましい。
【００２５】純粋な（Ｚ）異性体で存在する化合物が特
に好ましい。純粋な（Ｅ）異性体で存在する化合物が特
に好ましい。以下の化合物が特に好ましい。 （Ｅ）-２-ベンゾイルベンゾ［ｂ］フランアミジノヒド
ラゾン塩酸塩３９ （Ｚ）-２-ベンゾイルベンゾ［ｂ］フランアミジノヒド
ラゾン塩酸塩４０ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイルベンゾ［ｂ］フランアミジノ
ヒドラゾン塩酸塩３９／４０ （Ｚ／Ｅ）-２-（４-メチルベンゾイル）ベンゾ［ｂ］
フランアミジノヒドラゾン塩酸塩４１ （Ｚ／Ｅ）-２-（４-メトキシベンゾイル）ベンゾ
［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩４２ （Ｚ／Ｅ）-２-（４-メタンスルホンアミドベンゾイ
ル）ベンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾン水和塩酸塩
４３ （Ｚ／Ｅ）-２-（４-アミノベンゾイル）ベンゾ［ｂ］
フランアミジノヒドラゾン二塩酸塩４４ （Ｚ／Ｅ）-２-（４-ブロモベンゾイル）ベンゾ［ｂ］
フランアミジノヒドラゾン塩酸塩４５ （Ｚ／Ｅ）-２-（４-クロロベンゾイル）ベンゾ［ｂ］
フランアミジノヒドラゾン塩酸塩４６ （Ｚ／Ｅ）-２-（４-ニトロベンゾイル）ベンゾ［ｂ］
フランアミジノヒドラゾン塩酸塩４７ （Ｚ／Ｅ）-２-（４-シアノベンゾイル）ベンゾ［ｂ］
フランアミジノヒドラゾン塩酸塩４８ （Ｚ／Ｅ）-５-ブロモ-２-（４-シアノヘキシルベンゾ
イル）ベンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩４
９ （Ｚ／Ｅ）-２-（３-ニトロベンゾイル）ベンゾ［ｂ］
フランアミジノヒドラゾン塩酸塩５０ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイル-５-ブロモベンゾ［ｂ］フラ
ンアミジノヒドラゾン塩酸塩５１ （Ｚ／Ｅ）-５-ブロモ-２-（４-クロロベンゾイル）ベ
ンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩５２ （Ｚ／Ｅ）-５-ブロモ-２-（４-ブロモベンゾイル）ベ
ンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩５３ （Ｚ／Ｅ）-５-ブロモ-２-（４-シアノベンゾイル）ベ
ンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩５４ （Ｚ／Ｅ）-２-（４-アセチルアミノベンゾイル）-５-
ブロモベンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩５
５ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイル-５-ニトロベンゾ［ｂ］フラ
ンアミジノヒドラゾン塩酸塩５６ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイル-５-メチルスルホニルアミノ
ベンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩５７ （Ｚ／Ｅ）-５-ブロモ-２-（４-ニトロベンゾイル）ベ
ンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩５８ （Ｚ／Ｅ）-２-（４-シアノベンゾイル）-５-ニトロベ
ンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩５９ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイル-５-シアノベンゾ［ｂ］フラ
ンアミジノヒドラゾン塩酸塩６０ （Ｚ／Ｅ）-５-ブロモ-２-（３-ニトロベンゾイル）ベ
ンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩６１ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイル-５，７-ジヨードベンゾ
［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩６２ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイル-５，７-ジブロモベンゾ
［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩６３ （Ｚ／Ｅ）-５-ブロモ-２-（４-メチルベンゾイル）ベ
ンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩６４ （Ｚ／Ｅ）-２-（４-フルオロベンゾイル）ベンゾ
［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩６５ （Ｚ／Ｅ）-２-（３，４-ジメトキシベンゾイル）ベン
ゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩６６ （Ｚ／Ｅ）-２-（２-フルオロベンゾイル）ベンゾ
［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩６７ （Ｚ／Ｅ）-２-（４-トリフルオロメトキシベンゾイ
ル）ベンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩６８ （Ｚ／Ｅ）-２-（４-トリフルオロメチルベンゾイル）
ベンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩６９ （Ｚ／Ｅ）-２-（３-トリフルオロメトキシベンゾイ
ル）ベンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩７０ （Ｚ／Ｅ）-２-（３-トリフルオロメチルベンゾイル）
ベンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩７１ （Ｚ／Ｅ）-５，７-ジヨード-２-（４-トリフルオロメ
チルベンゾイル）ベンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾ
ン塩酸塩７２ （Ｚ／Ｅ）-５-ニトロ-２-（３-トリフルオロメトキシ
ベンゾイル）ベンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩
酸塩７３ （Ｚ／Ｅ）-５-クロロ-２-（４-トリフルオロメトキシ
ベンゾイル）ベンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩
酸塩７４ （Ｚ／Ｅ）-５-ニトロ-２-（４-トリフルオロメチルベ
ンゾイル）ベンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸
塩７５ （Ｚ／Ｅ）-５-ニトロ-２-（４-トリフルオロメトキシ
ベンゾイル）ベンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩
酸塩７６ （Ｚ／Ｅ）-５-ニトロ-２-（３-トリフルオロメチルベ
ンゾイル）ベンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸
塩７７ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイル-５-クロロベンゾ［ｂ］フラ
ンアミジノヒドラゾン塩酸塩７８ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイル-７-メトキシベンゾ［ｂ］フ
ランアミジノヒドラゾン塩酸塩７９ （Ｚ／Ｅ）-５-メトキシスルホニルアミノ-２-（３-ト
リフルオロメチルベンゾイル）ベンゾ［ｂ］フランアミ
ジノヒドラゾン塩酸塩８０ （Ｚ／Ｅ）-１-（ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）-３-
（４-メチルスルホニルアミノフェニル）プロプ-２-エ
ン-１-オンアミジノヒドラゾン塩酸塩８１ （Ｚ／Ｅ）-１-（ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）-３-フ
ェニルプロプ-２-エン-１-オンアミジノヒドラゾン塩酸
塩８２ （Ｚ／Ｅ）-１-（ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）-３-
（４-フルオロフェニル）プロプ-２-エン-１-オンアミ
ジノヒドラゾン塩酸塩８３ （Ｚ／Ｅ）-１-（ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）-３-
（４-クロロフェニル）プロプ-２-エン-１-オンアミジ
ノヒドラゾン塩酸塩８４ （Ｚ／Ｅ）-１-（ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）-３-
（４-ニトロフェニル）プロプ-２-エン-１-オンアミジ
ノヒドラゾン塩酸塩８５ （Ｚ／Ｅ）-１-（ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）-３-
（４-メトキシフェニル）プロプ-２-エン-１-オンアミ
ジノヒドラゾン塩酸塩８６ （Ｚ／Ｅ）-１-（ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）-３-
（３-ブロモフェニル）プロプ-２-エン-１-オンアミジ
ノヒドラゾン塩酸塩８７ （Ｚ／Ｅ）-１-（ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）-３-
（３-ニトロフェニル）プロプ-２-エン-１-オンアミジ
ノヒドラゾン塩酸塩８８ （Ｚ／Ｅ）-１-（ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）-３-
（４-トリフルオロメチルフェニル）プロプ-２-エン-１
-オンアミジノヒドラゾン塩酸塩８９ （Ｚ／Ｅ）-１-（ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）-３-フ
ェニルプロパン-１-オンアミジノヒドラゾン塩酸塩９０ （Ｚ／Ｅ）-１-（ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）-３-
（４-クロロフェニル）プロパン-１-オンアミジノヒド
ラゾン塩酸塩９１ （Ｚ／Ｅ）-１-（ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）-３-
（４-メトキシフェニル）プロパン-１-オンアミジノヒ
ドラゾン塩酸塩９２ （Ｚ／Ｅ）-１-（ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）-３-
（３-メチルスルホニルアミノフェニル）プロパン-１-
オンアミジノヒドラゾン塩酸塩９３ （Ｚ／Ｅ）-３-（ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）-１-フ
ェニルプロプ-２-エン-１-オンアミジノヒドラゾン塩酸
塩９４ （Ｚ／Ｅ）-３-（ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）-１-
（３-メチルスルホニルアミノフェニル）プロプ-２-エ
ン-１-オンアミジノヒドラゾン塩酸塩９５ （Ｚ／Ｅ）-３-（ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）-１-
（４-メチルスルホニルアミノフェニル）プロプ-２-エ
ン-１-オンアミジノヒドラゾン塩酸塩９６ （Ｚ／Ｅ）-３-（ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）-１-
（３-メチルスルホニルアミノフェニル）プロパン-１-
オンアミジノヒドラゾン塩酸塩９７ （Ｚ／Ｅ）-３-（ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）-１-
（４-メチルスルホニルアミノフェニル）プロパン-１-
オンアミジノヒドラゾン塩酸塩９８ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイルベンゾ［ｂ］フラン-Ｎ3，Ｎ
3-ジメチルアミジノヒドラゾン塩酸塩９９ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイルベンゾ［ｂ］フラン-Ｎ3-フ
ェニル-アミジノヒドラゾニウム硝酸塩１００ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾ［ｂ］フラン-（４-メタンスルホ
ンアミドベンゾイル）-Ｎ3-フェニル-アミジノヒドラゾ
ニウム硝酸塩１０１ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイルベンゾ［ｂ］フラン-Ｎ3-
（ペンタメチレン）アミジノヒドラゾン塩酸塩１０２ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイルベンゾ［ｂ］フラン-Ｎ3-プ
ロプ-２-イル-アミジノヒドラゾン水素ヨウ化物１０３ ビス-（ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）ケトンアミジノ
ヒドラゾン塩酸塩１０４ （Ｚ／Ｅ）-（５-ブロモベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）
（ナフ-２-イル）ケトンアミジノヒドラゾン塩酸塩１０
５ （Ｚ／Ｅ）-（ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）（５-ブロ
モベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）ケトンアミジノヒドラ
ゾン塩酸塩１０６ （Ｚ／Ｅ）-１-（ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）-３-ジ
メチルアミノプロパン-１-オンアミジノヒドラゾン塩酸
塩１０７ （Ｚ／Ｅ）-２-アセチルベンゾ［ｂ］フランアミジノヒ
ドラゾン塩酸塩１０８ （Ｚ／Ｅ）-ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）（５，７-ジ
ブロモベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）ケトンアミジノヒ
ドラゾン塩酸塩１０９ （Ｚ／Ｅ）-１-（５-ブロモベンゾ［ｂ］フラン-２-イ
ル）プロパン-１-オンアミジノヒドラゾン塩酸塩１１０ （Ｚ／Ｅ）-２-フェニルアセチルベンゾ［ｂ］フランア
ミジノヒドラゾン塩酸塩１１１ （Ｚ／Ｅ）-５-クロロ-２-フェニルアセチルベンゾ
［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩１１２ （Ｚ／Ｅ）-５-ブロモ-２-フェニルアセチルベンゾ
［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩１１３ （Ｚ／Ｅ）-１-（ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）プロパ
ン-１-オンアミジノヒドラゾン塩酸塩１１４ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイルベンゾ［ｂ］フラン-Ｎ2-
（イミダゾリン-２-イル）アミジノヒドラゾン塩酸塩１
１５ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイル-５，７-ジブロモベンゾ
［ｂ］フラン-Ｎ2-（イミダゾリン-２-イル）ヒドラゾ
ン塩酸塩１１６ （Ｚ／Ｅ）-３-アミノ-２-ベンゾイル-ベンゾ［ｂ］フ
ランアミジノヒドラゾン塩酸塩水和物１１７ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイル-３-メチルベンゾ［ｂ］フラ
ンアミジノヒドラゾン塩酸塩１１８ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイル-５-ベンゾイルオキシ-３-フ
ェネチルベンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩
１１９ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイル-７-ベンゾイルオキシ-３-メ
チルベンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩１２
０ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイル-３-（２-（ナフ-１-イル）
エテン-１-イル）ベンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾ
ン塩酸塩１２１ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイル-７-ベンゾイルオキシ-３-フ
ェネチルベンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩
１２２ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイル-３-メチル-５-ニトロベンゾ
［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩１２３ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイルベンゾ［ｂ］フラン-Ｎ3-ベ
ンゾイルアミジノヒドラゾン塩酸塩１２４ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイルベンゾ［ｂ］フラン-Ｎ3-
（４-メチルスルホニルアミノベンゾイル）アミジノヒ
ドラゾン塩酸塩１２５ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイルベンゾ［ｂ］フラン-Ｎ3-
（４-ニトロベンゾイル）アミジノヒドラゾン塩酸塩１
２６ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイル-５-ブロモベンゾ［ｂ］フラ
ン-Ｎ3-ベンゾイルアミジノヒドラゾン塩酸塩１２７ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイル-５，７-ジブロモベンゾ
［ｂ］フラン-Ｎ3-ベンゾイルアミジノヒドラゾン塩酸
塩１２８ さらに、本発明は、一般式II：
に好ましい。純粋な（Ｅ）異性体で存在する化合物が特
に好ましい。以下の化合物が特に好ましい。 （Ｅ）-２-ベンゾイルベンゾ［ｂ］フランアミジノヒド
ラゾン塩酸塩３９ （Ｚ）-２-ベンゾイルベンゾ［ｂ］フランアミジノヒド
ラゾン塩酸塩４０ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイルベンゾ［ｂ］フランアミジノ
ヒドラゾン塩酸塩３９／４０ （Ｚ／Ｅ）-２-（４-メチルベンゾイル）ベンゾ［ｂ］
フランアミジノヒドラゾン塩酸塩４１ （Ｚ／Ｅ）-２-（４-メトキシベンゾイル）ベンゾ
［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩４２ （Ｚ／Ｅ）-２-（４-メタンスルホンアミドベンゾイ
ル）ベンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾン水和塩酸塩
４３ （Ｚ／Ｅ）-２-（４-アミノベンゾイル）ベンゾ［ｂ］
フランアミジノヒドラゾン二塩酸塩４４ （Ｚ／Ｅ）-２-（４-ブロモベンゾイル）ベンゾ［ｂ］
フランアミジノヒドラゾン塩酸塩４５ （Ｚ／Ｅ）-２-（４-クロロベンゾイル）ベンゾ［ｂ］
フランアミジノヒドラゾン塩酸塩４６ （Ｚ／Ｅ）-２-（４-ニトロベンゾイル）ベンゾ［ｂ］
フランアミジノヒドラゾン塩酸塩４７ （Ｚ／Ｅ）-２-（４-シアノベンゾイル）ベンゾ［ｂ］
フランアミジノヒドラゾン塩酸塩４８ （Ｚ／Ｅ）-５-ブロモ-２-（４-シアノヘキシルベンゾ
イル）ベンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩４
９ （Ｚ／Ｅ）-２-（３-ニトロベンゾイル）ベンゾ［ｂ］
フランアミジノヒドラゾン塩酸塩５０ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイル-５-ブロモベンゾ［ｂ］フラ
ンアミジノヒドラゾン塩酸塩５１ （Ｚ／Ｅ）-５-ブロモ-２-（４-クロロベンゾイル）ベ
ンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩５２ （Ｚ／Ｅ）-５-ブロモ-２-（４-ブロモベンゾイル）ベ
ンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩５３ （Ｚ／Ｅ）-５-ブロモ-２-（４-シアノベンゾイル）ベ
ンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩５４ （Ｚ／Ｅ）-２-（４-アセチルアミノベンゾイル）-５-
ブロモベンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩５
５ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイル-５-ニトロベンゾ［ｂ］フラ
ンアミジノヒドラゾン塩酸塩５６ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイル-５-メチルスルホニルアミノ
ベンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩５７ （Ｚ／Ｅ）-５-ブロモ-２-（４-ニトロベンゾイル）ベ
ンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩５８ （Ｚ／Ｅ）-２-（４-シアノベンゾイル）-５-ニトロベ
ンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩５９ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイル-５-シアノベンゾ［ｂ］フラ
ンアミジノヒドラゾン塩酸塩６０ （Ｚ／Ｅ）-５-ブロモ-２-（３-ニトロベンゾイル）ベ
ンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩６１ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイル-５，７-ジヨードベンゾ
［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩６２ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイル-５，７-ジブロモベンゾ
［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩６３ （Ｚ／Ｅ）-５-ブロモ-２-（４-メチルベンゾイル）ベ
ンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩６４ （Ｚ／Ｅ）-２-（４-フルオロベンゾイル）ベンゾ
［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩６５ （Ｚ／Ｅ）-２-（３，４-ジメトキシベンゾイル）ベン
ゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩６６ （Ｚ／Ｅ）-２-（２-フルオロベンゾイル）ベンゾ
［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩６７ （Ｚ／Ｅ）-２-（４-トリフルオロメトキシベンゾイ
ル）ベンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩６８ （Ｚ／Ｅ）-２-（４-トリフルオロメチルベンゾイル）
ベンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩６９ （Ｚ／Ｅ）-２-（３-トリフルオロメトキシベンゾイ
ル）ベンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩７０ （Ｚ／Ｅ）-２-（３-トリフルオロメチルベンゾイル）
ベンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩７１ （Ｚ／Ｅ）-５，７-ジヨード-２-（４-トリフルオロメ
チルベンゾイル）ベンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾ
ン塩酸塩７２ （Ｚ／Ｅ）-５-ニトロ-２-（３-トリフルオロメトキシ
ベンゾイル）ベンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩
酸塩７３ （Ｚ／Ｅ）-５-クロロ-２-（４-トリフルオロメトキシ
ベンゾイル）ベンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩
酸塩７４ （Ｚ／Ｅ）-５-ニトロ-２-（４-トリフルオロメチルベ
ンゾイル）ベンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸
塩７５ （Ｚ／Ｅ）-５-ニトロ-２-（４-トリフルオロメトキシ
ベンゾイル）ベンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩
酸塩７６ （Ｚ／Ｅ）-５-ニトロ-２-（３-トリフルオロメチルベ
ンゾイル）ベンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸
塩７７ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイル-５-クロロベンゾ［ｂ］フラ
ンアミジノヒドラゾン塩酸塩７８ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイル-７-メトキシベンゾ［ｂ］フ
ランアミジノヒドラゾン塩酸塩７９ （Ｚ／Ｅ）-５-メトキシスルホニルアミノ-２-（３-ト
リフルオロメチルベンゾイル）ベンゾ［ｂ］フランアミ
ジノヒドラゾン塩酸塩８０ （Ｚ／Ｅ）-１-（ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）-３-
（４-メチルスルホニルアミノフェニル）プロプ-２-エ
ン-１-オンアミジノヒドラゾン塩酸塩８１ （Ｚ／Ｅ）-１-（ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）-３-フ
ェニルプロプ-２-エン-１-オンアミジノヒドラゾン塩酸
塩８２ （Ｚ／Ｅ）-１-（ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）-３-
（４-フルオロフェニル）プロプ-２-エン-１-オンアミ
ジノヒドラゾン塩酸塩８３ （Ｚ／Ｅ）-１-（ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）-３-
（４-クロロフェニル）プロプ-２-エン-１-オンアミジ
ノヒドラゾン塩酸塩８４ （Ｚ／Ｅ）-１-（ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）-３-
（４-ニトロフェニル）プロプ-２-エン-１-オンアミジ
ノヒドラゾン塩酸塩８５ （Ｚ／Ｅ）-１-（ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）-３-
（４-メトキシフェニル）プロプ-２-エン-１-オンアミ
ジノヒドラゾン塩酸塩８６ （Ｚ／Ｅ）-１-（ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）-３-
（３-ブロモフェニル）プロプ-２-エン-１-オンアミジ
ノヒドラゾン塩酸塩８７ （Ｚ／Ｅ）-１-（ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）-３-
（３-ニトロフェニル）プロプ-２-エン-１-オンアミジ
ノヒドラゾン塩酸塩８８ （Ｚ／Ｅ）-１-（ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）-３-
（４-トリフルオロメチルフェニル）プロプ-２-エン-１
-オンアミジノヒドラゾン塩酸塩８９ （Ｚ／Ｅ）-１-（ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）-３-フ
ェニルプロパン-１-オンアミジノヒドラゾン塩酸塩９０ （Ｚ／Ｅ）-１-（ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）-３-
（４-クロロフェニル）プロパン-１-オンアミジノヒド
ラゾン塩酸塩９１ （Ｚ／Ｅ）-１-（ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）-３-
（４-メトキシフェニル）プロパン-１-オンアミジノヒ
ドラゾン塩酸塩９２ （Ｚ／Ｅ）-１-（ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）-３-
（３-メチルスルホニルアミノフェニル）プロパン-１-
オンアミジノヒドラゾン塩酸塩９３ （Ｚ／Ｅ）-３-（ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）-１-フ
ェニルプロプ-２-エン-１-オンアミジノヒドラゾン塩酸
塩９４ （Ｚ／Ｅ）-３-（ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）-１-
（３-メチルスルホニルアミノフェニル）プロプ-２-エ
ン-１-オンアミジノヒドラゾン塩酸塩９５ （Ｚ／Ｅ）-３-（ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）-１-
（４-メチルスルホニルアミノフェニル）プロプ-２-エ
ン-１-オンアミジノヒドラゾン塩酸塩９６ （Ｚ／Ｅ）-３-（ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）-１-
（３-メチルスルホニルアミノフェニル）プロパン-１-
オンアミジノヒドラゾン塩酸塩９７ （Ｚ／Ｅ）-３-（ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）-１-
（４-メチルスルホニルアミノフェニル）プロパン-１-
オンアミジノヒドラゾン塩酸塩９８ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイルベンゾ［ｂ］フラン-Ｎ3，Ｎ
3-ジメチルアミジノヒドラゾン塩酸塩９９ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイルベンゾ［ｂ］フラン-Ｎ3-フ
ェニル-アミジノヒドラゾニウム硝酸塩１００ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾ［ｂ］フラン-（４-メタンスルホ
ンアミドベンゾイル）-Ｎ3-フェニル-アミジノヒドラゾ
ニウム硝酸塩１０１ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイルベンゾ［ｂ］フラン-Ｎ3-
（ペンタメチレン）アミジノヒドラゾン塩酸塩１０２ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイルベンゾ［ｂ］フラン-Ｎ3-プ
ロプ-２-イル-アミジノヒドラゾン水素ヨウ化物１０３ ビス-（ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）ケトンアミジノ
ヒドラゾン塩酸塩１０４ （Ｚ／Ｅ）-（５-ブロモベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）
（ナフ-２-イル）ケトンアミジノヒドラゾン塩酸塩１０
５ （Ｚ／Ｅ）-（ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）（５-ブロ
モベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）ケトンアミジノヒドラ
ゾン塩酸塩１０６ （Ｚ／Ｅ）-１-（ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）-３-ジ
メチルアミノプロパン-１-オンアミジノヒドラゾン塩酸
塩１０７ （Ｚ／Ｅ）-２-アセチルベンゾ［ｂ］フランアミジノヒ
ドラゾン塩酸塩１０８ （Ｚ／Ｅ）-ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）（５，７-ジ
ブロモベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）ケトンアミジノヒ
ドラゾン塩酸塩１０９ （Ｚ／Ｅ）-１-（５-ブロモベンゾ［ｂ］フラン-２-イ
ル）プロパン-１-オンアミジノヒドラゾン塩酸塩１１０ （Ｚ／Ｅ）-２-フェニルアセチルベンゾ［ｂ］フランア
ミジノヒドラゾン塩酸塩１１１ （Ｚ／Ｅ）-５-クロロ-２-フェニルアセチルベンゾ
［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩１１２ （Ｚ／Ｅ）-５-ブロモ-２-フェニルアセチルベンゾ
［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩１１３ （Ｚ／Ｅ）-１-（ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）プロパ
ン-１-オンアミジノヒドラゾン塩酸塩１１４ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイルベンゾ［ｂ］フラン-Ｎ2-
（イミダゾリン-２-イル）アミジノヒドラゾン塩酸塩１
１５ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイル-５，７-ジブロモベンゾ
［ｂ］フラン-Ｎ2-（イミダゾリン-２-イル）ヒドラゾ
ン塩酸塩１１６ （Ｚ／Ｅ）-３-アミノ-２-ベンゾイル-ベンゾ［ｂ］フ
ランアミジノヒドラゾン塩酸塩水和物１１７ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイル-３-メチルベンゾ［ｂ］フラ
ンアミジノヒドラゾン塩酸塩１１８ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイル-５-ベンゾイルオキシ-３-フ
ェネチルベンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩
１１９ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイル-７-ベンゾイルオキシ-３-メ
チルベンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩１２
０ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイル-３-（２-（ナフ-１-イル）
エテン-１-イル）ベンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾ
ン塩酸塩１２１ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイル-７-ベンゾイルオキシ-３-フ
ェネチルベンゾ［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩
１２２ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイル-３-メチル-５-ニトロベンゾ
［ｂ］フランアミジノヒドラゾン塩酸塩１２３ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイルベンゾ［ｂ］フラン-Ｎ3-ベ
ンゾイルアミジノヒドラゾン塩酸塩１２４ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイルベンゾ［ｂ］フラン-Ｎ3-
（４-メチルスルホニルアミノベンゾイル）アミジノヒ
ドラゾン塩酸塩１２５ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイルベンゾ［ｂ］フラン-Ｎ3-
（４-ニトロベンゾイル）アミジノヒドラゾン塩酸塩１
２６ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイル-５-ブロモベンゾ［ｂ］フラ
ン-Ｎ3-ベンゾイルアミジノヒドラゾン塩酸塩１２７ （Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイル-５，７-ジブロモベンゾ
［ｂ］フラン-Ｎ3-ベンゾイルアミジノヒドラゾン塩酸
塩１２８ さらに、本発明は、一般式II：
【００２６】
【化１４】
【００２７】（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3基の意
味は上記の通りである。）のベンゾ［ｂ］フランから得
られたケトンを、通常知られている方法により、短鎖ア
ルカノール中、鉱酸またはスルホン酸の存在下で一般式
III：
味は上記の通りである。）のベンゾ［ｂ］フランから得
られたケトンを、通常知られている方法により、短鎖ア
ルカノール中、鉱酸またはスルホン酸の存在下で一般式
III：
【００２８】
【化１５】
【００２９】（式中、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6基の意味は
上記の通りである。）のアミノグアニジン（このアミノ
グアニジンは無機酸または有機酸とともに形成した塩の
形で存在してもよい）と反応させ、そして任意に、こう
して得られた化合物から塩基を放出させ、該塩基を、鉱
酸、６炭素原子以内の直鎖または分鎖のアルカノール酸
またはアルケノール酸またはアルキルスルホン酸、アレ
ノカルボン酸、または付加ハロゲン、アミノ、（６炭素
原子以内の）ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、およびカ
ルボキシ基を任意に有する有機酸などの１種類か数種類
の生理学的に許容される酸と反応させて生理学的に許容
される塩に変換させることにより融合させるか、または
適当な溶媒、例えばピリジン中で、補助塩基の存在下
で、式：
上記の通りである。）のアミノグアニジン（このアミノ
グアニジンは無機酸または有機酸とともに形成した塩の
形で存在してもよい）と反応させ、そして任意に、こう
して得られた化合物から塩基を放出させ、該塩基を、鉱
酸、６炭素原子以内の直鎖または分鎖のアルカノール酸
またはアルケノール酸またはアルキルスルホン酸、アレ
ノカルボン酸、または付加ハロゲン、アミノ、（６炭素
原子以内の）ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、およびカ
ルボキシ基を任意に有する有機酸などの１種類か数種類
の生理学的に許容される酸と反応させて生理学的に許容
される塩に変換させることにより融合させるか、または
適当な溶媒、例えばピリジン中で、補助塩基の存在下
で、式：
【００３０】
【化１６】
【００３１】（式中、Ｒ7の意味は上記の通りであり、
そしてＸはハロゲン原子を表す。）のアシルハロゲン化
物と反応させ、こうして得られたＮアシル誘導体を、鉱
酸、６炭素原子以内の直鎖または分鎖のアルカノール酸
またはアルケノール酸またはアルキルスルホン酸、アレ
ノカルボン酸、またはハロゲン、アミノ、（６炭素原子
以内の）ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、およびカルボ
キシ基で任意に置換された有機酸などの１種類か数種類
の生理学的に許容される酸と反応させて生理学的に許容
される塩に変換させることを特徴とする本発明の一般式
Ｉのアミジノヒドラゾン類の製造方法に関する。
そしてＸはハロゲン原子を表す。）のアシルハロゲン化
物と反応させ、こうして得られたＮアシル誘導体を、鉱
酸、６炭素原子以内の直鎖または分鎖のアルカノール酸
またはアルケノール酸またはアルキルスルホン酸、アレ
ノカルボン酸、またはハロゲン、アミノ、（６炭素原子
以内の）ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、およびカルボ
キシ基で任意に置換された有機酸などの１種類か数種類
の生理学的に許容される酸と反応させて生理学的に許容
される塩に変換させることを特徴とする本発明の一般式
Ｉのアミジノヒドラゾン類の製造方法に関する。
【００３２】チャートＡに本発明のアミジノヒドラゾン
類の調製の調査を示す。以下の置換されたケトンは次の
ようにして調製された。 ２-ベンゾイルベンゾ［ｂ］フラン： Rap, E.: Gazz. C
him. Ital. 25, 285 (1985); Schraufstatter, E.; D
eutsch, D.: Z. Naturforsch. 46, 276 (1949); Sen,
A.B.; Saxena, M. S.: J. Indian Chem. Soc. 34, 1
36 (1958); Ghelardoni, M.; Pestellini, V.; Musa
nte, C.: Gazz. Chim. Ital.99, 1273(1969)。
類の調製の調査を示す。以下の置換されたケトンは次の
ようにして調製された。 ２-ベンゾイルベンゾ［ｂ］フラン： Rap, E.: Gazz. C
him. Ital. 25, 285 (1985); Schraufstatter, E.; D
eutsch, D.: Z. Naturforsch. 46, 276 (1949); Sen,
A.B.; Saxena, M. S.: J. Indian Chem. Soc. 34, 1
36 (1958); Ghelardoni, M.; Pestellini, V.; Musa
nte, C.: Gazz. Chim. Ital.99, 1273(1969)。
【００３３】２-（４-メトキシベンゾイル）ベンゾ
［ｂ］フランと２-（４-メチルベンゾイル）ベンゾ
［ｂ］フラン： Buu Hoi, N. P.; Bisagni, E.; Roye
r, R.: J. Chem. Soc. 1957, 625。 ２-（４-クロロベンゾイル）ベンゾ［ｂ］フランと２-
（４-ブロモベンゾイル）ベンゾ［ｂ］フラン： ibi
d., Ghelardoni, M.; Pestellini, V.; Musante, C.:
Gazz. Chim. Ital.99, 1273 (1969)。
［ｂ］フランと２-（４-メチルベンゾイル）ベンゾ
［ｂ］フラン： Buu Hoi, N. P.; Bisagni, E.; Roye
r, R.: J. Chem. Soc. 1957, 625。 ２-（４-クロロベンゾイル）ベンゾ［ｂ］フランと２-
（４-ブロモベンゾイル）ベンゾ［ｂ］フラン： ibi
d., Ghelardoni, M.; Pestellini, V.; Musante, C.:
Gazz. Chim. Ital.99, 1273 (1969)。
【００３４】２-（４-ニトロベンゾイル）ベンゾ［ｂ］
フラン： Ghelardoni, M.; Fedi,M.; Russo, F.: An
n. di Chim.52, 29 (1962)。 ５-ブロモ-２-（４-ブロモベンゾイル）ベンゾ［ｂ］フ
ラン： Schraufstatter, E.; Deutsch, D.: Z. Natur
forsch. 46, 276 (1949)。
フラン： Ghelardoni, M.; Fedi,M.; Russo, F.: An
n. di Chim.52, 29 (1962)。 ５-ブロモ-２-（４-ブロモベンゾイル）ベンゾ［ｂ］フ
ラン： Schraufstatter, E.; Deutsch, D.: Z. Natur
forsch. 46, 276 (1949)。
【００３５】２-（３-ジメチルアミノプロピオニル）ベ
ンゾ［ｂ］フラン： Knott, E. B.:J. Chem. Soc. 194
7, 1190。
ンゾ［ｂ］フラン： Knott, E. B.:J. Chem. Soc. 194
7, 1190。
【００３６】
【化１７】
【００３７】上記のチャートにおいて、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＡおよびＢの意味は上記の通りで
ある。縮合後に得られた異性体の混合物は、当業者に公
知の方法、例えば分別結晶を用いて一般式Ｉの化合物の
純粋な（Ｚ）または（Ｅ）に分けられる。
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ＡおよびＢの意味は上記の通りで
ある。縮合後に得られた異性体の混合物は、当業者に公
知の方法、例えば分別結晶を用いて一般式Ｉの化合物の
純粋な（Ｚ）または（Ｅ）に分けられる。
【００３８】縮合中に得られる塩は例えばアルカリ水酸
化物溶液を用いてそれらの元の塩基へと変換され、該塩
基を各酸と反応させて生理学的および／または薬学的に
より許容される塩である一般式Ｉの塩を作る。これらの
塩基はピリジン等の溶媒中に補助塩基の存在下に任意に
放出することができる。通常の生理学的に許容される無
機酸と有機酸としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫
酸、オキサロ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酢酸、
酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、サリチル酸、アジピン酸
および安息香酸がある。他の使用できる酸としては、例
えば、Fortschritte der Arzneimittelforschung（Vol.
10, pp.224-225, Birkhauser Verlag, Basel and Stut
tgart, 1966）およびJournal ofPharmaceutical Scienc
es, Vol. 66, pp. 1-5 (1977)に記載されている。
化物溶液を用いてそれらの元の塩基へと変換され、該塩
基を各酸と反応させて生理学的および／または薬学的に
より許容される塩である一般式Ｉの塩を作る。これらの
塩基はピリジン等の溶媒中に補助塩基の存在下に任意に
放出することができる。通常の生理学的に許容される無
機酸と有機酸としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫
酸、オキサロ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酢酸、
酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、サリチル酸、アジピン酸
および安息香酸がある。他の使用できる酸としては、例
えば、Fortschritte der Arzneimittelforschung（Vol.
10, pp.224-225, Birkhauser Verlag, Basel and Stut
tgart, 1966）およびJournal ofPharmaceutical Scienc
es, Vol. 66, pp. 1-5 (1977)に記載されている。
【００３９】酸付加塩は、通常は、例えば低級アルコー
ル（メタノール、エタノール、ｎ-プロパノールまたは
イソプロパノール等）または低級ケトン（アセトン、メ
チルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン等）、
またはエーテル（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ンまたはジオキサン等）の有機溶媒中で、遊離の塩基ま
たはその溶液を各酸またはその溶液と混合する一般的に
知られている方法により得られる。上記溶媒の組成物を
向上した結晶化のために用いてもよい。さらに、式Ｉに
よる化合物の酸付加塩の生理学的に適合性のある水和溶
液を水和酸溶液中で作ってもよい。
ル（メタノール、エタノール、ｎ-プロパノールまたは
イソプロパノール等）または低級ケトン（アセトン、メ
チルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン等）、
またはエーテル（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ンまたはジオキサン等）の有機溶媒中で、遊離の塩基ま
たはその溶液を各酸またはその溶液と混合する一般的に
知られている方法により得られる。上記溶媒の組成物を
向上した結晶化のために用いてもよい。さらに、式Ｉに
よる化合物の酸付加塩の生理学的に適合性のある水和溶
液を水和酸溶液中で作ってもよい。
【００４０】一般式Ｉの化合物の酸付加塩は、通常公知
の方法により例えばアルカリまたはイオン交換体を用い
て遊離の酸に変換することができる。他の塩はこの遊離
の塩基を無機酸または有機酸、特に薬学的に許容される
塩を形成するのに適する酸と反応させることにより得る
ことができる。発明の新規な化合物のこれらの塩または
これら以外の塩（ピクリン酸塩等）を用いて遊離の塩基
を精製してもよい：この遊離の塩基を塩に変換し、この
塩を分離し、その塩基をもう一度塩から放出する。
の方法により例えばアルカリまたはイオン交換体を用い
て遊離の酸に変換することができる。他の塩はこの遊離
の塩基を無機酸または有機酸、特に薬学的に許容される
塩を形成するのに適する酸と反応させることにより得る
ことができる。発明の新規な化合物のこれらの塩または
これら以外の塩（ピクリン酸塩等）を用いて遊離の塩基
を精製してもよい：この遊離の塩基を塩に変換し、この
塩を分離し、その塩基をもう一度塩から放出する。
【００４１】本発明のもう一つの目的は、有効成分とし
て通常の賦形剤または希釈液とは別に一般式Ｉの少なく
とも１種類の化合物またはその酸付加塩を含有する経
口、直腸、皮下、経皮、局所、皮膚、静脈内または筋肉
内投与に予定される医薬である。上記の成分とは別に、
本発明の医薬は、抗不整脈薬のクラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ
および／またはＶＩから主に選択される他の有効剤を含
有してもよい。クラスＩの抗不整脈薬は例えばフレカイ
ナイド、リドカイン、プロパフェノンであり、クラスＩ
Ｉの抗不整脈薬は、例えば、プロプラノロール、オキソ
プレノロール、プラクトロール、アセブトロール、ピン
ドロール、メチンドール、ナドロール、ラベタロール、
ビソプロロール、トラモロール、ホルモテロール、セリ
プロロール、ブニトロロール、アテノロール、メトプロ
ロールであり、クラスＩＩＩの抗不整脈薬は、例えば、
アミオダロンおよびソタロールであり、クラスＩＶの抗
不整脈薬は、例えば、ベラパミルまたはジルチアゼムで
ある。
て通常の賦形剤または希釈液とは別に一般式Ｉの少なく
とも１種類の化合物またはその酸付加塩を含有する経
口、直腸、皮下、経皮、局所、皮膚、静脈内または筋肉
内投与に予定される医薬である。上記の成分とは別に、
本発明の医薬は、抗不整脈薬のクラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩ
および／またはＶＩから主に選択される他の有効剤を含
有してもよい。クラスＩの抗不整脈薬は例えばフレカイ
ナイド、リドカイン、プロパフェノンであり、クラスＩ
Ｉの抗不整脈薬は、例えば、プロプラノロール、オキソ
プレノロール、プラクトロール、アセブトロール、ピン
ドロール、メチンドール、ナドロール、ラベタロール、
ビソプロロール、トラモロール、ホルモテロール、セリ
プロロール、ブニトロロール、アテノロール、メトプロ
ロールであり、クラスＩＩＩの抗不整脈薬は、例えば、
アミオダロンおよびソタロールであり、クラスＩＶの抗
不整脈薬は、例えば、ベラパミルまたはジルチアゼムで
ある。
【００４２】本発明の医薬は慣用の固体または液体賦形
剤または希釈液および医薬技術に用いられる慣用の補助
剤を用い、かつ投与の意図する形態に依存する適当な用
量を用いて公知の方法により作られる。適当な製剤は経
口に適する形態、例えば錠剤、フィルム錠剤、糖衣錠、
カプセル、丸剤、粉末、溶液、懸濁液、またはデポー製
剤形のものである。
剤または希釈液および医薬技術に用いられる慣用の補助
剤を用い、かつ投与の意図する形態に依存する適当な用
量を用いて公知の方法により作られる。適当な製剤は経
口に適する形態、例えば錠剤、フィルム錠剤、糖衣錠、
カプセル、丸剤、粉末、溶液、懸濁液、またはデポー製
剤形のものである。
【００４３】注射溶液等の非経口製剤も考慮してもよ
い。座薬はもう一つの投与形態を代表する。錠剤は例え
ば活性物質を公知の補助剤、例えば不活性希釈液（デキ
ストロース、糖、ソルビトール、マンニット、ポリビニ
ルピロリドン等）、破壊剤（トウモロコシデンプンまた
はアルギン酸等）、結合剤（デンプンまたはゼラチン
等）、滑剤（ステアリン酸マグネシウムまたはタルク
等）および／またはカルボキシルポリメチレン、カルボ
キシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースまたは
ポリ酢酸ビニル等のデポー効果（体内での作用時間が長
期にわたる効果）を起こす材料に本発明の有効物質を混
合することにより得てもよい。錠剤は数層からなっても
よい。
い。座薬はもう一つの投与形態を代表する。錠剤は例え
ば活性物質を公知の補助剤、例えば不活性希釈液（デキ
ストロース、糖、ソルビトール、マンニット、ポリビニ
ルピロリドン等）、破壊剤（トウモロコシデンプンまた
はアルギン酸等）、結合剤（デンプンまたはゼラチン
等）、滑剤（ステアリン酸マグネシウムまたはタルク
等）および／またはカルボキシルポリメチレン、カルボ
キシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースまたは
ポリ酢酸ビニル等のデポー効果（体内での作用時間が長
期にわたる効果）を起こす材料に本発明の有効物質を混
合することにより得てもよい。錠剤は数層からなっても
よい。
【００４４】糖衣錠は、糖衣錠コーティングに通常用い
られる薬剤、例えばポリビニルピロリドンまたはセラッ
ク、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン、または糖を
用いて錠剤製造に類似して作られる被覆コアーにより作
ってもよい。糖衣錠のコーティングは幾層からなっても
よく、これら層中には錠剤についてのパラグラフで示し
た補助剤を用いることができる。
られる薬剤、例えばポリビニルピロリドンまたはセラッ
ク、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン、または糖を
用いて錠剤製造に類似して作られる被覆コアーにより作
ってもよい。糖衣錠のコーティングは幾層からなっても
よく、これら層中には錠剤についてのパラグラフで示し
た補助剤を用いることができる。
【００４５】本発明の有効剤を含有する溶液または懸濁
液はさらに味覚向上物質（サッカリン、シクラメイトま
たは糖等）または芳香性物質（バニリンまたはオレンジ
抽出物等）をさらに含有してもよい。懸濁保持補助剤
（カルボキシメチルセルロールナトリウム等）または保
存剤（ｐ-ヒロドキシベンゾエート類等）も含有しても
よい。有効物質を含有するカプセルは、例えば有効物質
を不活性物質（ラクトースまたはソルビトール等）と混
合し、その混合物をゼラチンカプセルに詰めることによ
り作ってもよい。
液はさらに味覚向上物質（サッカリン、シクラメイトま
たは糖等）または芳香性物質（バニリンまたはオレンジ
抽出物等）をさらに含有してもよい。懸濁保持補助剤
（カルボキシメチルセルロールナトリウム等）または保
存剤（ｐ-ヒロドキシベンゾエート類等）も含有しても
よい。有効物質を含有するカプセルは、例えば有効物質
を不活性物質（ラクトースまたはソルビトール等）と混
合し、その混合物をゼラチンカプセルに詰めることによ
り作ってもよい。
【００４６】経皮、局所または皮膚投与に適当な調製物
は、本発明の成分を、当業者に公知の賦形剤および補助
剤を当業者に公知の方法を用いて混合することにより作
ってもよい。適当な座薬は有効成分を適当な賦形剤、例
えば中性脂肪またはポリエチレングリコールおよびそれ
らの誘導体と混合することにより作ってもよい。
は、本発明の成分を、当業者に公知の賦形剤および補助
剤を当業者に公知の方法を用いて混合することにより作
ってもよい。適当な座薬は有効成分を適当な賦形剤、例
えば中性脂肪またはポリエチレングリコールおよびそれ
らの誘導体と混合することにより作ってもよい。
【００４７】本発明のアミジノヒドラゾン類は、無反応
性時間（心臓細胞が興奮することのできない時間）の延
長を伴う心臓作用潜在期間の延長により作られる抗不整
脈効果を持つ。したがって、これらの化合物はクラスII
Iの抗不整脈薬として分類されるべきものである。これ
らの化合物は最適にはリエントリー機構に基づく心室お
よび上部心室の不整脈の治療と予防に用いることがで
き、特にこれらの化合物は慢性の急速不整脈の場合に用
いられる。
性時間（心臓細胞が興奮することのできない時間）の延
長を伴う心臓作用潜在期間の延長により作られる抗不整
脈効果を持つ。したがって、これらの化合物はクラスII
Iの抗不整脈薬として分類されるべきものである。これ
らの化合物は最適にはリエントリー機構に基づく心室お
よび上部心室の不整脈の治療と予防に用いることがで
き、特にこれらの化合物は慢性の急速不整脈の場合に用
いられる。
【００４８】本発明の物質の心臓の働きを刺激する効果
は再極性化相（心電図におけるＱ−Ｔ間隔の作用潜在性
の持続時間）の延長であり、これはボーガンウイリアム
ズに基づく抗不整脈薬の分類によるクラスIIIの活性で
ある。クラスIIIの抗不整脈薬は心臓細胞の興奮性にも
心臓内の伝導にも影響を与えないので生命を脅かす心臓
不整脈の治療に特に適している。クラスIIIの抗不整脈
薬は作用潜在性の持続時間の延長を引き起こすために再
極性ナトリウムチャンネルに対する効果によって心筋の
無反応性時間を延長する。これらの物質の影響下での無
反応性時間の延長は重要なリエントリー不整脈の発生の
減少を伴う。リエントリー不整脈は突然の心臓死を引き
起こす不整脈である心室細動の主要な理由と考えられ
る。
は再極性化相（心電図におけるＱ−Ｔ間隔の作用潜在性
の持続時間）の延長であり、これはボーガンウイリアム
ズに基づく抗不整脈薬の分類によるクラスIIIの活性で
ある。クラスIIIの抗不整脈薬は心臓細胞の興奮性にも
心臓内の伝導にも影響を与えないので生命を脅かす心臓
不整脈の治療に特に適している。クラスIIIの抗不整脈
薬は作用潜在性の持続時間の延長を引き起こすために再
極性ナトリウムチャンネルに対する効果によって心筋の
無反応性時間を延長する。これらの物質の影響下での無
反応性時間の延長は重要なリエントリー不整脈の発生の
減少を伴う。リエントリー不整脈は突然の心臓死を引き
起こす不整脈である心室細動の主要な理由と考えられ
る。
【００４９】抗不整脈的性質はインビトロとインビボで
多様な実験モデルを用いて研究することができる。適当
な方法には、例えばモルモット、ラット、ウサギまたは
イヌのPurkinje繊維、乳頭状筋肉、心房および心室組織
の単離心筋調製物の電気生理学的検査がある。静止およ
び活動潜在性の両方に対する本発明の化合物の作用はプ
ラシーボまたは対照物質と比較することにより研究す
る。イヌまたはブタはもっともよく研究されたきたため
にかなり量の比較データが利用できるのでこれらの試験
動物がインビボ試験でよく用いられる。心筋梗塞をこれ
ら動物中に適当な方法で誘導した後に不整脈を示すもの
に対して、調べようとする化合物を投与する。これらの
試験は麻酔下でプログラム化された心室刺激を用いるこ
とにより急速なリエントリー不整脈を誘発することによ
り行なわれるか、または肉体的緊張下でイヌを急性虚血
とする麻酔しない動物での突然心臓死の試験モデルを用
いて行なうことができる。全未処置の動物の９０％以上
で心室細動が進展する。
多様な実験モデルを用いて研究することができる。適当
な方法には、例えばモルモット、ラット、ウサギまたは
イヌのPurkinje繊維、乳頭状筋肉、心房および心室組織
の単離心筋調製物の電気生理学的検査がある。静止およ
び活動潜在性の両方に対する本発明の化合物の作用はプ
ラシーボまたは対照物質と比較することにより研究す
る。イヌまたはブタはもっともよく研究されたきたため
にかなり量の比較データが利用できるのでこれらの試験
動物がインビボ試験でよく用いられる。心筋梗塞をこれ
ら動物中に適当な方法で誘導した後に不整脈を示すもの
に対して、調べようとする化合物を投与する。これらの
試験は麻酔下でプログラム化された心室刺激を用いるこ
とにより急速なリエントリー不整脈を誘発することによ
り行なわれるか、または肉体的緊張下でイヌを急性虚血
とする麻酔しない動物での突然心臓死の試験モデルを用
いて行なうことができる。全未処置の動物の９０％以上
で心室細動が進展する。
【００５０】以下の試験結果でベンゾ［ｂ］フランから
得られたケトンの本発明のアミジノヒドラゾン類の抗不
整脈効果を証明する。特定の試験モデルを広い範囲の所
望の電気生理学的性質として開発し、試験化合物につい
て所望の効果の経時的な進展を調べる。体重約３００ｇ
のモルモットを実験動物として用いた。５匹の動物を各
物質について用いた。これらの動物に本発明の物質を等
モル投与量で投与し、かつ毎日８０ｍｇ／ｋｇのアミオ
ダロンの腹腔内注射および対照のためのプラシーボ投与
を７日間にわたって行なった。心電図測定を３日、５日
および７日目に行なって、心臓の速さに対する投与物質
の効果（Ｒ−Ｒ）、特に（興奮の広がりと再極性化の測
定値として）心電図でのＱ−Ｔインターバルに対する投
与物質の影響を調べた。これらの動物を８日目の物質の
最後の注射の２４時間後に殺して、乳頭状筋肉を動物の
心臓から取り出して電気生理学的検査を行なった。
得られたケトンの本発明のアミジノヒドラゾン類の抗不
整脈効果を証明する。特定の試験モデルを広い範囲の所
望の電気生理学的性質として開発し、試験化合物につい
て所望の効果の経時的な進展を調べる。体重約３００ｇ
のモルモットを実験動物として用いた。５匹の動物を各
物質について用いた。これらの動物に本発明の物質を等
モル投与量で投与し、かつ毎日８０ｍｇ／ｋｇのアミオ
ダロンの腹腔内注射および対照のためのプラシーボ投与
を７日間にわたって行なった。心電図測定を３日、５日
および７日目に行なって、心臓の速さに対する投与物質
の効果（Ｒ−Ｒ）、特に（興奮の広がりと再極性化の測
定値として）心電図でのＱ−Ｔインターバルに対する投
与物質の影響を調べた。これらの動物を８日目の物質の
最後の注射の２４時間後に殺して、乳頭状筋肉を動物の
心臓から取り出して電気生理学的検査を行なった。
【００５１】アミオダロンは最も効果的な抗不整脈薬と
して受け入れられ、逆使用依存性を示さない、すなわち
その物質が速い心臓速度（短い刺激サイクル）で作用潜
在性と無反応時間に対するその延長効果を失うことがな
いことを示しているために、この物質を参照物質として
選択した。
して受け入れられ、逆使用依存性を示さない、すなわち
その物質が速い心臓速度（短い刺激サイクル）で作用潜
在性と無反応時間に対するその延長効果を失うことがな
いことを示しているために、この物質を参照物質として
選択した。
【００５２】
【表１】
【００５３】
【表２】
【００５４】ＡＰＡ ＝ 作用潜在性の大きさ、ＡＤＰ
50＝ ５０％再極性化での作用潜在性持続時間、ＡＤＰ
90＝ ９０％再極性化での作用潜在性持続時間、ＭＤＰ
＝ 最大心臓拡張潜在性、Ｖmax ＝ 作用潜在性の
上昇の最大速度 本発明の化合物が心電図の関連パラメータおよび作用潜
在性に対して持つ効果を表１と表２に要約し、アミオダ
ロンについて得られた結果と比較する。試験しようとす
る新しい化合物が所望の性質、すなわち作用潜在性の持
続時間の顕著な延長（ＡＰＤ50とＡＰＤ90）とＱ−Ｔイ
ンターバルの顕著な延長を示していることをここでは強
調しなければならない。アミオダロンのようにしかも望
むように、新しい物質は作用潜在性の他のパラメータ
（すなわち、残存潜在性に対応し、心臓細胞の興奮能力
を調節する最大心臓拡張潜在性（ＭＤＰ）、電気的興奮
の間の作用潜在性の最大の広がり速度（Ｖmax）および
作用潜在性の大きさの作用（ＡＰＡ）（これらは興奮の
延長と神経刺激の伝導速度に決定的な役割を有する）に
影響を与えない。
50＝ ５０％再極性化での作用潜在性持続時間、ＡＤＰ
90＝ ９０％再極性化での作用潜在性持続時間、ＭＤＰ
＝ 最大心臓拡張潜在性、Ｖmax ＝ 作用潜在性の
上昇の最大速度 本発明の化合物が心電図の関連パラメータおよび作用潜
在性に対して持つ効果を表１と表２に要約し、アミオダ
ロンについて得られた結果と比較する。試験しようとす
る新しい化合物が所望の性質、すなわち作用潜在性の持
続時間の顕著な延長（ＡＰＤ50とＡＰＤ90）とＱ−Ｔイ
ンターバルの顕著な延長を示していることをここでは強
調しなければならない。アミオダロンのようにしかも望
むように、新しい物質は作用潜在性の他のパラメータ
（すなわち、残存潜在性に対応し、心臓細胞の興奮能力
を調節する最大心臓拡張潜在性（ＭＤＰ）、電気的興奮
の間の作用潜在性の最大の広がり速度（Ｖmax）および
作用潜在性の大きさの作用（ＡＰＡ）（これらは興奮の
延長と神経刺激の伝導速度に決定的な役割を有する）に
影響を与えない。
【００５５】ソタロールおよび開発中の他のクラスIII
の抗不整脈薬と比較してアミオダロンの最も重要な利点
の一つは長期的に用いられたときにそれが逆使用依存性
を示さないことである。このことは、損なわれた心臓で
生命にかかわるリエントリー頻脈の特別な危険性がある
ときに所望の効果（作用潜在性の延長と無反応時間の延
長）は速い心臓速度で弱められることを意味する。した
がって、逆使用依存性を示さない化合物を同定すること
がこの分野の研究に対する必要条件である。この必要条
件は本発明の化合物により満たされる。
の抗不整脈薬と比較してアミオダロンの最も重要な利点
の一つは長期的に用いられたときにそれが逆使用依存性
を示さないことである。このことは、損なわれた心臓で
生命にかかわるリエントリー頻脈の特別な危険性がある
ときに所望の効果（作用潜在性の延長と無反応時間の延
長）は速い心臓速度で弱められることを意味する。した
がって、逆使用依存性を示さない化合物を同定すること
がこの分野の研究に対する必要条件である。この必要条
件は本発明の化合物により満たされる。
【００５６】表３に、プラシーボと比較して、本発明の
一つの物質の長期的な投与またはアミオダロンの長期的
な投与後の個々の電気生理学的パラメータの定量的変化
を示す。さらに具体的には、低刺激速度（１０００ｍ
ｓ）と高刺激速度（３００ｍｓ）での乳頭状筋肉での作
用潜在持続時間（ＡＤＰ）の変化に加えて心房および心
室筋肉の無反応時間（ＥＲＰ）のパーセントでの変化を
示す。
一つの物質の長期的な投与またはアミオダロンの長期的
な投与後の個々の電気生理学的パラメータの定量的変化
を示す。さらに具体的には、低刺激速度（１０００ｍ
ｓ）と高刺激速度（３００ｍｓ）での乳頭状筋肉での作
用潜在持続時間（ＡＤＰ）の変化に加えて心房および心
室筋肉の無反応時間（ＥＲＰ）のパーセントでの変化を
示す。
【００５７】
【表３】
【００５８】ＥＲＰ＝効果的無反応時間（３００ｍｓの
刺激サイクル時間で乳頭状筋肉または左心房でそれぞれ
測定） ＡＰＤ50（１０００ｍｓ）＝刺激サイクル時間１０００
ｍｓでのＡＰＤ50 ＡＰＤ90（１０００ｍｓ）＝刺激サイクル時間１０００
ｍｓでのＡＰＤ90 ＡＰＤ50（３００ｍｓ）＝刺激サイクル時間３００ｍｓ
でのＡＰＤ50 ＡＰＤ90（３００ｍｓ）＝刺激サイクル時間３００ｍｓ
でのＡＰＤ90 これらの結果から、再極性化を延長するそれらの抗不整
脈作用がそれらが最も必要とされるときに速い心臓速度
と頻脈の状態で失われないという逆使用依存性を示さな
い顕著なクラスIIIの活性を本発明の化合物が示すこと
が分かる。したがって、本発明のアミジノヒドラゾン類
は仮にアミオダロンよりも優れていないとしても、それ
と少なくとも等しい効果を有している。
刺激サイクル時間で乳頭状筋肉または左心房でそれぞれ
測定） ＡＰＤ50（１０００ｍｓ）＝刺激サイクル時間１０００
ｍｓでのＡＰＤ50 ＡＰＤ90（１０００ｍｓ）＝刺激サイクル時間１０００
ｍｓでのＡＰＤ90 ＡＰＤ50（３００ｍｓ）＝刺激サイクル時間３００ｍｓ
でのＡＰＤ50 ＡＰＤ90（３００ｍｓ）＝刺激サイクル時間３００ｍｓ
でのＡＰＤ90 これらの結果から、再極性化を延長するそれらの抗不整
脈作用がそれらが最も必要とされるときに速い心臓速度
と頻脈の状態で失われないという逆使用依存性を示さな
い顕著なクラスIIIの活性を本発明の化合物が示すこと
が分かる。したがって、本発明のアミジノヒドラゾン類
は仮にアミオダロンよりも優れていないとしても、それ
と少なくとも等しい効果を有している。
【００５９】
【実施例】以下の実施例で本発明を説明する。実施例１ ２ーベンゾイルベンゾ［ｂ］フラン１ ２４．４ｇのサリチルアルデヒドと３００ｍｌのエタノ
ールを１１．６ｇの水酸化カリウムと混合する。得られ
た懸濁物を、水酸化カリウムが完全に溶解するまで室温
で撹拌する。次に、３１ｇの塩化フェナシルを少しずつ
その溶液に加えて、このバッチを還流冷却器で２時間撹
拌しながら加熱する。室温に冷却する間に析出した結晶
を吸引濾過し、水で洗浄し、メタノールを用いて再結晶
化した。もう一つのフラクションを母液を蒸発させて得
てもよい。 収率： ７０％、無色の結晶。 融点範囲： ８４〜８６℃。
ールを１１．６ｇの水酸化カリウムと混合する。得られ
た懸濁物を、水酸化カリウムが完全に溶解するまで室温
で撹拌する。次に、３１ｇの塩化フェナシルを少しずつ
その溶液に加えて、このバッチを還流冷却器で２時間撹
拌しながら加熱する。室温に冷却する間に析出した結晶
を吸引濾過し、水で洗浄し、メタノールを用いて再結晶
化した。もう一つのフラクションを母液を蒸発させて得
てもよい。 収率： ７０％、無色の結晶。 融点範囲： ８４〜８６℃。
【００６０】表４と表５に挙げる化合物を同じように調
製する。
製する。
【００６１】
【表４】
【００６２】
【表５】
【００６３】実施例２ １-（ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）-３-フェニルプロ
プ-２-エン-１-オン２３ ８ｇの２-アセチルベンゾ［ｂ］フランと６ｇのベンズ
アルデヒドを３ｍｌの濃塩酸の存在下に５０ｍｌのメタ
ノール中で加熱して沸騰させる。このバッチを１０時間
後に冷却し、析出した結晶の黄色の物質を吸引により濾
別し小量の冷メタノールで再度洗浄した。 収率： ６０％、黄色の結晶。 融点範囲： １０９〜１１１℃。
プ-２-エン-１-オン２３ ８ｇの２-アセチルベンゾ［ｂ］フランと６ｇのベンズ
アルデヒドを３ｍｌの濃塩酸の存在下に５０ｍｌのメタ
ノール中で加熱して沸騰させる。このバッチを１０時間
後に冷却し、析出した結晶の黄色の物質を吸引により濾
別し小量の冷メタノールで再度洗浄した。 収率： ６０％、黄色の結晶。 融点範囲： １０９〜１１１℃。
【００６４】表６に挙げる化合物を同じようにして調製
した。こうして得られた物質のほとんどは十分に純粋で
ある。必要ならば、それらをメタノール等を用いて再結
晶化することができる。収率は理論値の５０％〜９７％
である。ベンゾ［ｂ］フラン-２-カルボキシアルデヒド
類およびアセトフェノン類はどのように置換したかにか
かわらず同じようにして縮合でき、同じく高い収率を与
える。
した。こうして得られた物質のほとんどは十分に純粋で
ある。必要ならば、それらをメタノール等を用いて再結
晶化することができる。収率は理論値の５０％〜９７％
である。ベンゾ［ｂ］フラン-２-カルボキシアルデヒド
類およびアセトフェノン類はどのように置換したかにか
かわらず同じようにして縮合でき、同じく高い収率を与
える。
【００６５】
【表６】
【００６６】実施例３ １-（ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル）-３-フェニルプロ
パン-１-オン３３ エテニル化合物２３の１０％のメタノール溶液を１０％
のパラジウム／活性炭素を用いてわずかな加圧により理
論的水素の吸収に達するまで水素化し、濾過する。次
に、この溶液を真空下に蒸発する。こうして得られた化
合物を２-プロパノールを用いて再結晶化する。 収率： ９７％、白色の結晶。 融点範囲： ６１〜６３℃。
パン-１-オン３３ エテニル化合物２３の１０％のメタノール溶液を１０％
のパラジウム／活性炭素を用いてわずかな加圧により理
論的水素の吸収に達するまで水素化し、濾過する。次
に、この溶液を真空下に蒸発する。こうして得られた化
合物を２-プロパノールを用いて再結晶化する。 収率： ９７％、白色の結晶。 融点範囲： ６１〜６３℃。
【００６７】表７に挙げた化合物をこれらの方法により
調製した。こうして得られた物質のほとんどが十分に純
粋である。必要ならば、それらをメタノール等を用いて
再結晶化することができる。収率は理論値の４３％〜８
０％である。
調製した。こうして得られた物質のほとんどが十分に純
粋である。必要ならば、それらをメタノール等を用いて
再結晶化することができる。収率は理論値の４３％〜８
０％である。
【００６８】
【表７】
【００６９】実施例４ （Ｅ）-および（Ｚ）-２-ベンゾイルベンゾ［ｂ］フラ
ンアミジノヒドラゾン塩酸塩３９および４０ ４０ｍｌのエタノールと８ｍｌの濃塩酸を７．７ｇの２
-ベンゾイルベンゾ［ｂ］フランと５．１ｇのアミノグ
アニジン塩酸塩に注ぎ、このバッチを撹拌下で還流冷却
器で５時間加熱する。次に、この溶液を５℃まで冷却
し、生成物を結晶化する。これを吸引により濾別し、最
初のフラクションをエタノールを用いて再結晶化する。 （Ｅ）-２-ベンゾイルベンゾ［ｂ］フランアミジノヒド
ラゾン塩酸塩３９； 収率： ４１％。無色の結晶（表
８を参照）。
ンアミジノヒドラゾン塩酸塩３９および４０ ４０ｍｌのエタノールと８ｍｌの濃塩酸を７．７ｇの２
-ベンゾイルベンゾ［ｂ］フランと５．１ｇのアミノグ
アニジン塩酸塩に注ぎ、このバッチを撹拌下で還流冷却
器で５時間加熱する。次に、この溶液を５℃まで冷却
し、生成物を結晶化する。これを吸引により濾別し、最
初のフラクションをエタノールを用いて再結晶化する。 （Ｅ）-２-ベンゾイルベンゾ［ｂ］フランアミジノヒド
ラゾン塩酸塩３９； 収率： ４１％。無色の結晶（表
８を参照）。
【００７０】上記の化合物を分離した後、第二のフラク
ションは冷蔵庫に保存したときに母液から結晶化する。
このフラクションを吸引により濾別し、エタノールを用
いて再結晶化する。 （Ｚ）-２-ベンゾイルベンゾ［ｂ］フランアミジノヒド
ラゾン塩酸塩４０； 収率： ２９％。無色の結晶（表
８を参照）。
ションは冷蔵庫に保存したときに母液から結晶化する。
このフラクションを吸引により濾別し、エタノールを用
いて再結晶化する。 （Ｚ）-２-ベンゾイルベンゾ［ｂ］フランアミジノヒド
ラゾン塩酸塩４０； 収率： ２９％。無色の結晶（表
８を参照）。
【００７１】表８〜１６に挙げた化合物を同じ方法で作
る。それらのほとんどを異性体の混合物として単離す
る。
る。それらのほとんどを異性体の混合物として単離す
る。
【００７２】
【表８】
【００７３】
【表９】
【００７４】
【表１０】
【００７５】
【表１１】
【００７６】
【表１２】
【００７７】
【表１３】
【００７８】
【表１４】
【００７９】
【表１５】
【００８０】
【表１６】
【００８１】
【表１７】
【００８２】
【表１８】
【００８３】実施例５ ２-ベンゾイルベンゾ［ｂ］フラン-Ｎ3-ベンゾイルアミ
ジノヒドラゾン塩酸塩１２１ ３．０ｇの（Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイルベンゾ［ｂ］フラ
ンアミノヒドラゾン塩酸塩３９／４０を３００ｍｌの水
に温和に温めながら溶解し、この溶液を冷却後に水酸化
カリウムの５％溶液でアルカリ性とする。析出物を吸引
により濾別して、水で洗浄し、乾燥する。
ジノヒドラゾン塩酸塩１２１ ３．０ｇの（Ｚ／Ｅ）-２-ベンゾイルベンゾ［ｂ］フラ
ンアミノヒドラゾン塩酸塩３９／４０を３００ｍｌの水
に温和に温めながら溶解し、この溶液を冷却後に水酸化
カリウムの５％溶液でアルカリ性とする。析出物を吸引
により濾別して、水で洗浄し、乾燥する。
【００８４】８ｍｌの無水ジオキサンに溶解した０．８
５ｍｌの塩化ベンゾイルを撹拌下に１４ｍｌ中の無水ピ
リジン中の１．４ｇの２-ベンゾイルベンゾ［ｂ］フラ
ンアミジノヒドラゾン、０．８５ｍｌのジイソプロピル
-エチル-アミンおよび１．２ｇの４-（Ｎ，Ｎ-ジメチル
プロピル）ピリジンの氷冷溶液に滴下により加える。こ
の橙色の溶液をさらに２時間撹拌する。次に、このバッ
チを氷冷水に注ぎ、黄色の析出物を吸引により濾別し、
水で洗浄し、乾燥する。このようにして得られた結晶粉
末を、２０ｍｌの塩化水素飽和メタノールで処理する。
次に、この溶媒を注意深く減圧下に蒸留して除く。この
物質を高真空下で無水トルエンとの共蒸留により乾燥す
る。この物質をクロロホルム／メタノールに溶解し、こ
れを酢酸エチルとの分別沈殿のために混合し、次に強く
濁るまでエーテルと混合する。この析出物を吸引により
濾別し、小量のエーテルで洗浄し、乾燥する。
５ｍｌの塩化ベンゾイルを撹拌下に１４ｍｌ中の無水ピ
リジン中の１．４ｇの２-ベンゾイルベンゾ［ｂ］フラ
ンアミジノヒドラゾン、０．８５ｍｌのジイソプロピル
-エチル-アミンおよび１．２ｇの４-（Ｎ，Ｎ-ジメチル
プロピル）ピリジンの氷冷溶液に滴下により加える。こ
の橙色の溶液をさらに２時間撹拌する。次に、このバッ
チを氷冷水に注ぎ、黄色の析出物を吸引により濾別し、
水で洗浄し、乾燥する。このようにして得られた結晶粉
末を、２０ｍｌの塩化水素飽和メタノールで処理する。
次に、この溶媒を注意深く減圧下に蒸留して除く。この
物質を高真空下で無水トルエンとの共蒸留により乾燥す
る。この物質をクロロホルム／メタノールに溶解し、こ
れを酢酸エチルとの分別沈殿のために混合し、次に強く
濁るまでエーテルと混合する。この析出物を吸引により
濾別し、小量のエーテルで洗浄し、乾燥する。
【００８５】表１７に挙げた化合物を同じようにして得
る。
る。
【００８６】
【表１９】
【００８７】
【発明の効果】現在までに利用できるクラスＩＩＩ抗不
整脈薬に比較して向上した有効性／副作用の比率を有す
る化合物が提供される。
整脈薬に比較して向上した有効性／副作用の比率を有す
る化合物が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マーティン・エルスナー ドイツ連邦共和国 ビーレフェルト、スタ レンヴェク 19デー (72)発明者 バーバラ・フォークト ドイツ連邦共和国 ベルリン、ジーメンス シュトラーセ 11
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式Ｉ： 【化１】 （式中、Ｒは６炭素原子までの直鎖または分鎖のアルキ
ルまたはジアルキルアミノエチル基を表すか、または次
式： 【化２】 （式中、Ｒ7は水素原子、ハロゲン原子、６炭素以内の
直鎖または分鎖のアルキルまたはアルコキシ基、９炭素
以内のアラルキルまたはアラルコキシ基、シアノ、ニト
ロ、メタンスルホンアミド、アセチルアミノ、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、または
（１Ｈ-イミダゾール-１-イル）基を表す。）の基のい
ずれかであり、 ＡおよびＢは独立して（ＣＨ2）nまたは（ＣＨ＝ＣＨ）
m（ここでｎ＝０、１または２、およびｍ＝０または
１）であり、 Ｒ1は水素原子、アミノ、６炭素以内の直鎖または分鎖
のアルキル基、９炭素以内のアラルキル基、メタンスル
ホンアミド、アセチルアミノ、シアノ、（１Ｈ- イミダ
ゾール-１-イル）基を表すか、または次式： 【化３】 （式中、Ｒ7の定義は上記の通りである。）の基のいず
れかであり、 Ｒ2とＲ3は独立して、水素原子、６炭素以内の直鎖また
は分鎖のアルキルまたはアルコキシ基、９炭素以内のア
ラルキルまたはアラルコキシ基、ハロゲン原子、シア
ノ、ニトロ、メタンスルホンアミド、アセチルアミノ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、
または（１Ｈ-イミダゾール-１-イル）基を表し、 Ｒ4は水素原子、６炭素以内の直鎖または分鎖のアルキ
ル基、９炭素以内のアラルキル基、または次式： 【化４】 （式中、Ｒ7の定義は上記の通りである。）の基のいず
れかであり、 Ｒ5とＲ6は独立して、水素原子、各々６炭素以内の直鎖
または分鎖のアルキル、アルカノイルまたはアルキルス
ルホニル基、９炭素以内のアラルキル基、（４-メチル-
フェニル）スルホニル、トリフルオロアセチル、または
次式： 【化５】 （式中、Ｒ7の定義は上記の通りである。）の基のいず
れかであり、 またはＲ4およびＲ5は結合してエチレンまたはプロピレ
ン断片を表し、 またはＲ5およびＲ6はＮ原子とともに、ピペリジノ、モ
ルホリノ、またはピペラジノ基を表し、 そして式中のアミジノヒドラゾン構造中のＺ字形の結合
は該化合物が（Ｚ）または（Ｅ）異性体またはそれら異
性体の混合物の形で存在することを示す。）で表される
新しいアミジノヒドラゾン類、ならびに鉱酸、６炭素原
子以内の直鎖または分鎖のアルカノール酸またはアルケ
ノール酸またはアルキルスルホン酸、アレノカルボン
酸、または付加ハロゲン、アミノ、（６炭素原子以内
の）ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、およびカルボキシ
基を任意に有する有機酸などの１種類か数種類の生理学
的に許容される酸とともに形成されたそれらの塩。 - 【請求項２】 一般式II： 【化６】 （式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3基の意味は請求項１
記載のの通りである。）のベンゾ［ｂ］フランから得ら
れたケトンを、通常知られている方法により、短鎖アル
カノール中、鉱酸またはスルホン酸の存在下で一般式II
I： 【化７】 （式中、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6基の意味は請求項１記載
の通りである。）のアミノグアニジン（このアミノグア
ニジンは無機酸または有機酸とともに形成した塩の形で
存在してもよい）と反応させ、そして任意に、こうして
得られた化合物から塩基を放出させ、該塩基を、鉱酸、
６炭素原子以内の直鎖または分鎖のアルカノール酸また
はアルケノール酸またはアルキルスルホン酸、アレノカ
ルボン酸、または付加ハロゲン、アミノ、（６炭素原子
以内の）ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、およびカルボ
キシ基を任意に有する有機酸などの１種類か数種類の生
理学的に許容される酸と反応させて生理学的に許容され
る塩に変換させることにより融合させるか、または適当
な溶媒、例えばピリジン中で、補助塩基の存在下で、
式： 【化８】 （式中、Ｒ7の意味は請求項１記載の通りであり、そし
てＸはハロゲン原子を表す。）のアシルハロゲン化物と
反応させ、こうして得られたＮアシル誘導体を、鉱酸、
６炭素原子以内の直鎖または分鎖のアルカノール酸また
はアルケノール酸またはアルキルスルホン酸、アレノカ
ルボン酸、またはハロゲン、アミノ、（６炭素原子以内
の）ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、およびカルボキシ
基で任意に置換された有機酸などの１種類か数種類の生
理学的に許容される酸と反応させて生理学的に許容され
る塩に変換させることを特徴とする請求項１記載の一般
式Ｉのアミジノヒドラゾン類の製造方法。 - 【請求項３】 請求項１記載の少なくとも１つの化合物
と任意に他の有効成分ならびに薬学的に許容される賦形
剤および補助剤を含有する医薬品。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE195-47-263-2 | 1995-12-07 | ||
| DE19547263A DE19547263C2 (de) | 1995-12-07 | 1995-12-07 | Amidinohydrazone vom Benzo[b]furan abgeleiteter Ketone, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09169755A true JPH09169755A (ja) | 1997-06-30 |
Family
ID=7780466
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8326967A Pending JPH09169755A (ja) | 1995-12-07 | 1996-12-06 | ベンゾ［ｂ］フランから得られたケトンのアミジノヒドラゾン類、それらの製造方法、およびこれらの化合物を含有する医薬 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5747508A (ja) |
| EP (1) | EP0778274A1 (ja) |
| JP (1) | JPH09169755A (ja) |
| KR (1) | KR970042538A (ja) |
| AU (1) | AU718431B2 (ja) |
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